目前临床认为肿瘤属于基因性疾病，原癌基因激活、抑癌基因功能丧失以及一些修饰基因功能改变，共同导致肿瘤发生、发展，其中抑癌基因失活被认为是非常重要致癌因素。WWOX是新近发现的一个抑癌基因，定位于人常染色体普通脆性位点FRA16D (16q23-32q24.1)处。近年有研究证实，染色体脆性位点抑癌基因在致癌环境中暴露，极易引起DNA损伤致基因失活，促进肿瘤发生、发展[1]。诸多实验表明，WWOX基因表达下调或者缺失与上皮恶性肿瘤有着密切的关系，如卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌及骨肉瘤等[1-2]。对抑癌基因的研究现已成为肿瘤专业探讨的热点。本文就WWOX基因的结构、在肿瘤中的作用及其与肿瘤的关系进行综述如下。

1 WWOX基因概述

有学者解码出一个长度超过1 Mb核苷酸的基因序列，这段序列由9个外显子组成，编码一个46 kD的蛋白，这种蛋白含两个NH2端WW结构域和一个C端的短链氧化还原酶域(SDR)，这段序列位于16q23.3-24.1区域，该区域被认为是FRA16D的普通型脆性部位[2-3]，该基因序列被命名为WWOX基因(又称FRA16D氧化还原酶脆性位点基因，也称WOX1、FORII) 。

WWOX基因在染色体上的位置特殊，近年受到学者们的广泛关注。脆性位点在外界致癌因素作用下(如辐射、亚硝胺类物质、黄曲霉毒素B1及3,4-苯并芘等)极易发生染色体断裂而启动基因组不稳定。脆性位点分为罕见型及普通型，罕见型有FRA7H(7q32)、FRAXB(XP22)、FRA6E(6q26)等；普通型包括FRA16D(16q23.3-q24.1)和FRA3B(3q14.2)。在FRA16D脆性位点纯合性缺失的大多数细胞系中同时发现存在FRA3B的异常，这与普通型脆性位点对DNA损伤高度敏感的结论相一致。现已证实FHIT基因表达异常与肺癌发生关系密切，FHIT基因位于普通型脆性位点FRA3B处[3]，这极大地说明了位于FRA16D处的WWOX基因可能与肿瘤发生有关。

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WWOX基因在基因库中的代号为AF211943，共有9个外显子。WWOX基因的WW功能域由1～4外显子编码，而WWOX基因中心部位的氧化还原酶功能域(SRD)则由外显子5～8编码。外显子本身编码不大，但其内含子编码非常大，仅内含子8就有779639bp[4]。有研究发现，某些恶性肿瘤与内含子的断裂位点相关，其中5、8内含子是断裂位点的分布位置，第5个内含子包括一个断裂位点KMS 11，第8个内含子有3个转位断裂点MM.1、JJN3、ANBL6，在多发性骨髓瘤染色体16q位点中发现第8个内含子的3个转位断裂点均发生断裂[4]。

节水“三同时”制度在国内很多城市已经实施，但调研发现落实效果不好。究其原因，与没有完善的管理办法及配套的实施细则等有关。

大多数差异表达基因在一定程度上参与了细胞运动、细胞间信号传递和相互作用、细胞发展、细胞生长和增殖、死亡，证实抑癌基因WWOX在预防乳腺癌发生中的关键性作用。Ekizoglu等[24]研究WWOX基因在乳腺癌患者中的作用，肿瘤和邻近非癌组织样本取自81例乳腺癌，所有组织样本进行DNA提取，对所有外显子和侧翼WWOX基因内含子序列进行PCR扩增和直接测序分析，结果发现在第6内含子剪接位点(+1，GA)14编码序列有不同改变和一个碱基替换，除外显子和剪接位点，还发现该基因非编码区23个不同改变，研究确定出所有编码区突变在4～9个外显子，且观察到外显子1～3无任何改动。因此，在关键区域的WWOX基因突变频繁，可能在乳腺癌的发生中有重要作用。

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最近研究发现WWOX基因与中央信号通路Wnt-catenin联系密切，WWOX基因通过与DVL家族的信号传导参与Wnt-catenin通路，抑制Wnt-catenin的转录活性，WWOX的SDR域与这种抑制作用密切相关[17]。WWOX基因的抑制作用是通过在细胞质螯合DVL蛋白使之与Wnt-catenin信号通路隔绝。现已证实，Wnt-catenin信号通路的异常活化与人类多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关[18]。因此，这一途径的负调控基因WWOX可能对恶性肿瘤的发生、发展有抑制作用。

