万古霉素属于糖肽类抗生素，临床主要用于治疗葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌引起的重症感染。本品可致严重的肝肾毒性和耳毒性，当谷浓度较高、疗程较长时不良反应更易发生[1-2]。根据美国感染病学会（ Infectious Diseases Society of America，IDSA）相关指南推荐，成人使用万古霉素的有效谷浓度应维持在10～20 μg/mL，当达到此目标值时，患者能够获得较好的临床疗效[3-5]。儿童由于各器官未发育成熟，药物代谢和排泄缓慢，致其在万古霉素的疗效和安全性方面均与成人存在较大差异，目前有关儿童使用万古霉素的谷浓度推荐尚不明确[6-7]。研究报道，大多数使用标准剂量万古霉素的患儿谷浓度维持在10 μg/mL以下，未达到成人的有效谷浓度范围[8-10]，故儿童万古霉素的有效谷浓度是否可参照成人尚有争议。本研究通过对儿童万古霉素不同谷浓度范围内疗效和安全性的研究进行meta分析，评价万古霉素的血药谷浓度与临床结局的相关性，为儿童患者合理使用万古霉素提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

文献检索的方法为计算机检索。检索数据库包括PubMed、Elsevier、Web of Science、Medline、Clinicaltrials.gov、Cochrane Library、CBM、CNKI及万方等数据库。检索年限从建库日期开始至2017年4月。用自由词和主题词结合检索，英文数据库以“vancomycin or norvancomycin”为关键词，中文数据库以“万古霉素、去甲万古霉素或稳可信”为关键词。限定对象为人而非动物。文献纳入标准：①研究对象年龄≤18岁；②文献中以万古霉素的谷浓度10 μg/mL或15 μg/mL为节点，分为≤10 μg/mL、10～15 μg/mL、＞15 μg/mL三个谷浓度范围；③文献中包括本文所限定的不同谷浓度范围对应的结局指标；④研究类型为随机对照试验、前瞻性或回顾性研究；⑤临床治疗有效包括痊愈和显效，无效包括进步和无效（痊愈：治疗后症状、体征、实验室及致病菌检查均恢复正常；显效：治疗后病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常；进步：用药后病情有所好转，但不够明显；无效：用药后无明显进步或有所加重）；⑥肾毒性诊断标准为血肌酐水平至少上升0.5 mg/dL或升高值≥基线水平的50%；肝损害诊断标准为天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TB）同时升高，且至少有1项超过其正常值上限2倍；或血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或结合胆红素（CB）超过正常值上限2倍，并经血清肝炎抗原抗体系统检查、病史分析排除各种类型病毒性肝炎和其他导致肝损害的原因。文献排除标准：①未纳入万古霉素谷浓度；②未将万古霉素谷浓度进行分组研究或谷浓度分组节点非10 μg/mL或15 μg/mL；③未阐明本文所限定的谷浓度范围对应的结局指标；④万古霉素给药方法为持续静脉滴注；⑤临床结局数据不足，未提供肝毒性、肾毒性的准确定义，或肝毒性、肾毒性的定义与金标准不一致，联系作者但未获得全文；⑥仅进行药代动力学分析的文献；⑦重复发表的文献；⑧仅进行病例报道的文献；⑨非中英文文献。

本文中的试验组为万古霉素谷浓度＞10 μg/mL（高谷浓度组），对照组为万古霉素谷浓度≤10 μg/mL（低谷浓度组），在研究临床有效率和肾毒性发生率时，除进行本文所限定的低谷浓度组和高谷浓度组的对比研究，对谷浓度为10～15 μg/mL 和＞15 μg/mL的患儿亦进行亚组分析。感染类型、剂量及疗程不限。

1.2 方法

1.2.1 纳入试验的资料提取 包括受试者的临床特征（年龄、病例数、感染类型），干预特征（干预措施、剂量、疗程等），研究结果（临床有效率、肾毒性发生率、肝毒性发生率、耳毒性发生率、病死率）。由1名研究者对纳入试验的文献进行资料提取，此外2名研究者参考原始资料进行核对。

