脓毒症是由感染导致的全身失控性炎症反应综合征，往往涉及多个脏器损害[1-4]。微小RNA(microRNA, miRNA)是一种小型的内源性非编码RNA，广泛分布于真核生物，在炎症等多个环节中发挥着重要的调控作用[5]。近年，有研究显示miRNAs可以作为一种指标用于脓毒症的辅助诊断及治疗[6]。最新一项研究报道，微小RNA146b(miR-146b)可通过下调肝组织中TRAF6和NF-B的表达，保护缺血再灌注诱发的肝脏损伤[7]。为了进一步明确miR-146b在炎症反应及脓毒症中的重要作用，本研究观察miR-146b对脓毒症小鼠炎症反应和脏器损伤的影响，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 动物、主要试剂及仪器来源 选取健康清洁级雄性C57BL/6小鼠48只，鼠龄6～8周，体质量18～20 g，由第四军医大学实验动物中心提供，许可证号：SYXK(军)2012-0022。白细胞介素(IL)-1β、IL-6酶联免疫吸附试验(ELISA)检测试剂盒及丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、肌酐(Cr)、尿素(BUN)检测试剂盒均购自南京建成生物工程研究所；SYRB Green荧光定量试剂盒购自日本TaKaRa公司，兔抗小鼠Cleaved-aspase 3、Bax抗体均购自美国Abcam公司，兔抗小鼠β肌动蛋白抗体购自美国Cell Signal公司，辣根过氧化物酶标记的抗兔IgG二抗购自武汉博士德生物工程有限公司，化学发光试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司。Sunrise酶标仪购自瑞士TECAN公司，3-18K型高速冷冻离心机购自美国Sigma公司，FSX100型智能生物图像导航仪购自日本Olympus公司，AlphalmagerTM2200型凝胶图像分析系统购自美国Alpha Innotech公司，iQ5TM型实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)仪购自美国Bio-Rad公司。

1.2 动物模型制备及分组 脓毒症小鼠模型制备及实验分组：将48只健康雄性C57BL/6小鼠采用随机数字表法分组，分为假伤组、脓毒症组、脓毒症miR-146b转染组、脓毒症对照转染组4组各12例。各组小鼠自由饮食水，造模前以40 mg/kg腹腔注射10 g/L的戊巴比妥钠麻醉，各脓毒症组小鼠沿腹正中线做一长1.5 cm纵向切口，逐层分开皮肤、皮下组织。在腹白线处切开腹直肌及腹膜，以无菌镊探查并充分暴露盲肠及其周围邻近肠管，轻柔牵出盲肠，距离盲肠末端约整个盲肠长度1/3～1/2处用4号手术线结扎盲肠及肠系膜血管。之后用23G号针对结扎部分盲肠进行穿孔，轻微挤出少许肠内容物，确保穿刺孔通畅。然后将所有肠管回纳入腹腔，4号手术线逐层缝合手术切口。假伤组只进行开腹把盲肠拉出腹腔，不穿刺结扎即进行还纳。脓毒症组手术处理如前所述，脓毒症miR-146b转染组、脓毒症对照转染组分别将20 g miR-146b agomir、miRagomir NC与4 μl Invivojet PEITM加入到0.9%氯化钠注射液中配置成50 μl的转染复合物，置于室温中孵育15 min经尾静脉注射。

1.3 血液及脏器标本采集 各组小鼠处理后24 h，每组小鼠以40 mg/kg腹腔注射10 g/L的戊巴比妥钠麻醉，眼眶采血1 ml，室温静置15 min，12 000 r/min离心15 min，EP管收集上层血清分装，冻存于-80℃低温冰箱。取血后用颈椎脱臼法处死小鼠，剪取小鼠心脏和肺脏组织，一部分固定在4%甲醛溶液中，另一部分保存于-80℃低温冰箱中。