WWOX基因的N-末端WW功能域介导多种细胞生物活性，调控转录和维持蛋白稳定，这种作用是通过WW域与富含脯氨酸配体结合而实现[5]。WW域特点是含有高度保守的脯氨酸和色氨酸残基，除了WWOX基因的WW域，体内还有多种蛋白有此特点，这些特有序列与特定配体结合，发挥其生物学效应。现常见蛋白-蛋白互相作用的连接体为富含脯氨酸的基序[6-7]，主要识别WWOX蛋白结构域的脯氨酸配体是PPXY[8]。有学者研究发现WWOX基因与P73通过482PPPPY488氨基酸序列相结合，并与第一个WW区的酪氨酸33密切相关[9]。WWOX基因的另一个功能域是C端的短链脱氢还原酶(SDR)，与SDR家族有高度同源性。SDR家族包括了多种酶，这些短链脱氢酶或还原酶可能参与类固醇激素的代谢。有研究显示WWOX基因在性激素相关器官如前列腺、睾丸、卵巢及乳腺组织中高达，而在相应肿瘤组织中则表达缺失[10]，这说明WWOX基因在这些器官中起积极作用。WWOX基因中的SDR结构域具有氧化、还原功能，对内分泌器官的正常代谢起着积极作用，其信号传导功能主要取决于WW结构域与具有PPXY基序蛋白的相互作用。

2 WWOX基因与肿瘤

2.1 WWOX基因与卵巢癌 Gourley等[19]研究表明WWOX基因稳定转染到人类PEO1卵巢癌的细胞，以致取消了WWOX基因纯合性缺失的致瘤性。卵巢癌中WWOX基因修复或WWOX基因重新表达可以减弱癌组织的黏附力，并使一种与卵巢癌腹膜转移有关的纤维连接蛋白分泌减少；反之，利用siRNA的导入使内源性的WWOX基因沉默可以使卵巢癌细胞连接蛋白表达增加。应用悬液培养WWOX基因转染的细胞，发现细胞凋亡明显增加，证明WWOX基因有促进细胞凋亡的作用。WWOX基因表达也可介导卵巢癌细胞黏附的膜相关整合素-α(3)蛋白表达下降。因此，WWOX基因的表达缺失与卵巢癌的发生、发展有关，恢复或上调该基因的表达可能是卵巢癌有效干预手段。Lan等[20]通过免疫组织化学方法对112例卵巢上皮癌组织中WWOX基因的表达情况进行分析，发现32例(28.6%)WWOX基因表达缺失，WWOX基因表达缺失与雌激素受体(ER)阴性和孕激素受体(PR)阴性呈正相关；WWOX基因表达缺失与淋巴结转移呈正相关。

2.2 WWOX基因与乳腺癌 秦晓冰和张敬川[21]运用聚合酶链反应(PCR)-聚丙烯酰胺凝胶电泳-银染法及免疫组织化学法分别检测31例乳腺癌组织中3个微卫星点的杂合性缺失状况及WWOX蛋白表达情况，结果显示12例(38.7%)存在1个或1个以上位点的杂合性缺失，15例(48.4%)发生WWOX蛋白的表达下降或缺失，且多发生在DNA水平伴有杂合性缺失的病例，表明乳腺癌存在WWOX基因表达减弱或缺失，WWOX基因的杂合性缺失可能是导致其表达下调的重要原因。在大部分的乳腺肿瘤中WWOX基因不表达或表达缺失可能有助于乳腺癌的发生、发展。Abdeen等[22]为评估WWOX基因表达对乳腺肿瘤形成的影响，将WWOX杂合性等位基因转染到乳腺肿瘤易感基因C3H中，即WWOX(C3H)+/-，然后评价乳腺肿瘤的发生率与之的关系，结果显示50%的WWOX(C3H)+/-雌性老鼠发生乳腺癌，而WWOX (C3H)+/+的老鼠只有7%的患病率，但WWOX(C3H)+/- 的乳腺癌老鼠失去了WWOX蛋白的表达，表明乳腺肿瘤发生具有遗传倾向；免疫组织化学染色显示ER和PR表达缺失。有体外实验在MCF7、ER阳性乳腺癌细胞系中敲除WWOX发现减少ER的表达，并能减弱细胞系对三苯氧胺和雌激素治疗的反应[23]。最后明确了鼠类cDNA阵列的正常乳腺上皮细胞及乳腺肿瘤细胞中有163个表达显著下降和129个表达显著增强的调节基因。

