多巴反应性肌张力不全（dopa-responsive dystonia，DRD）包括一类临床表现及遗传背景均可呈现异质性的疾病，其最典型的临床表现为进行性肌张力障碍，通常为四肢起病，症状呈昼夜波动，使用低剂量的左旋多巴治疗便能取得良好疗效。DRD多存在染色体显性或隐性的遗传变异，散发病例偶见，其最常见及最具特征性的类型为常染色体显性遗传的三磷酸鸟苷环化水解酶Ⅰ异常所致，该型最早由Segwa于1976年报告，也被称为Segawa病。至1988年，使用左旋多巴疗效显著的伴运动功能亢进及运动功能减退的一组疾病被正式命名为DRD[1]。

1 临床资料

患儿，男，2岁4个月，因运动发育迟缓1年余就诊。患儿为G3P3，足月顺产，出生体质量3.3 kg，无窒息史。1岁6个月会扶站、扶走，1岁9个月出现双手握拳抖动。外院予康复治疗，双手握拳抖动消失，但渐发展为不能扶走，不能独坐，仍可扶站。1岁时会有意识地叫“爸爸”，后语言发育出现倒退，至1岁5个月时仅会无意识发“babamama”音，发音尚清晰。27个月时行“小儿精神发育诊断量表”测试：大运动发育商9.1分，发育年龄2.5个月；精细运动发育商31分，发育年龄8.5个月；适应性发育商44分，发育年龄12个月；语言能力发育商60.2分，发育年龄16.5个月；社交行为发育商38.3分，发育年龄10.5个月；总发育商37分，发育年龄10个月；为中度智力低下。行“婴儿-初中生社会生活能力量表”评定结果为中度社会生活能力低下。父母均体键。非近亲结婚。有一哥哥及一姐姐，均体健。体格检查：体质量14 kg，身高86 cm，头围48 cm。神志清楚，无特殊面容，四肢肌力检查不配合，肌张力减低，四肢腱反射对称存在，无亢进或减弱，无肢体震颤，脑膜刺激征及病理征阴性。实验室检查：血神经元特异性烯醇化酶、血浆乳酸定、血氨浓度测定均无异常；尿有机酸、血氨基酸和酰基肉碱谱分析无异常。头颅MRI、肌电图无异常。基因突变分析（一代测序）示TH exon4: c.457＞T；P.(Arg153*) 杂合致病突变，遗传自父亲（图1）；TH exon7: c.739G＞A；P.(Gly247Ser) 杂合致病突变，遗传自母亲（图2）；GARS（NM-002047）exon12：c1529A＞G；P（lYS510Arg）纯合，临床意义未明，遗传自父亲和母亲（图3）。诊断酪氨酸羟化酶基因复合杂合突变致多巴反应性肌张力不全。予补充口服左旋多巴治疗，在1周内逐渐加量至62.5 mg/次，bid，服用2周，无不良反应，但肌张力及运动障碍无改善。改多巴丝肼83 mg/次，bid口服，1周后肌张力明显改善。

2 讨论

DRD多在0～14岁起病，有研究显示，平均起病年龄为11.6岁[2]。DRD的典型类型即Segawa病，是由三磷酸鸟苷环化水解酶Ⅰ异常导致四氢生物蝶呤合成障碍，造成以多巴胺为主的下游单胺类递质异常。相较于黑质致密部，患者在黑质纹状体末端部多巴胺水平明显降低（壳核处降低92%，尾状核降低82%）。此外在壳核、尾状核和额叶皮质等处的总生物蝶呤和新蝶呤亦相应减少，同样显著减少的还有壳核部位的酪氨酸羟化酶[3]。

浙江省山丘区小流域众多，其中控制面积在20～200 km2的小流域有2 000余个，需治理的小流域有1 795个。由于受客观条件限制，小流域两岸防洪基础设施薄弱，有的甚至没有设防，其河道两岸极易发生山洪灾害。据调查统计，浙江省有山洪灾害防治任务的县（市、区）有72个，占全省90个县（市、区）的80%；山洪灾害防治区面积达6.342万km2，占全省陆域面积的62.3%；受山洪灾害威胁人口640万人，占防治区总人口的39.1%；有992个乡镇10 214个村直接受山洪灾害威胁，受灾面非常广。

幼年起病患者的典型临床表现为足肌张力障碍引起的步态异常，初始症状常常表现为马蹄内翻足姿态，随着疾病的进展也可能发展为帕金森病。少数情况下以手臂肌张力障碍、姿势性震颤或运动迟缓起病，部分患者可见到深腱反射活跃、踝阵挛及纹状体趾（呈现类似Babinski征引出时的趾姿态），常可发展为广泛的肌张力障碍，并且多不伴有智力、小脑、感觉和自主神经的紊乱[4]。成人起病者则常表现为对左旋多巴敏感的类似于帕金森病的帕金森综合征[5]。区别在于该病患者无神经元变性及Lewy小体的形成，同时帕金森病患者多巴胺水平减少主要在壳核、尾状核等部位，而前额叶多巴胺水平及全脑区蝶呤水平正常[3]。