1.4 检测指标

1.4.1 心肌组织中miR-146b水平：取出冻存于-80℃低温冰箱中的心脏组织，研碎制成匀浆，加1 ml Trizol试剂裂解提取RNA，分光光度仪定量，测定RNA浓度，反转录得到对应的cDNA，反转录条件为37℃ 15 min，85℃ 5 s，4℃保存。以U6为内参照，按照SYBR Green荧光定量试剂盒说明书进行PCR。各组重复3次，取平均值。PCR扩增条件为95℃ 30 s、95℃ 10 s、60℃ 20 s，40个循环。结果处理采用2-ΔΔCt循环阈值法获取Ct值，计算出心脏组织中miRNA-146b表达的相对值。以假伤组小鼠miRNA-146b的表达量为参照，各脓毒症组与假伤组作比值，从而计算出脓毒症小鼠miRNA-146b表达的相对值。重复3次该实验。

1.4.2 血清IL-1β及IL-16水平：取出冻存于-80℃低温冰箱的血清标本，按照IL-1β、IL-6 ELISA检测试剂盒操作说明，设立空白孔，每孔加待测血清，温育，洗涤后所有孔加酶标抗体，温育、洗涤、显色、加终止液，空白孔调零，利用酶标仪450 nm波长测各孔吸光度(OD)值，绘制标准曲线，计算血清IL-1β及IL-6表达量。

1.4.3 肝功能及肾功能指标水平：取出冻存于-80℃低温冰箱的血清标本，按照ALT、AST、Cr及BUN检测试剂盒操作说明操作，利用酶标仪测各孔OD值，计算血清ALT、AST、Cr及BUN水平。

1.4.4 心肌组织中凋亡相关分子Cleaved-aspase 3及Bax蛋白水平：利用Western Blot 测定Cleaved-aspase 3及Bax蛋白含量。冻存于-80℃低温冰箱中的心脏组织，加入组织裂解液冰上匀浆裂解组织，提取蛋白并定量，测定蛋白质含量。蛋白上样量50 μg，SDS-PAGE凝胶电泳分离蛋白，PVDF膜转膜，置于TBST稀释的5%脱脂奶粉摇床上室温封闭2 h，TBST洗膜3次，每次5 min,分别加入1∶1000稀释Cleaved-aspase 3及Bax蛋白一抗，4℃孵育过夜。TBST洗膜3次，每次5 min，加入1∶3000稀释的辣根过氧化物酶标记的二抗，37℃孵育1 h。化学发光显色，胶片曝光显影，利用凝胶图像分析系统进行灰度扫描分析，系统自带软件分析蛋白条带灰度值，以β-actin蛋白灰度值为参照，Cleaved-aspase 3及Bax蛋白与β-actin蛋白灰度值比值作为实验结果。以假伤组小鼠目的蛋白表达量为参照，各脓毒症组与假伤组作比值，从而计算出脓毒症小鼠Cleaved-aspase 3及Bax表达的相对值。重复3次该实验。

1.4.5 肺脏及心脏病理组织形态：取出甲醛固定的肺脏及心脏组织，依次进行冲洗、常温下不同浓度乙醇溶液脱水、二甲苯透明、浸蜡、包埋、切片，苏木精-伊红(HE)染色，光镜下观察组织形态病理学改变。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件对所有数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示，4组间比较行单因素方差分析，组间比较行LSD检验，以α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 各组小鼠心肌组织miR-146b水平比较 心肌组织miR-146b水平假伤组、脓毒症组、脓毒症miR-146b转染组及脓毒症对照转染组分别为1.06±0.03、3.12±0.47、17.64±2.33、2.72±0.21，4组总体比较差异有统计学意义(F=13.24,P=0.0058)。心肌组织miR-146b水平脓毒症组、脓毒症miR-146b转染组及脓毒症对照转染组均高于假伤组(t=6.08,P=0.0069;t=5.36,P=0.0101;t=7.24,P=0.0082)，脓毒症miR-146b转染组显著高于脓毒症组及脓毒症对照转染组(t=16.54,P<0.0001，t=16.82，P<0.0001)，差异具有统计学意义；脓毒症组与脓毒症对照转染组比较差异无统计学意义(t=1.179，P=0.2830)。