1.2.2 纳入试验的质量评价方法 由3名研究者分别独自对纳入的研究进行质量评价，并填写预先设计的纳入文献等级评价表，结果不一致时由第三方协商解决。根据纳入文献的类型，由3名评价者参照Cochrane手册推荐的质量评价方法对纳入研究进行质量评价，其中前瞻性研究采用Cochrane风险偏倚评估工具进行评价，评价项目包括随机方法是否合适、分配隐藏是否合理、是否使用盲法、有无患者退出、是否采用意向性治疗分析方法（intention-to-treat，ITT），综合以上做出A（低度偏倚风险）、B（中度偏倚风险）、C（高度偏倚风险）的等级评价。回顾性研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行评价[11]，评价内容包括研究人群选择是否具有代表性、研究人群是否具有可比性、随访是否够长及随访评价是否充分、有无失访及退出，综合以上进行评分，5～10分的文献偏倚较小，可被纳入meta分析中，其中评分越高文章偏倚越小。

第四，要建立健全奖惩制度，对违反会计准则的人员进行相应的处罚，对表现优异的人员进行一定的奖励，这样可以对财务人员起到激励作用，从而提高财务数据的准确性。

1.3 统计学分析

采用RevMan 5.3.3软件进行统计分析。资料采用比值比（OR）和95% 可信区间（CI）表示。试验间异质性用χ2检验，当 P＞0.1、I2＜50% 时说明研究间无统计学异质性，若无异质性，则采用固定效应模型进行合并分析。当 P＜0.1时，说明研究间存在异质性，若I2＞50%，则说明研究间存在较大异质性。当有统计学异质性时，采用亚组分析或者敏感性分析处理，若仍无法消除异质性，则采用随机效应模型进行合并分析，并谨慎解释结果。

2 结果

2.1 文献检索结果

在数据库中检索拟定的检索词，共检出5 370篇文献，其中PubMed 355篇、Elsevier 890篇、Web of Science 361篇、Medline 112篇、Clinicaltrials.gov 62篇、Cochrane Library 96篇、CNKI 1 493篇和万方2 001篇。最终纳入20篇文献进行系统评价和meta分析。文献筛选流程见图1。

风电齿轮箱是风力发电机组中应用广泛的重要大型机械部件，表面防腐、防蚀涂装是其生产制造必不可少的一道重要工序［2］。如美国GE WIND公司、西班牙GEMESA公司、法国ALSTOM公司以及国内中船重工海装风电公司、东方电气风电公司、华锐风电公司等多数风电齿轮箱使用企业，均将油性漆作为齿轮箱表面涂料指定用漆。本文以某大型高速齿轮制造企业年产2 917台风电齿轮箱涂装生产线为研究对象，运用工业代谢分析方法分析风电齿轮箱涂装生产线的资源代谢过程，定量分析涂装过程中的资源流动，剖析资源代谢特征，从优化代谢过程和减少污染排放的角度，对涂装线工艺代谢系统优化设计提供建议。

  

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入患儿情况及干预方式

20项研究共纳入患儿3 204例，低谷浓度组为2 149例，高谷浓度组为1 055例。各研究设计实验组与对照组时均考虑了患儿基本情况及感染类型，两组基线具有可比性。纳入试验的研究对象包括肺炎、脑膜炎、腹膜炎、脓毒症、皮肤软组织感染、菌血症、尿路感染、腹腔感染和中枢神经系统感染等。万古霉素剂量主要为指南推荐的标准剂量，静脉给药。各纳入试验的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

在纳入的20篇文献中，2篇为前瞻性随机对照试验[12-13]，均采用盲法且分配方案隐藏恰当，但试验设计为单中心研究，故文献为中度偏倚风险，其质量评价等级为B级；18篇为回顾性研究，其中10篇文献[8-10, 14-20]纳入的人群具有代表性，试验组和对照组具有可比性，暴露因素检测方法合理且一致，研究过程中无参与者退出，研究结果评价充分，NOS评分均为9分；其余8篇文献[21-28]纳入的人群具有代表性，组间也具有可比性，暴露因素检测方法合理且一致，但对疗程的描述不清楚，研究结果评价不充分，NOS评分为6/7分。综上所述，回顾性研究的NOS评分均＞5分，文献偏倚风险较低，质量较好。见表1。