通过对WWOX基因敲除小鼠特征的观察可以为确定WWOX基因在肿瘤发生及机体代谢过程中的作用提供重要线索[11]。在新生幼鼠中，WWOX基因野生型小鼠与其纯合性缺失的小鼠在外观上是不易区分的。观察发现WWOX基因纯合性缺失的幼鼠身体体积明显小于其同窝出生的，且所有的WWOX基因纯合性缺失的小鼠在4周后均死于严重的代谢缺陷。肉眼观察和组织学检查证实WWOX基因纯合性缺失的小鼠器官明显萎缩,性腺异常和正常骨生长迟滞。WWOX基因纯合性缺失小鼠睾丸中可见明显的细精管萎缩并丧失生殖能力[12-14]。通过对WWOX基因敲除模型鼠的分析，证明WWOX基因能抑制肿瘤的生长，是一个抑癌基因。此外，已有研究证实WWOX基因异常过度的表达能促进凋亡，抑制恶性肿瘤的浸润及转移[14]。WWOX基因在肿瘤进展中发挥重要作用，可能与其可以调节肿瘤转移、侵袭和转移中涉及的不同的蛋白质的功能有关，这些蛋白质包括ezrin、Dvl、蛋氨酸(Met)。相关研究表明，WWOX基因通过其WW结构域，与含PPxY蛋白质结合并调节其功能，这些配体蛋白包括P73、Ap2α、Ap2γ、ErbB4、Jun和Runx2[15]。WWOX基因还能与其他含WW结构域蛋白质竞争结合目标蛋白，从而调节基因功能，影响其转录和降解率。WWOX基因与人体各部位、各种功能蛋白相关联的性质表明，WWOX基因在不同信号转导通路中起着核心作用。因此，当失去WWOX基因时，在癌前病变或癌症细胞，这些信号通路改变致肿瘤发生。Uren等[16]对小鼠一个高吞吐量位点插入逆转录病毒并观察基因突变与P53或P19不足的关系，确定在P19缺陷、p53缺失或WT小鼠突变的候选肿瘤抑制基因，比较等位基因复制数据，揭示了人类肿瘤细胞株中逆转录病毒的目标为候选抑癌基因WWOX和Arfrp2，说明WWOX基因失活与所谓的经典肿瘤抑制基因在肿瘤发展中的作用一致。

2.3 WWOX基因与胃癌 WWOX基因在胃癌和其他肿瘤组织中表达减低或缺失，但其失活机制尚不明确。Yan等[25]通过甲基化特异性PCR法对WWOX基因甲基化状况进行测定，结果表明WWOX基因甲基化在胃癌组织中发生频繁，并与幽门螺杆菌感染密切相关；将BCG823细胞系、AGS细胞系与幽门螺杆菌共同培养能诱导WWOX基因启动子甲基化，并能检测到细胞内DNA甲基转移酶1、DNA甲基转移酶3A的表达水平明显提高，说明幽门螺杆菌感染能促进胃癌中WWOX基因的甲基化。

FRA3B和FRA16D是人类基因组中最敏感常见的染色体脆性位点，分别对应两个抑癌基因FHIT基因(脆性组氨酸三联)和WWOX基因(WW结构域含有氧化还原酶基因)。马玉英等[26]采用免疫组织化学PV-90002步法检测30例胃癌旁正常组织、70例胃癌组织中FHIT和WWOX基因蛋白的表达，结果显示胃癌组织中FHIT和WWOX蛋白阳性表达率明显低于癌旁正常组织，与胃癌组织学分级、临床分期及淋巴结转移密切相关，与年龄、性别、肿瘤大小无关，FHIT和WWOX蛋白表达间有相关性，说明FHIT和WWOX基因可能参与了胃癌的发生、发展，两者在胃癌的发生、发展过程中可能存在协同作用。

2.4 WWOX基因与胆管癌 朱凯等[27]运用脂质体转染法将WWOX重组真核表达质粒转染QBC939细胞，测定WWOX在QBC939细胞中的表达、转染前后各细胞凋亡率的变化、细胞线粒体膜电位(△Ψm)的变化、胆管癌细胞bcl-2表达的变化，并将未转染和转染空质粒的细胞作为对照组接种到裸鼠皮下以检测荷瘤及移植瘤的凋亡情况，结果显示建立了稳定表达WWOX基因的QBC939/WWOX细胞株，mRNA及蛋白表达明显增加，QBC939/WWOX组的细胞凋亡率明显增高，转染组的线粒体膜电位下降，bcl-2 mRNA及蛋白的表达均显著降低；转染组的皮下肿瘤较对照组生长速度明显减慢，转染组的皮下肿瘤凋亡指数为(13.6±1.5)%，较对照组明显增高。说明在胆管癌中WWOX基因通过诱导细胞凋亡发挥其抗肿瘤效应，WWOX基因能促进胆管癌细胞的凋亡，机制可能与下调bcl-2表达及激活线粒体凋亡通路有关。

