神经性厌食(Anorexia nervosa，AN)是以异常的进食模式、低体质量及体象障碍为特征的一种进食障碍[1]。个体因限制能量的摄入而导致显著的低体质量，同时存在对自我体型的不当评价，强烈地害怕体质量增加并持续伴有防止变胖的行为。该病好发于青少年及年轻女性，由于体质量过低，常伴有营养不良、代谢和内分泌紊乱，严重患者可因极度营养不良出现恶病质、机体衰竭从而危及生命，是目前精神科死亡率最高的一种难治性疾病[2]。

表观遗传是在不影响DNA序列情况下改变其表达的一种途径，使得在不同发育阶段基因和环境刺激下基因表达可动态改变，而DNA甲基化是表观遗传主要的一种修饰方式，是调节基因组功能的主要途径[3]。一般来说，基因启动子区域中的甲基化过程阻止转录起始所需转录因子的进入，从而使基因表达沉默/减弱。

AN是复杂的多因素疾病，涉及生物、心理和社会文化因素，虽然当前大量研究均未完全阐明具体病理机制，但多数研究普遍认为AN是遗传因素和环境因素交互作用的产物。鉴于基因甲基化是常用于分析环境因素对遗传因素影响的常用研究方法[4]，目前越来越多AN的遗传学研究从全基因组到候选基因水平研究它们的甲基化异常。目前主要涉及与进食相关的一些因子上，如多巴胺、脑源性神经营养因子、催产素等基因。为探明环境和基因在该疾病当中的具体作用机制，本文就AN和DNA甲基化关系进行综述。

基金项目：上海市自然科学基金(16ZR1430400);国家自然科学基金(81771461)

红琴的内心是纠结的，毕竟有负于风影，可转念一想，谁要你是个和尚？上边吃素，下边也吃素。想到这里，倒是风影的不是了，不是她负了他而是他负了她了。没有文化的人是很容易原谅自己的，很容易找理由为自己开脱的，而且习惯于从别人身上去找原因，最后将自己推脱得一干二净。

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通讯作者：陈珏，E-Mial:chenjue2088@163.com

1 AN与基因甲基化

1.6 其他基因甲基化研究 脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是一种可促进中枢神经系统发育的重要神经营养因子，目前被认为是食物摄入调节的主要参与者[26]。动物研究中发现长期注射BDNF至脑脊液可使小鼠体质量增加[27]，BDNF Val66Met多态性，也与肥胖表型和食欲不良的发展有关[28]。但在目前仅有的一项探讨BDNF甲基化与AN关联的研究中，并未发现阳性结果[29]。尽管如此， BDNF基因仍存在研究价值，未来需要更多的重复实验加以证实目前的结论。

全基因组甲基化检测技术在AN当中的运用使得我们可以更为高效地筛检出疾病相关基因。现有研究结论统计力度不强，可能和样本大小、入组标准、样本均质性等有关。

1.3 多巴胺系统相关基因甲基化 多巴胺能系统参与到运动系统、体质量、饮食行为及奖励机制的调节当中，这些方面的异常都在进食障碍患者中均有所体现。研究表明从神经性厌食症中恢复的妇女具有较低水平的高香草酸(多巴胺在脑脊液中的代谢产物)[15]，此外，第一代和第二代抗精神病药物似乎在治疗神经性厌食症方面是有效的[16]。

Stefan Ehrlich等2010年的研究[13]发现在急性AN患者中POMC外显子2+3 mRNA升高，但在恢复后AN中未见升高，与外周瘦素水平呈负相关，且单个CpG残基的DNA甲基化与功能性POMC mRNA的表达负相关。然而，随后的一个研究提出该基因的甲基化改变只发生于伴有吸烟的患者而与营养不良无关[14]。

