发热作为一种临床症状在结核和肿瘤患者中均很常见，而脾大作为一种临床体征在疾病的鉴别中往往缺乏特异性，这种“同病异症、异病同症”的情况在临床上很普遍，加上临床医生参差不齐的医疗水平和患者对首诊科室的依赖，难免存在疾病的误诊或漏诊情况，对此临床医生要不断地积累经验，建立严谨临床思维模式，以尽量减少误漏诊的可能。延安大学附属医院血液免疫科近期收治牙龈组织细胞肉瘤(histiocytosarcoma， HS)并潜伏结核感染1例，早期曾漏诊，现回顾分析其临床资料并总结诊治经验如下。

1 病例资料

男，20岁。因间断发热4月余，加重伴乏力20 d入院。4个多月前患者无明显诱因出现间断性发热，常于午后开始，体温逐渐升高，在38～39℃，可自行恢复正常，伴盗汗，感肋腰部困痛不适，气短、乏力不显著，无寒战及咳嗽、咳痰，无心慌、胸闷及腹胀、腹泻，就诊于我院呼吸内科门诊。查血常规正常；尿常规示尿胆原(+)；肝功能检查示总胆红素49.9 μmol/L，间接胆红素 41.1 μmol/L。胸部X线检查未见明显异常。胸部CT检查示前纵隔脂肪间隔欠清晰，退化胸腺?上腹部B超检查示脾大，左肾静脉B超检查未见明显受压征象。遂以“发热原因待查：肺结核？肺炎？”收住入院。入院后查C反应蛋白47.3 mg/L，红细胞沉降率53 mm/h；血清结核抗体(±)，结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验(++)，结核杆菌感染T细胞检测(+)；肾功能、电解质、血凝系列、降钙素原及便常规检查大致正常；乙型肝炎表面抗原定量、丙型肝炎抗体定量、梅毒螺旋体特异性抗体、人类免疫缺陷病毒抗原和抗体联合检测均(-)。考虑潜伏结核感染，给予HRE(异烟肼每日300 mg、利福平每日450 mg、乙胺丁醇每日750 mg)方案抗结核治疗，同时给予抗感染及保肝等对症治疗，患者发热频率较前下降，但仍间断低热。住院治疗10 d后患者及其家属要求出院，出院后继续口服抗结核药物治疗1个月，患者仍间断低热，便自行停止口服药物，未再重视。20 d前患者再次出现发热，体温达39.0℃，伴右侧颌面部胀痛，于我院口腔科门诊就诊，考虑右侧牙龈炎，给予局部对症处理，静脉输注抗生素治疗，效果不佳。近20 d来，患者发热频率增加，每日3～4次，最高体温可达40℃，伴明显乏力、食欲缺乏，右侧颌面部胀痛进行性加重，遂就诊于宁夏医科大学总医院，行腹部B超检查示肝实质性占位，脾大，腹腔多发实性结节；行右侧牙龈组织活组织病理检查显示分化差的恶性肿瘤组织，免疫组织化学染色符合HS；查铁蛋白2000 ng/ml，甲胎蛋白正常。后前往西京医院就诊，建议回当地医院治疗，故以继发性贫血、HS收住我院血液免疫科。查体：体温39.3℃，脉搏110/min，呼吸24/min，血压110/60 mmHg。意识清，精神差，贫血貌。全身皮肤及黏膜未见黄染及出血点。右侧颌面部肿胀明显，可见一1 cm×1 cm伤口，敷料干燥无渗出。心肺查体未见明显异常。腹饱满，腹肌略紧，无压痛及反跳痛，肝脏肋下未触及，脾大，肋下约2横指，质中，无压痛。双下肢中度凹陷性水肿，病理征(-)。查血白细胞6.45×109/L，红细胞2.64×1012/L，血红蛋白75 g/L，血小板78×109/L。尿蛋白(±)。便隐血试验(+)。凝血酶原时间(PT)16.3 s，活化部分凝血活酶时间(APTT) 48.1 s,血浆纤维蛋白原降解产物(FDP)19.09 μg/ml，D二聚体5.3 mg/L。 总蛋白(TP)45.0 g/L，白蛋白(ALB)21.0 g/L，前白蛋白(PA)54.0 mg/L，总胆红素(TBIL)22.1 μmol/L，直接胆红素(DBIL)10.9 μmol/L，间接胆红素(IBIL)11.2 μmol/L。肾功能检查大致正常。入院后给予ECHOP(E：依托泊苷100 mg第3～5天，C：环磷酰胺1400 mg第1天，H：阿霉素80 mg第1天，O：长春新碱2 mg第1天，P：泼尼松75 mg第1～5天)方案化学治疗，并后续给予ECHOP方案化学治疗4次、GDP(G：吉西他滨1.6 g第1～8天，D：顺铂120 mg第1天，P：地塞米松40 mg第1～4天)方案化学治疗1次。现6次化学治疗结束，复查上腹部CT提示肝占位较前缩小，颌面部肿胀已完全消退，全身浅表淋巴结未触及增大，一般情况良好，继续定期来我院化学治疗。