2.2 各组小鼠血清IL-1β及IL-6水平比较 血清IL-1β及IL-6水平4组总体比较差异均有统计学意义(P<0.05)。血清IL-1β及IL-6水平脓毒症组、脓毒症miR-146b转染组、脓毒症对照转染组明显高于假伤组(t=22.57、P<0.0001,t=41.44、P<0.0001;t=11.42、P<0.0001,t=17.25、P<0.0001;t=27.07、P<0.0001,t=43.19、P<0.0001)，脓毒症组、脓毒症对照转染组明显高于脓毒症miR-146b转染组(t=21.01、P=0.0009，t=7.69、P=0.015;t=19.52、P=0.0028，t=6.34、P=0.0067)，差异有统计学意义；脓毒症组与脓毒症对照转染组比较差异无统计学意义(t=12.36、P=0.2240；t=16.02、P=0.2040)。见表1。

 

表1 采用不同处理方法的小鼠模型4组处理后24 h血清白细胞介素1β和白细胞介素6水平比较

  

组别例数白细胞介素1β白细胞介素6假伤组1254±3．7061±6．30脓毒症组12207±23．45ac595±42．16ac脓毒症miR⁃146b转染组12126±10．27a269±18．67a脓毒症对照转染组12225±28．36ac587±38．13acF15．029．48P0．00410．0082

注：miR-146b为微小RNA146b；与假伤组同一指标比较，aP<0.05；与脓毒症miR-146b转染组同一指标比较，cP<0.05

2.3 各组小鼠肝功能及肾功能指标水平比较 血清ALT、AST、Cr及BUN水平4组总体比较差异均有统计学意义(P<0.05)。血清ALT、AST、Cr及BUN水平脓毒症组、脓毒症miR-146b转染组、脓毒症对照转染组明显高于假伤组(t=24.56、P<0.0001,t=22.18、P<0.0001，t=16.59、P<0.0001，t=6.87、P<0.0001；t=11.98、P<0.0001,t=9.98、P<0.0001，t=4.99、P<0.0001，t=2.28、P<0.0001；t=30.89、P<0.0001,t=24.67、P<0.0001，t=18.25、P<0.0001，t=2.28、P<0.0001)，脓毒症组及脓毒症对照转染组明显高于脓毒症miR-146b转染组(t=13.25、P=0.0058，t=14.35，P=0.0092，t=16.32、P=0.0073，t=10.52、P=0.0092;t=8.34、P=0.0075，t=9.75，P=0.0066,t=13.05、P=0.0036，t=12.05、P=0.0085)，差异有统计学意义；脓毒症组与脓毒症对照转染组比较差异无统计学意义(t=3.25、P=0.2733，t=4.22，P=0.2410,t=5.21、P=0.1875，t=9.32、P=0.0834)。见表2。

 

表2 采用不同处理方法的小鼠模型4组处理后24 h肾功能及肝功能指标水平比较

  

组别例数ALT(U/L)AST(U/L)Cr(μmol/L)BUN(mmol/L)假伤组1258．4±9．1104．0±12．815．1±2．211．4±1．4脓毒症组12197．0±23．2ac377．0±54．8ac43．6±10．3ac32．7±42．26ac脓毒症miR⁃146b转染组12126．0±16．4a218．0±54．9a24．7±4．1a19．3±18．7a脓毒症对照转染组12225．0±28．6ac395．0±74．3ac45．4±14．1ac37．2±38．2acF24．6432．8573．1235．94P0．01520．00740．00550．0063

注：ALT为丙氨酸转氨酶，AST为天冬氨酸转氨酶，Cr为肌酐，BUN为尿素，miR-146b为微小RNA146b；与假伤组同一指标比较，aP<0.05；与脓毒症miR-146b转染组同一指标比较，cP<0.05