本例患儿对左旋多巴无反应，改服多巴丝肼后取得较好的疗效，提示为TH异常脑病型DRD。多巴丝肼是左旋多巴和苄丝肼4:1配方的混合剂，苄丝肼为外周多巴脱羧酶抑制剂,治疗Segwa病及墨蝶呤还原酶缺乏所致的DRD时也常合用外周多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴[9]，亦有报道使用卡比多巴联合左旋多巴及五羟色胺治疗墨蝶呤还原酶缺乏的罕见型DRD取得了满意的疗效[8]。外周多巴脱羧酶抑制剂可以避免多巴胺在外周生成而无法透过血脑屏障发挥作用，同时也能够减轻外周多巴胺生成所致的不良反应。

迄今为止，TH基因异常导致的DRD已有40余例报告，总体而言其表现可分为新生儿起病的进行性脑病以及儿童期起病的运动功能减退-僵硬（hypokineticrigid）征两种类型。运动功能减退-僵硬型常在1岁前起病，精神运动发育可正常或在最初的2～5年间表现出轻微的延迟。典型表现为一侧下肢出现肌张力障碍随后进展至另一侧，并且可逐渐累及手、躯干、脸及口咽部肌肉组织。肌张力障碍症状波动，可类似发作性肌张力障碍。新生儿起病的进行性脑病型往往出现在初生及生后数周时并且进展迅速，症状可表现为运动功能减退、动作迟缓、肌张力减退，以及局部或广泛的肌张力障碍、震颤、肌阵挛等[9]。新生儿起病的进行性脑病型对左旋多巴反应不佳，36%的患者对左旋多巴无反应，45%对左旋多巴有轻度反应，只有18%对左旋多巴有良好的反应，并且患者对左旋多巴的反应程度与症状的严重程度呈负相关[10]。TH基因异常所致的DRD常伴有认知障碍，但是及时诊治或使用左旋多巴对其是否有保护作用尚未可知。此外，对于TH异常所致的DRD还需关注因去甲肾上腺素缺乏造成的自主神经系统紊乱，常表现为上睑下垂、阵发性温度失调、口水过多、出汗、阵发性发热。同时因生长激素不足所致的发育滞后及高泌乳素血症所致的溢乳也有报道[7]。

  

图1 患儿及父母TH exon4基因序列图

  

图2 患儿及父母TH exon7基因序列图

  

图3 患儿及父母GARS基因序列图

[4]Furukawa Y, Kish SJ. Parkinsonism in GTP cyclohydrolase 1-deficient DOPA-responsive dystonia [J]. Brain, 2015,138(Pt 5): e351.

[1]Nygaard TG, Marsden CD, Duvoisin RC. Dopa-responsive dystonia [J]. Adv Neurol, 1988, 50: 377-384.

虽然课题学习是一种开放性探究活动，是以学生为主的活动，但是教师还是要做好教学组织，以此来保证课题学习的整体质量。教师可以通过不同的课题学习规划来培养学生的各项思维能力以及合作能力。

笔者长在农村，年少时经常放牛，对于这种情景司空见惯，感触很深。当牛走在人的后面时，那么人的位置对于牛来说，就相当于一条不能跨越的红线，等于变相限制了牛的行进速度。当牛的自主权受到极大限制时，人和牛之间就形成了一种支配和被支配关系，这时的牛大多会有消极的情绪表现。当牛走在人的前面时，由于牛自身处在领先的位置，一般会有积极的情绪表现，兴奋地仰头观察周围的环境，并主动寻觅哪里长有好吃的草、好吃的料，一旦发现，定会奋蹄前往。隔日若再放牛，主人只要解开缰绳，牛一定会主动奔向草场，找到食料。

此外，本例患儿还发现了GARS基因的异常（NM-002047）exon12：c1529A＞G;P(lYS510Arg)。GARS基因编码甘氨酰tRNA合成酶。GARS基因突变在V型遗传性运动性神经病（主要累及下肢）及进行性腓骨肌萎缩症2D型的家系中都有发现。此外GARS基因的错义突变与幼年起病的下运动神经元变性相关[11]。不过，目前GARS基因的临床意义尚未确认，与患儿的临床表现是否相关尚待探讨。