2 讨论

2.1 流行病学特点 潜伏结核感染定义为被结核分枝杆菌(MTB)抗原刺激的持续免疫应答状态，而没有临床活动性结核的证据[1]。全世界约有1/3的人口曾感染过MTB，绝大部分感染者没有结核病临床表现、无传染性，但处于发展为活动性结核病并开始具有传染性患者中，约有5%～10%的潜伏结核感染者会发展为结核病[2]。HS是一种罕见的恶性肿瘤，2008年世界卫生组织(WHO)淋巴造血系统肿瘤分类中，将HS列在组织细胞和树突状细胞肿瘤的大类中，发生率在淋巴造血组织肿瘤中<0.5%[3]。目前临床所报道的HS病例中，原发于淋巴结、皮肤和胃肠道的各约为1/3[4]，可见HS是临床罕见疾病，且病变部位和临床表现呈多样化，在确诊上有一定难度。

2.2 发热和脾大常见原因 发热是临床常见症状，病因很多，可分为感染性发热和非感染性发热，前者可为各种病原体引起，后者主要见于血液系统疾病、结缔组织疾病、变态反应性疾病、内分泌代谢疾病、血栓及栓塞疾病、颅内疾病、皮肤病变、恶性肿瘤、物理及化学性损害、自主神经功能紊乱等[5]。对于发热持续3周以上(包括1周住院时间)、体温≥38.3℃、经完整病史询问、查体和常规实验室检查仍未能明确诊断者定义为不明原因发热(FUO)，最早由Petersdorf和Beeson在1961年提出[6]。临床有很多疾病可以导致FUO，最常见的包括：①感染性疾病，约占51.1%[7]，以MTB感染为主。②结缔组织疾病，约占30.4%[8]，以成人Still病、系统性红斑狼疮及血管炎等为主。③恶性肿瘤，以淋巴瘤为主[9]。脾脏是机体的外周免疫器官、人体最大的淋巴器官，是血液和淋巴细胞交换及成熟T、B细胞定居的场所，也是产生免疫应答的场所[10]。脾大为临床常见体征，增大程度常分为轻、中、高3度：①轻度增大常见于急慢性病毒性肝炎、伤寒、粟粒型肺结核、急性疟疾、感染性心内膜炎及败血症等感染性疾病，一般质地柔软，随着感染的控制脾脏大小可恢复正常。②中度增大常见于肝硬化、慢性淋巴细胞白血病、慢性溶血性贫血、淋巴瘤及系统性红斑狼疮等慢性疾病，质地一般较硬。③高度增大见于慢性粒细胞性白血病、黑热病、骨髓纤维化、淋巴瘤、恶性组织细胞肿瘤等，质硬且大，多表面不光滑[5]。

2.3 临床特点及诊断 结核感染与HS早期临床表现无特异性，均可见发热、脾大等，实验室检查也可能皆出现红细胞沉降率及超敏C反应蛋白等炎性指标升高。高危人群患者中无任何结核症状、结核菌素皮肤试验或 γ-干扰素释放试验[包括全血干扰素释放试验 (QFT)和结核感染T细胞斑点试验 (T-SPOT.TB)]阳性、胸部X线检查无异常者均可诊断为潜伏结核感染[1]，指南中强烈推荐应给予规范化抗结核治疗；而HS的确诊则需要通过活组织病理检查，由于其起病隐匿、确诊困难，在诊断时约70%患者已处于临床Ⅲ期或Ⅵ期，疗效和预后差，患者多在2年内死亡[11]。

2.4 治疗方案 潜伏结核感染的治疗指南推荐方案[12]：①6～12个月的异烟肼治疗；②9个月的异烟肼治疗；③每周规律服用利福喷汀900 mg加异烟肼900 mg治疗3个月；④3～4个月异烟肼加利福平治疗；⑤3～4个月利福平单药治疗。