2.4 Meta分析结果

2.3.2 恶心、呕吐发生率 纳入12个研究［6‐17］，各研究间为同质性（P=0.84，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta‐分析（图2）。结果显示卡贝缩宫素组的恶心、呕吐总发生率显著小于缩宫素组，差异有统计 学 意 义（OR=0.51，95%CI=0.35～0.74，P=0.000 4）。

通过ADAMS静力学仿真可以得到θ1=30°、θ2=30°时机械臂的举升力、举升高度与时间的关系曲线，如图6所示。通过处理得到如图7所示的机械臂举升高度与举升力的关系曲线。为了更好地研究机械臂承重性能，引入“有效举升高度”这一概念，定义为弹簧长度为原始长度时(机械臂完全由举升力平衡)机械臂举升高度与举升力均为零时(机械臂完全由弹簧平衡)机械臂举升高度的高度差。通过仿真可以得到不同初始角度下机械臂有效举升高度，如表3所示。

  

图2 低谷浓度和高谷浓度组临床有效率比较

3项研究比较了万古霉素谷浓度为10～15 μg/mL与＞15 μ g/mL的临床有效率。纳入文献间无统计学异质性（P=0.57，I2 =0%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，10～15 μg/mL 组患儿临床有效率（81.8%）略高于＞15 μg/mL组（72.4%），但两组间差异无统计学意义 （OR=0.59，95%CI：0.17～2.03，P=0.41）。见图3。

  

图3 10～15 μg/mL和＞15 μg/mL组临床有效率比较

9项研究比较了万古霉素低谷浓度组与高谷浓度组的肾毒性。纳入文献间无统计学异质性（P＜0.91，I2=0%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，低谷浓度组患儿肾毒性发生率（2.6%）明显低于高谷浓度组（13.7%），两组间差异有统计学意义(OR=3.63，95%CI：2.31～5.70，P＜0.001)。见图4。

现阶段，我国在小型农田水利工程建设管理过程中，主要存在2个问题：（1）农民参与频率不高。在具体的建设过程中，多数农民并未认知到该项工程开展的重要性，在建设期间也并未积极参与实际的管理与后期维护工作[2]。（2）建设运行管理制度有待健全。大部分小型农田水利工程管理与维护工作开展经费十分有限，缺少相应的维护费用必然会导致维护工作的开展效果受到影响，最终造成水利工程出现建设3年内就出现各类使用问题。

6项研究比较了万古霉素谷浓度为10～15 μg/mL与＞15 μg/mL的肾毒性。纳入文献间无统计学异质性（P=0.16，I2=36%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，10～15μg/mL组患儿肾毒性发生率（11.9%）明显低于＞15μg/mL组（26.7%），两组间差异有统计学意义(OR= 2.54，95%CI：1.59～4.08，P＜0.001)。见图5。

 

表1 纳入研究的基本特征及文献质量评价

  

注：1)结局指标①临床有效率；②肾毒性发生率；③肝毒性发生率；④耳毒性发生率；⑤病死率。2)标准剂量，指南推荐常规为40 mg/(kg·d)，当患者存在重症感染时，可使用60 mg/(kg·d)[30]

 