2.4 各组小鼠心肌组织中凋亡相关分子Cleaved-aspase 3及Bax蛋白水平比较 心肌组织中凋亡相关分子Cleaved-aspase 3及Bax蛋白水平4组总体比较差异有统计学意义(P<0.05)。心肌组织中凋亡相关分子Cleaved-aspase 3及Bax蛋白表达水平脓毒症组、脓毒症miR-146b转染组、脓毒症对照转染组明显高于假伤组(t=18.97、P<0.0001,t=25.22、P<0.0001;t=9.44、P<0.0001,t=11.32、P<0.0001;t=19.78、P<0.0001,t=26.12、P<0.0001)，脓毒症组及脓毒症对照转染组明显高于脓毒症miR-146b转染组(t=19.23、P=0.0028,t=21.06、P=0.0044;t=12.34、P=0.0243，t=15.26、P=0.0527)，差异有统计学意义；脓毒症组与脓毒症对照转染组比较差异无统计学意义(t=3.19、P=0.074;t=2.31,P=0.082)。见图1、图2和表3。

 

图1 蛋白质印迹法检测采用不同处理方法的小鼠模型4组处理后24 h心肌组织中Cleaved-caspase 3及Bax蛋白表达情况

注：miR-146b为微小RNA146b；A.假伤组，B.脓毒症组，C.脓毒症miR-146b转染组，D.脓毒症对照转染组

 

图2 蛋白质印迹法检测采用不同处理方法的小鼠模型4组处理后24 h心肌组织中Cleaved-caspase 3及Bax蛋白表达水平

注：miR-146b为微小RNA146b；A.假伤组，B.脓毒症组，C.脓毒症miR-146b转染组，D.脓毒症对照转染组；与假伤组比较，aP<0.05；与脓毒症miR-146b转染组比较，cP<0.05

 

表3 采用不同处理方法的小鼠模型4组处理后24 h心肌组织Cleaved-aspase 3及Bax蛋白表达水平

  

组别例数Cleaved⁃aspase3Bax假伤组120．64±0．040．32±0．02脓毒症组121．77±0．36ac1．35±0．17ac脓毒症miR⁃146b转染组121．26±0．19a0．79±0．18a脓毒症对照转染组121．82±0．43ac1．43±0．23acF15．3723．65P<0．0001<0．0001

注：miR-146b为微小RNA146b；与假伤组同一指标比较，aP<0.05；与脓毒症miR-146b转染组同一指标比较，cP<0.05

2.5 各组小鼠肺脏及心脏病理组织形态比较 肺脏和心脏组织病理改变：①假伤组肺泡结构完整，内皮细胞形态正常，肺泡内无渗出液；心肌形态正常，细胞排列致密整齐，细胞无肿胀。②脓毒症组肺泡结构完全破坏，肺泡内大量渗出，伴明显炎性细胞浸润；心肌排列紊乱，部分细胞肿胀，部分细胞核碎裂。③脓毒症miR-146b转染组肺泡内明显渗出，少量炎性细胞浸润；心肌细胞排列整齐，形态基本正常。④脓毒症对照转染组肺泡结构部分存在，肺泡内渗出明显，炎性细胞浸润明显；心肌细胞肿胀，排列紊乱，部分细胞核碎裂。肺脏病理组织切片可见，与假伤组比较，脓毒症组肺泡结构破坏明显，炎性细胞浸润显著增加，假伤组肺泡无明显渗出，脓毒症组肺泡渗出显著；与脓毒症组比较，脓毒症miR-146b转染组肺泡结构改善，肺泡内渗出明显减少，炎性浸润减少。心肌病理组织切片可见，与假伤组比较，脓毒症组小鼠心肌结构紊乱，细胞肿胀，可见细胞核破碎；与脓毒症组比较，脓毒症miR-146b转染组心肌细胞排列较整齐，细胞无肿胀，未见明显碎裂细胞核。见图3。