由于HS发病率低，国内外目前尚未有相关治疗指南，治疗方案多参考淋巴瘤。对于局限性肿瘤，能耐受手术者，手术仍为首选；放射治疗可有效控制病情，但具体剂量及周期无明确标准；化学治疗方案选用CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、GDP(吉西他滨、顺铂和地塞米松)及ICE(环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)等，疗效多不佳，只有40%患者CHOP方案治疗有效，总体生存期4～24 个月[13]。Tsujimura等[14]研究发现应用化学治疗配合不同血管生长因子抑制剂可能对HS患者起到一定的治疗作用。Gergis 等[15]部分临床研究证实，造血干细胞移植联合沙利度胺对HS治疗有一定效果。

例17中的“obviously”强化了说话人的观点，有效降低了其他观点的可能性，而例18中的“of course”传递了说话者“毋容置疑”的口气。

这只是她赴晚宴前的想法，刚刚听了田的话后她就犹疑了，田的话让她有所震惊。田开车出来时说送她回家，待她上了车后就问她是去喝茶还是唱歌，女人说找个清静的地方说点事。田见她一脸严肃的样子便开车来郊外了，然后问她怎么说不认识杨剑呢？女人说当然认识，还认得你。

2.5 漏诊原因分析 ①潜伏结核感染与HS临床表现相似：发热与脾大在结核感染和HS中均可出现，虽然脾大在结核的临床表现中并非常见体征，但脾脏作为人体最大的淋巴组织，机体在出现感染、变态反应及自身免疫性疾病时所产生的一部分抗体来源于脾脏，说明脾脏与免疫功能密切相关。脾脏也是恶性肿瘤最容易累及的器官，约20%～40%的恶性肿瘤患者首诊时存在脾大[16]。本例初诊时符合潜伏结核感染诊断，接诊医生采用临床上“一元论”可解释发热与脾大的原因，故而导致HS漏诊。②影像学技术具有一定局限性：HS确诊以活组织病理检查为金标准，虽然绝大多数患者确诊时已到疾病晚期，但相应影像学检查，如CT及PET-CT等，对HS患者进行全面评估是很有必要的。据文献报道，PET-CT虽然不能对HS的临床诊断提供确切证据，但对评估病变范围、评估病情进展、检测淋巴结扩散情况、指导治疗(评估手术切除范围)及评估预后方面均有很重要的临床价值[17]。本例在我科住院时已于外院确诊HS，但我院无条件行PET-CT检查，直接给予治疗，并未全面评估病情，因此无法明确所用治疗方案是否最佳。③接诊医生诊断思维片面：接诊医生临床诊断思维和经验对于疾病的诊断和治疗有很大影响。本例出现颌面部胀痛时就诊于我院口腔科，接诊医生未结合患者已发热4个月的病史，只按简单的感染处理，在一定程度上延误了疾病的诊断。

2.6 防范漏诊措施 ①临床医生应增强整体性诊断思维：发热虽很常见，但原因有时很难明确，有伴随症状时更应该认真分析可能存在的原因，并尽可能逐一排除，尤其对于长期发热的患者，要排除恶性疾病的可能。本例在抗结核治疗的基础上发热持续存在，应该怀疑诊断的准确性，并且在发热4月余前提下出现牙龈肿痛，更应该考虑其他疾病的可能，单纯的对症处理口腔问题是不够的。本例提醒临床医生要重视临床资料的综合分析，加强整体性诊断意识，以减少误漏诊概率。②重视活组织病理检查在疾病诊断中的价值：对于病程持续时间长、诊断不明确的患者，应有倾向性的积极完善相关检查，排除恶性疾病的可能。活组织病理检查是大部分恶性疾病诊断的金标准，对于长期发热的患者，在诊断不明确的时候，建议行骨髓穿刺检查，排除血液系统肿瘤；对于局部突起的病变在常规治疗无效时，也建议行局部活组织病理检查，以排除恶性疾病的可能。③提高医院疾病诊断效能：地市级医院在遇到疑难疾病时应及时与上级医院联系，争取让患者在初诊时明确诊断，不至于延误病情，耽误最佳治疗时机。医生团队的素质应与医院硬件设施的先进性相匹配，这样才能提高医院诊断疾病的效能。

综上所述，HS在临床上很少见，合并潜伏结核感染者更是罕见，两者在疾病初期的临床表现很相似，容易误诊和漏诊。因此，临床医生在接诊长期发热伴脾大的患者时应整体性分析临床资料，在常规治疗不缓解、病因不能明确时，应尽早行活组织病理检查排除恶性疾病的可能，以避免误诊和漏诊。

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