病例数高浓度组Bhargava等[9] 2017 NICU早产儿 单中心回顾性研究文献 年份 年龄 研究设计 感染部位 低浓度组治疗方案 疗程 结局指标1)NOS评分/质量等级脓毒症、坏死性小肠结肠炎Yoo等[21] 2017 ＜18岁 单中心回顾性研究72 38 标准剂量2) ≥5 d ② 9耐甲氧西林金黄色葡萄球菌导致脓毒症Wei等[8] 2016 ＜18岁 单中心回顾性队列研究35 10 标准剂量2) ≥48 h ③ 6呼吸系统感染、中枢神经系统感染、尿路感染等Bonazza等[13] 2016 38～44周 单中心前瞻性RCT 141 24 标准剂量2) 8～18 d ①② 9脓毒症 7 2 标准剂量2) 14 d ① B Machado等[23]2001 PICU＜18岁 单中心回顾性研究未提及 153 112 标准剂量2) ≥3剂 ② 6 Le等[22] 2014 3月～21岁 多中心回顾性队列研究未提及 400 280 标准剂量2) ≥48 h ② 7 Ragab等[24] 2013 1周～15岁 单中心回顾性队列研究肺炎、化脓性脑膜炎、心肌炎等Sinkeler等[25] 2014 NICU早产儿 单中心回顾性队列研究166 99 标准剂量2) ≥48 h ② 7脓毒症、中枢神经系统感染、坏死性小肠结肠炎McNeil等[14] 2016 1.2月～115.7月 单中心回顾性研究53 59 标准剂量2) ≥4剂 ③ 6脓毒症、感染性心内膜炎等Ringenberg等 [28]2015 NICU新生儿 多中心回顾性队列研究55 72 标准剂量2) ≥96 h ②③ 9肺炎、尿路感染、脓毒症、皮肤及皮肤软组织感染McNeil等[15] 2016 ＜18岁 单中心回顾性研究123 48 标准剂量2) ≥3剂 ③ 6急性血源性骨髓炎、化脓性骨关节炎张海霞等[16] 2013 7 h～9岁 单中心回顾性研究20 24 60 mg·kg－1· ≥96 h ③ 9 d－1肺炎、化脓性脑膜炎/关节炎、骨髓炎等闫立国等[27] 2016 0～18岁 单中心回顾性研究213 22 15 mg·kg－1 bid/tid 7～30 d②④⑤ 9未提及 40 16 标准剂量2) ≥3剂 ① 6彭敏等[20] 2013 0～13岁 单中心回顾性研究重症肺炎、脓毒血症、心肌炎并支气管肺炎等任玲等[26] 2016 ＜18岁 单中心回顾性研究109 21 40 mg·kg－1·d－1，10～15 mg·kg－1 bid/tid≥72 h ① 9新生儿化脓性脑膜炎、重症肺炎、脓毒血症等李静静等[18] 2015 0～28 d 单中心回顾性研究41 60 标准剂量2) ≥4剂 ① 6呼吸道合并血流感染、中枢神经系统感染等唐晓辉[17] 2015 0～28 d 单中心回顾性研究38 41 10～15 mg·kg－1 bid/tid 4～41 d ① 9肺炎、细菌性脑膜炎、脓毒症、皮肤及软组织感染郭雪松等[10] 2016 7 h～28 d 单中心回顾性研究146 28 10～15 mg·kg－1 bid/tid 7～30 d②④⑤ 9肺炎、细菌性脑膜炎、腹膜炎、脓毒症143 17 10～15 mg·kg－1 bid/tid 7～30 d②④⑤ 9唐莲等[12] 2016 0～28 d 单中心RCT 脓毒症 42 66 标准剂量2) 7～14 d ① B刘小军[19] 2014 2 d～9岁 单中心回顾性研究未提及 152 16 标准剂量2) 7～28 d ④⑤ 9

  

图4 低谷浓度和高谷浓度组患儿肾毒性发生率比较

  

图5 10～15μg/mL和＞15μg/mL组患儿肾毒性发生率比较

4项研究比较了万古霉素低谷浓度组与高谷浓度组的肝毒性发生率。纳入文献间无统计学异质性（P=0.50，I2 =0%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，低谷浓度组患儿肝毒性发生率（9.8%）略高于高谷浓度组（8.4%），但两组间差异无统计学意义(OR=0.85，95%CI： 0.37～1.94，P=0.70)。见图6。

  

图6 低谷浓度组和高谷浓度组肝毒性发生率比较

4项研究比较了万古霉素低谷浓度组与高谷浓度组的耳毒性发生率。纳入文献间无统计学异质性（P=0.65，I2=0%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，低谷浓度组患儿耳毒性发生率（6.7%）明显低于高谷浓度组（15.7%），两组间差异有统计学意义(OR=2.43，95%CI： 1.25～4.72，P=0.009)。见图7。