综上，DRD因其广泛的异质性及症状学上与其他疾病的相似性，在考虑脑瘫、少年帕金森症、遗传性痉挛性截瘫、足下垂和精神性步态异常等时需警惕。对不明原因的肌张力不全，尤其是婴儿期起病并伴有锥体外束受损为标志的运动功能减退，应高度怀疑为THD，基因检测有助于确诊。治疗上由于多巴丝肼含有外周多巴脱羧酶抑制剂，其效果常常优于左旋多巴。

参考文献：

本例患儿所检测到的基因突变TH（NH-199292）exon4：C.457＞T；P.(Arg153*)及TH（NH-199292）exon7：C.739G＞A；P.(Gly247Ser)，与Segawa病不同，涉及到的是酪氨酸羟化酶，其异常可影响酪氨酸转化为色氨酸的催化反应。

[2]Tadic V, Kasten M, Bruggemann N, et al. Dopa-responsive dystonia revisited: diagnostic delay, residual signs, and nonmotor signs [J]. Arch Neurol, 2012, 69(12): 1558-1562.

“妈的，家里还有八十岁的老娘等老子送终呢，老子当然死不得，死不得。”赵锡田拂了拂衣袖，猫进临时指挥所。

除三磷酸鸟苷环化水解酶Ⅰ异常的典型类型，DRD因其临床及遗传异质性，还存在涉及到生物胺合成的其他酶如酪氨酸羟化酶、墨蝶呤还原酶以及6-丙酮酰四氢蝶呤等出现异常的类型。临床表现也存在广泛的异质性，包括表现为遗传性痉挛性截瘫11型、3型脊髓小脑共济失调和共济失调毛细血管扩张症等十分罕见的类型。墨蝶呤还原酶的异常同酪氨酸羟化酶一样能够直接影响四氢叶酸的合成，基于四氢生物蝶呤作用广泛，在DRD患者中除去运动功能外也可能存在其他系统受累。研究显示，部分DRD患者存在睡眠障碍和认知功能的改变，并且及时的治疗对于认知功能可能是一个保护因素[6]。同时DRD患者还可能存在五羟色胺耗竭相关的抑郁及冲动等神经精神症状[7]。曾有报道2例存在五羟色胺相关特征的DRD患者存在墨蝶呤还原酶缺乏——SPR杂合子突变（p.K251X; p.R150G），虽然经左旋多巴治疗能取得一定的效果，但在加入五羟色胺纠正五羟色胺能相关的障碍后方得以取得足够满意的疗效[8]。传统认为，DRD患者不存在智力受累[4]，但是也有研究发现，64%的患者智力水平显著低下（IQ范围59～84），而10岁前接受左旋多巴治疗的患者IQ正常[6]。基于DRD广泛的异质性，对其认识不应该只局限于多巴胺系统，以及四肢起病，症状呈昼夜波动，对低剂量左旋多巴反应良好等典型特点来判断。

[3]Furukawa Y, Nygaard TG, Gütlich M, et al. Striatal biopterin and tyrosine hydroxylase protein reduction in doparesponsive dystonia [J]. Neurology, 1999, 53(5): 1032-1041.

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近年来，对Weitzenböck,Finsler-Hadwiger不等式的研究精彩纷呈，文[4]也总结了一系列研究成果，其中有：

[6]López-Laso E, Sánchez-Raya A, Moriana JA, et al. Neuropsychiatric symptoms and intelligence quotient in autosomal dominant Segawa disease [J]. J Neurol, 2011, 258(12): 2155-2162.

[7]Antelmi E, Stamelou M, Liguori R, et al. Nonmotor symptoms in dopa-responsive dystonia [J]. Mov Disord Clin Pract, 2015, 2(4): 347-356.

[8]Friedman JR. What is not in the name? Dopa-responsive dystonia may respond to more than L-dopa [J]. Pediatr Neurol, 2016, 59: 76-80.

[9]Wijemanne S, Jankovic J. Dopa-responsive dystonia--clinical and genetic heterogeneity [J]. Nat Rev Neurol, 2015, 11(7):414-424.

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(1)信息技术安全弱。技术风险是互联网金融相比传统金融尤为突出的一种风险。由于其载体是互联网，因此本身在互联网行业就十分显著的技术风险便传导至互联网金融理财领域。互联网金融企业的用户信息全部存放在互联网平台上，安全极难得到保障，一旦被黑客攻破，数据信息便可被任意修改或删除，从而造成无法估量的损失。造成互联网金融技术风险的主要原因是互联网金融平台由于资金短缺，无法做到设备的物理隔离、数据信息的备份和不同机房间的无缝切换。

[11]James PA, Cader MZ, Muntoni F, et al. Severe childhood SMA and axonal CMT due to anticodon binding domain mutations in the GARS gene [J]. Neurology, 2006, 67(9):1710-1712.