 

图3 采用不同处理方法的小鼠模型4组处理后24 h肺脏及心脏组织病理检查结果(HE×400)

注：3a.假伤组肺脏组织切片，3b.脓毒症组肺脏组织切片，3c.脓毒症miR-146b转染组肺脏组织切片，3d.脓毒症对照转染组肺脏组织切片，3e.假伤组心肌组织切片，3f.脓毒症组心肌组织切片，3g.脓毒症miR-146b转染组心肌组织切片，3h.脓毒症对照转染组心肌组织切片

3 讨论

脓毒症是多种病原微生物引起的全身炎症反应综合征，可诱发脓毒性休克，甚至多器官功能衰竭，常由感染、休克、创伤、烧伤和大手术等因素诱发[5]。其发病机制复杂，涉及炎症反应平衡失调、免疫功能紊乱和凝血功能障碍等多个方面[8]。近年来研究显示脓毒症表现为不同阶段的失控性炎症反应而导致多器官功能障碍。脓毒症可损伤多种器官，以心脏和肺脏最显著，引起心肌亚、微结构改变、兴奋收缩脱偶联等结构和功能障碍以及肺纤维化、间质性水肿等病理损伤，发生心功能障碍和急性肺损伤。脓毒症脏器损伤的机制目前并不十分清楚，主要与炎症反应平衡失调、NF-κB通路激活以及氧自由基清除障碍有关[9]。此外，有研究发现，心脏的损伤还与钙超载有关，可造成心肌收缩及舒张功能障碍[10]。另有研究报道，在肺损伤过程中，中性粒细胞的作用不可忽视，中性粒细胞的积聚可增加炎性因子的表达，损伤肺内皮细胞[11]。有研究证实，抗感染治疗和增强免疫双向并行的免疫调理方案可维持脓毒症患者的抗炎和促炎反应平衡，从而能降低脓毒症患者病死率[12]。

miRNAs是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA，长约20～25个核苷酸。成熟的miRNAs是由较长的初级转录物经过一系列核酸酶的剪切加工而产生的，随后组装进RNA诱导的沉默复合体，通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA，并根据互补程度的不同指导沉默复合体降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻译。miRNAs通过抑制炎症相关基因的表达，在炎症调控中发挥着重要作用，包括miR-155[13-14]及miR-9[15]等。有研究表明miR-146a在人单核细胞激活后表达迅速上调，且靶向作用于信号分子 IRAK1和 TRAF6，提示 miR-146a参与了炎性信号通路的负反馈调节[16-17]。与此相一致的是，miR-146a在单核细胞中通过调节肿瘤坏死因子(TNF)-α的产生促进内毒素耐受以及交叉耐受的建立[18]。miR-146a和miR-146b的成熟序列仅有2个核苷酸不同，许多研究已将 miR-146a表达与NF-kB信号联系在一起，但对于miR-146b了解甚少。

在现阶段，应用型护理本科生的培养不是单纯的操作技能的完全达标，是综合基础理论知识和操作技能及评判性思维的培养，这就要求教师在设置临床案例和考站时具备丰富的临床经验和扎实的理论基础，使两者有效结合发挥作用，案例设置贴近临床并能考查学生处理单项操作的能力。OSCE模式在实施过程中，大力考验了教师的综合实力，应加强专业教师授课的质量，以便考站的正确实施，减少误差。教师授课质量是否达标，关系着OSCE模式能否顺利进行。

目前miR-146b的抗炎机制不是十分清楚。相关研究发现，单核细胞可以通过IL-10介导的STAT3信号通路上调miR-146b，而miR-146b能够通过多个靶点调节TLR4信号通路[24]，包括髓样分化因子MyD88、IL-1受体相关激酶1(IRAK-1)和TNF受体相关因子6(TRAF6)而起到抗炎作用[25]。今后，我们将进一步研究miR-146b的上下游调节机制从而明确miR-146b对脏器损伤和炎症反应的具体机制。