以上研究说明POMC基因的甲基化及表达状态更倾向于是低体质量或受环境因素(如吸烟)影响的状态性指标而非AN持续的性状标志。

1.2 阿片-促黑素细胞皮质素原基因甲基化 阿片-促黑素细胞皮质素原(proopiomelanocortin,POMC)是产生促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophichormone,ACTH)和促黑激素(melanotropin,MSH)的多肽激素前体，POMC通过其终端产物，尤其是α-MSH，对进食行为产生重要的调节作用[10]。在小鼠研究中，瘦素被发现可激活含有POMC的神经元，其导致黑素皮质素如α-MSH的升高，通过与MC3R与MC4R的结合，POMC源性的α-MSH可产生强烈地厌食作用[11]。早期研究显示，AN急性低体质量患者的POMC衍生肽的脑脊液浓度明显降低[12]。

该次研究主要采用SPSS 17.0统计学软件分析数据，计量资料（±s）行 t检验，计数资料[n（%）]以 χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

1.4 心房钠尿肽基因甲基化 体积调节激素和肽类在进食障碍病因学中的作用已经越来越受到关注，目前较为广泛研究的是心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)和血管加压素。研究发现在急性AN患者脑脊液中加压素水平升高[18]；在血浆当中也观察到ANP水平升高[19]。Frieling等2008年的研究[20]发现AN患者ANP mRNA水平明显降低，这种下调伴随着ANP基因启动子的高甲基化，但并没有发现血管加压素基因的表达或甲基化的差异。该研究表明体积调节系统激素的紊乱可能有助于理解AN的发病机理。

1.5 催产素受体基因甲基化 催产素(OT,Oxytocin)是一种在室旁核和视上核产生的与情绪、摄食和社会行为有关的脑源性神经肽，储存于神经垂体，身体需要时则释放到血液当中[21]。作为一种荷尔蒙与神经递质，催产素被认为可对情绪、社会行为产生作用，同时也能使进食减少、调节摄食以及能量平衡[21]。近来国外的许多项研究都发现AN患者存在OT功能异常，如在AN患者急性期时脑脊液中的催产素水平下降、鼻内给予 OT能减少AN患者对于进食及体型的注意偏向、改善体像障碍等[22-23]。

总之，该研究中多巴胺能基因表达的表观遗传学失调进一步验证了多巴胺能神经递质紊乱假说在AN发病中的潜在作用，未来还需大样本的重复实验来进一步证实DRD2、DRD3、DRD4及DAT基因甲基化与AN的关系。

作者单位：200030 上海交通大学医学院附属精神卫生中心

Frieling等于2010年对患者和健康对照血液中的多巴胺转运体(dopamine transporter gene ,DAT)及D2受体(dopamine receptor 2 gene ,DRD2),D4受体(dopamine receptor 4,DRD4)的DNA启动子区域甲基化及其表达进行了分析[17]，发现相较于正常对照组，AN患者的DAT基因都表现出甲基化水平增高及基因表达增加。而DRD2基因表达存在下降且表现出DRD2的甲基化水平升高。

“狗日的小日本，老子跟你们拚了。”夏国忠从一名战士手中抢过一挺花机关枪，狂喊着一路扫射，向东山山顶冲去。战士们紧跟着连长，也一齐呐喊着向前冲锋。

玻璃药瓶来自何处？侦查员对全市药店、医药公司、卫生所、医院进行全面调查，均无结果。据说，这种茶色玻璃药瓶十几年前就被塑料瓶替代了。

OT通过与催产素受体(OXRT,OxytocinRecepter)结合发挥其生物学功能，遗传学家发现OXTR基因的DNA甲基化与精神科疾病之间存在一定关联，如抑郁症、焦虑症、孤独症等[24]。目前仅有2014年的一篇文献[25]对OXRT基因甲基化和AN的关系展开了研究，该研究分析了OXRT基因从第一个外显子到MT2区域的甲基化水平，结论显示OTXR的有些区域较正常对照表现出高甲基化水平，且与BMI呈负相关。另一项研究则表示OXTR基因的高甲基化水平与青少年表现出的冷漠--非情绪性特质也有相关性[23]。