有些言语行为，比如打招呼(greetings)(见Reed 2009)、表达感激(expressions of gratitude)(见Schauer & Adolphs,2006)，有较为固定的表达方式，语言形式单一，容易识别，因此比较适合从语料库中获取相应语料。而其他一些言语行为，如致歉，表达这一语力的语言形式多样，不固定，有时甚至可以借由表达遗憾(例如“I’m sorry you feel that way”)来曲折地实现致歉的语力，此时语料库就不是一个很好的选择。

  

图7 低谷浓度和高谷浓度组耳毒性发生率比较

3项研究比较了万古霉素低谷浓度组与高谷浓度组的病死率。纳入文献间无统计学异质性（P=0.45，I2=0%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，低谷浓度组患儿病死率（9.1%）明显低于高谷浓度组（18.4%），两组间差异有统计学意义(OR=2.41，95%CI：1.13～5.14，P=0.02)。见图8。

1.2.3 结局指标 ①临床有效率；②肾毒性发生率；③肝毒性发生率；④耳毒性发生率；⑤病死率。

2.5 发表偏倚

  

图8 低谷浓度和高谷浓度组病死率比较

运用 Stata 13.0 做 Egger检验对各亚组纳入文献进行发表偏倚检验。漏斗图结果显示大部分研究的效应点分布集中在一定区域内，呈基本对称，提示无明显发表偏倚。在万古霉素低谷浓度和高谷浓度对儿童临床有效率的影响研究中，P=0.241，对肾毒性的影响研究中，P=0.627；在万古霉素谷浓度为10～15μg/mL和＞15μg/mL 对肾毒性的影响研究中，P=0.282。各检验结果P均＞0.05，提示无发表偏倚。

3 讨论

万古霉素广泛应用于儿童感染性疾病的治疗，包括化脓性脑膜炎、菌血症、骨髓炎、坏死性小肠结肠炎等。其常见不良反应为肝、肾等器官损伤，成人万古霉素谷浓度＞15 μg/mL时，肾毒性的发生风险增加[30]。儿童由于各器官发育不全，药物代谢缓慢，更易发生不良反应[31]，故需进行血药浓度监测以提高疗效，降低不良反应。目前，尚无针对儿童的万古霉素谷浓度推荐范围，仅参考成人标准（10～20 μg/mL），但根据文献报道，大多数患儿使用标准剂量的万古霉素后，谷浓度偏低，未达到成人标准。

本研究对儿童万古霉素不同谷浓度范围内的临床疗效和安全性进行比较，结果显示，≤10μg/mL组患儿肾毒性和耳毒性发生率低于＞10μg/mL组，10～15 μ g/mL组患儿肾毒性发生率低于＞15 μ g/mL组，与文献报道一致[8-10, 15, 17, 22]，即万古霉素的谷浓度越高，肾毒性和耳毒性的发生风险越大。在临床有效率方面，＞10μg/mL 组患儿临床有效率高于≤10μg/mL组，但10～15μg/mL组患儿的临床有效率与＞15μg/mL组相比无显著性差异，故患儿万古霉素谷浓度维持在10～15μg/mL，即可达到有效的临床治疗效果。在病死率方面，＞10 μg/mL组的病死率高于≤10μg/mL组，这可能与较高万古霉素谷浓度（＞20μg/mL）导致严重的、致死的不良反应相关。万古霉素的血药谷浓度与肝毒性相关性较低，这可能因为万古霉素在体内基本不代谢，所给剂量的90%以原型经肾消除，故对肝脏的影响不大[32]。故将儿童万古霉素血药谷浓度维持10～15μg/mL，可提高治疗效果，同时减少不良反应的发生。

[18]李静静, 唐莲, 王三南, 等. 新生儿万古霉素群体药动学模型建立的必要性评价 [J]. 中国医院药学杂志, 2015,35(22): 2034-2037.