IL-1和IL-6是重要的促炎细胞因子，IL-1通过IL-1β的表达启动炎症反应[19]，IL-1β和IL-6通过激活粒细胞损伤内皮细胞，释放氧自由基和代谢产物引起“瀑布效应”，损伤组织[20]。有研究表明，在脓毒性休克以及其他炎症性疾病导致的心肌损伤中，阻断IL-6的心肌抑制剂作用，可以改善心肌损伤[21-22]。另有研究表明，在脓毒性休克时，TNF-α和IL-1β通过协同作用引起脓毒症心肌损伤[23]。在本研究中我们观察到脓毒症小鼠转染miR-146b后血清中IL-1β和IL-6表达抑制的同时，心肌组织凋亡相关分子Cleaved-caspase 3和Bax蛋白的表达也显著抑制，表明在脓毒症所致的心肌凋亡方面，若能有效阻断 IL-6和 IL-1β 等炎性因子的表达，就有可能改善心肌炎性损伤。

本研究结果显示，心肌组织miR-146b水平脓毒症组、脓毒症miR-146b转染组及脓毒症对照转染组均高于假伤组，脓毒症miR-146b转染组显著高于脓毒症组及脓毒症对照转染组；血清IL-1β、IL-6、ALT、AST、Cr、BUN水平及心肌组织中凋亡相关分子Cleaved-caspase 3、Bax蛋白表达水平脓毒症组、脓毒症miR-146b转染组、脓毒症对照转染组明显高于假伤组，脓毒症组、脓毒症对照转染组明显高于脓毒症miR-146b转染组，差异有统计学意义。肺脏病理组织切片可见，与假伤组比较，脓毒症组肺泡结构破坏明显，炎性细胞浸润显著增加，假伤组肺泡无明显渗出，脓毒症组肺泡渗出显著；与脓毒症组比较，脓毒症miR-146b转染组肺泡结构改善，肺泡内渗出明显减少，炎性浸润减少。心肌病理组织切片可见，与假伤组比较，脓毒症组心肌结构紊乱，细胞肿胀，可见细胞核破碎；与脓毒症组比较，脓毒症miR-146b转染组心肌细胞排列较整齐，细胞无肿胀，未见明显碎裂细胞核。说明脓毒症发生后，心肌组织miR-146b水平显著增高，通过体内转染miR-146b，可进一步上调心脏等组织器官的miR-146b水平；miR-146b转染可以抑制炎症级联反应，减少对组织有直接损伤作用的炎性因子释放；miR-146b转染可以明显改善脓毒症时的器官功能障碍。上述结果提示miR-146b可能通过抑制脓毒症时炎症反应来减轻各组织器官功能损伤。

为提高分析精度，满足误差分析精度要求，高、中、低、枯水位流量关系所选资料均为1992—2016年汛期（6—9月份）实测流量资料。

综上所述，本研究结果显示，通过体内转染miR-146b可明显抑制脓毒症时炎症反应并改善各组织器官功能障碍，miR-146b可能会成为治疗脓毒症的新靶点。

改革开放40年来，一场“餐桌升级革命”正在千家万户悄然上演。上世纪70年代，萝卜、白菜是百姓餐桌上的主菜，若是偶尔能吃上一顿肉馅饺子，也多要盼到逢年过节；80年代，百姓餐桌上的食物品种日渐丰富起来，有了洋葱、蘑菇、荷兰豆等食品。到了90年代，富裕起来的百姓开始尝试起“另类食材”。与此同时，各式各样的东、西方食品也开始被端上百姓餐桌。进入21世纪，“健康”渐成热词，也成为百姓餐桌上常常聊起的话题，绿色食品、有机食品、无公害食品开始成为食品工业的热点，纯天然、高品质且对环保有利的健康食品成为时代新宠。

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