以上研究表明OXRT的表观遗传学改变可能与AN有关，但目前仅有上述一篇横断面研究，证据力度不强，未来还需大样本的重复试验、随访研究加以证实目前的结论。

1.1 全基因组甲基化研究 迄今为止，针对AN全基因组甲基化的研究尚少，且结果均不一致。在2007年的一篇文献中最早提出AN患者普遍存在低甲基化状态，而血同型半胱氨酸水平则较对照组升高[5]，营养不良导致的甲基化供体缺乏，如叶酸，可能是AN中升高的同型半胱氨酸和DNA低甲基化的潜在原因。2014年Richard等[6]对十例女性AN患者及正常对照组唾液中的淋巴细胞的LINE-1重复序列及H19印记调控区DNA甲基化进行了研究，研究并未发现任何基因甲基化与AN之间存在关联。而另外的一项全基因组研究则得出相反的结论，提出AN患者外周血中DNA为低甲基化水平[7]。Linda Booij等[8]首次探索不同亚型AN的全基因甲基化水平，研究发现，AN患者的甲基化水平较高，而不同亚型AN之间的全基因组甲基化无区别。近年发表的一项通过高通量测序法探索AN的全基因甲基化的研究发现，与TNXB基因的CpG位点存在超甲基化[9]，而TNXB是编码主要组织相容性复合物的基因，主要和免疫系统相关，目前的研究中尚未发现和进食、情绪之间的关联。

而在众多的研究中，未发现以下基因的甲基化水平异常：原皮质素，瘦素，血清素转运蛋白基因，血管加压素和胰岛素样生长因子。

“我们住在华尔街的酒店，就在美林总部对面，摩根士丹利在纽约中城。每天上午我们去美林做尽调，下午再去摩根士丹利做尽调。” 汪建熙娓娓道来，当年的情景历历在目。

2 AN的DNA甲基化的影响因素

很多学者认为基因和环境因素通过相互作用来影响AN的发生发展，基于人群的双生子研究证实了AN的家族遗传性，对AN的不同广义定义的遗传力估计范围为28%至74%，其差别可能是由独特的环境因素决定[30]。

在环境因素的诱导下，基因的甲基化状态发生短期或长期的改变，从而引起基因表达发生变化及形成“分子记忆”，使其获得可遗传性，具备易感性素质[3]。而AN之所以多发生于青少年期可能与此期接触到极度以瘦为美的社会风潮有关[31]。这里的环境因素主要是指在胎儿期、新生儿期、早期童年、青春期这四个阶段中遭遇到的各类事件，使大脑功能在神经元上、精神心理及行为层面发生了改变[32]。现有的研究认为这些风险因子主要包括：产科并发症，儿童喂养，和睡眠问题，高水平的体育锻炼，过度焦虑的养育，强迫性个性特征，完美主义和自我负面评价[3]。

知识融合系统构建的目的是通过补充不完整的知识并获取新的知识，来实现对多源知识的协同使用。其构建的基础是个体用户的需求、有效的知识源以及特定的信息环境。一个完整的知识融合系统可以被描述为人、技术、过程和信息/知识的组合，它必须能够应对任何不可预知的改变（比如用户需求），提供最新的资源评估数据，支持复杂业务操作的快速执行，并可以为知识客户提供个性化的服务。基于以上分析，构建了一个知识融合系统的通用架构（见图3）。

3 结语

综上所述，在AN的发生发展中，环境及基因的相互作用可能是其病理生理机制。环境因素影响了基因的甲基化，从而基因的DNA甲基化水平异常并进而导致mRNA表达异常、影响蛋白的功能，进一步导致相关通路功能紊乱，产生异常生物学效应，最终产生摄食、体质量、情绪、行为等方面的改变。

目前对于AN的表观遗传学探索尚处于初始阶段，现有研究普遍具有以下不足：样本量较小；缺乏疾病恢复期的随访研究；未排除吸烟、叶酸缺乏或低体质量等可能对基因甲基化的影响。未来对基因甲基化的进行更有说服力的研究，将进一步阐明AN的神经病理机制，可能开发出有助于诊断和预后分类的有效标记物，并为定制有效临床治疗方案提供理论支持。

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