本研究首次较为全面地纳入国内外研究儿童万古霉素谷浓度与临床疗效和安全性相关性的文献，并进行了meta分析。但是本研究也存在一定的局限性：①仅纳入2篇随机对照试验，其余均为回顾性队列研究；②仅纳入了语言为中文或英文的研究，对结果可能会有一定的影响；③研究缺乏长期随访资料，尚未对远期病死率进行比较；④列入的研究较少，在主要结果的比较中，肝毒性和耳毒性发生率只有4项研究可列入比较，病死率只有3项研究可列入比较；⑤本研究样本量少，不足以说明是否存在偏倚。

综上所述，儿童万古霉素谷浓度与临床疗效和安全性显著相关，谷浓度≤10 μg/mL，临床治疗效果不佳，不良反应发生率低；谷浓度＞15 μg/mL，不良反应发生率较高，临床治疗效果与10～15 μg/mL相当；将儿童万古霉素谷浓度控制在10～15 μg/mL范围内，可提高患儿的临床治疗效果，降低不良反应发生率。但由于纳入的研究样本量小，存在偏倚，尚不能做出综合定论，需要更多高质量的RCT试验进一步证实。

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开裂后模型及微体单元如图2所示，裂隙深度为H，相邻裂隙间距为L，以y=0处的平面作为分界面。由于上部土体开裂，裂隙之间的土体有向内侧收缩的趋势，被研究土体在该裂隙面底部x向方向上受到水平力的作用，方向与土体运移趋势方向相反。

跟追纠缠等一连串之侵扰行为可能带来的后果，不仅仅只是侵害被害人人格权、隐私权，甚至身体健康也受影响，有关机关必须尽速进行防制专法之立法。对于跟踪骚扰问题，台湾现行法规欠缺有效的法律加以制止，相关人员对于跟踪行为之本质、样态、辨识指标及因应策略等知能尚在起步阶段，协助跟踪骚扰被害人仍力有未逮。因此，应该持续关注属于性别暴力之跟踪相关政策与实务议题，从媒体倡导、专业培训与法令推动加以着手。同时希冀支持“防制跟追纠缠”之立法，以具体规范和防制社会中之跟踪骚扰问题，促使民众的人身安全与自由、隐私及尊严得以获得进一步保障，并能为跟踪被害人发声，争取并保障被害人权益。

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6个研究比较了万古霉素低谷浓度组与高谷浓度组的临床有效率。纳入文献间无统计学异质性（P=0.90，I2=0%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，低谷浓度组患儿临床有效率（79.5%）明显低于高谷浓度组（93.2%），两组间差异有统计学意义[OR=2.59，95%CI： 1.33～5.05，P=0.005]。见图2。

“孤帆远影碧空尽，唯见长江天际流”——倘若一个人未曾去过长江边，他或许不能懂得这句诗的深义。有些诗，单单依靠想象力是抵达不了内核的。你必须亲临现场，方可懂得一二。

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The bedroom was well guarded by a paper “Door God”,and the glass was screened by painted material…〔4〕32

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牧区除国家投资打的深机井外，牧民自己为解决人畜饮水和浇灌小型草牧场，打的多数都是大口井或者是浅机井，这些井出水量不大，受季节影响很强，动水位波动剧烈，用离心泵抽水会导致水位下降太快。在内蒙古地区当水位下降到8 m以下时，再用离心泵就无法抽上水来，所以风电提水用户基本上都选配潜水泵，这种泵因工作条件所限，其本身散热是采取水浸方式，若井出水量较小，潜水泵工作很短时间内，就会使泵体积露在水外，失去了散热条件，导致电机烧坏的现象发生。

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悼念厅外阳光很明亮。阿里随着罗爹爹走到阳光。罗爹爹的腿每到天寒便酸软无力，走路一晃一晃。阿里靠近罗爹爹，伸出手臂，也不说话。罗爹爹抓着他，大声说：“阿里就是聪明，每回都晓得搀罗爹爹。”

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围护体系，如墙体、楼盖，其重要的承重材料为木龙骨及其两侧的木基覆面板或防火石膏板，共同构成围护体系的基础。其选材均为国际通用尺寸的规格材及板材。为保证围护体系整体强度，同时确保板材之间均可拼接固定于木龙骨之上，需要专业人员根据施工图纸对围护体系进行拆分编号，然后依据木结构建筑相关设计规范及选材的模数要求进行龙骨布置图设计（图10、11）。 如若龙骨布置过疏，则强度较弱，不利于围护体系的安全性；如若龙骨布置过密，则会造成规格材及板材的浪费。

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