2.5 WWOX基因与食管鳞癌 朱江涛等[28]检测46例食管鳞癌癌旁正常组织及其癌组织中WWOX的表达，结果显示食管鳞癌组织中WWOX蛋白的表达水平明显低于癌旁正常组织，在低分化癌组中WWOX的表达量较高分化、中分化组低，有淋巴结转移的较无淋巴结转移的表达低，浸润程度越深，表达越低。Gou等[29]检测食管鳞癌中WWOX蛋白质和mRNA表达，rs3764340、rs2548861、rs1079635的多态性，杂合性缺失的水平及WWOX甲基化状态，结果显示上消化道癌(UGIC)的家族史显著增加了食管鳞癌的风险，WWOX蛋白和mRNA均在食管鳞癌组织中表达下降，并与基因的杂合性缺失及甲基化有关，rs3764340出现G等位基因有显著升高食管鳞癌发病风险，并与TNM分期有关；WWOX的杂合性缺失发生率为41.4%，WWOX外显子1及启动子甲基化发生在发育异常的组织和WWOX甲基化频繁的食管鳞癌组织的频率要显著高于正常组织。所有上述结果表明，在有UGIC家族史的食管鳞癌的发生、发展中WWOX基因可能起重要作用。

2.6 WWOX基因与膀胱癌 WWOX基因表观遗传及表达的改变已在多种肿瘤组织中被描述。Yang 等[30]检测78例膀胱癌组织和26例膀胱正常组织中WWOX基因的表达情况，并检测经香烟提取物处理的T-24膀胱癌细胞中WWO基因X的表达及其甲基化情况，同时检测DNA甲基转移酶1、3A、3B的表达水平，结果显示膀胱移形细胞癌组织WWOX基因表达缺失或减少79.5%(62/78)，但在正常膀胱组织中只有19.2%(5/26) WWOX基因表达缺失或减少；WWOX基因表达缺失与肿瘤分级和吸烟相关，但与年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤数目无相关性；在T-24膀胱癌细胞中香烟提取物能诱导WWOX启动子及外显子1的甲基化，并抑制WWOX mRNA的表达；此外，香烟提取物显著增加DNA甲基转移酶1(DNMT1)水平，这种作用具有时间依赖性，但没有影响DNMT3B、DNMT3A水平。说明膀胱癌组织中WWOX基因表达缺失可能是由吸烟诱导的WWOX甲基化所致。

2.7 WWOX基因与肺癌 Fabbri等[31]用高效价腺病毒载体(Ad-WWOX)修复WWOX缺失表达的肺癌细胞系A549、H460、H1299，结果发现裸鼠接种修复的细胞株后成瘤性明显降低，细胞系通过激活caspase途径而发生凋亡。宋伟等[32]检测79例非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)组织及30例癌旁正常组织中WWOX蛋白表达，结果显示肺癌组织中WWOX蛋白表达水平低于癌旁正常组织(31.6% vs 89.5%)。周玉龙等[33]对术后肺癌组织标本进行原代培养并采用RT-PCR法研究WWOX基因6～8外显子缺失情况，结果发现20例肺癌标本中有14例外显子转录本缺失，说明WWOX基因第6～8外显子在NSCLC发生、发展中具有重要作用。

2.8 WWOX基因与其他肿瘤 杨峥[34]检测鼻咽癌组织WWOX mRNA的表达、WWOX基因启动子区甲基化水平及微卫星位点中杂合性缺失状态，结果显示65例鼻咽癌组织标本中WWOX mRNA表达缺失或降低35例，WWOX启动子区出现甲基化37例，而对照组43例中无WWOX启动子区甲基化；WWOX mRNA表达与启动子区甲基化呈负相关；29例至少在一个位点存在杂合性缺失，对照组标本中仅有2例杂合性缺失，说明WWOX mRNA在鼻咽癌细胞株和鼻咽癌组织中缺失或表达降低、WWOX启动子区甲基化、WWOX基因发生杂合性缺失为高频事件，与鼻咽癌组织中WWOX的异常表达有关，WOX mRNA表达缺失在鼻咽癌的发生、发展中起重要作用，WWOX基因表达缺失可能的重要机制是WWOX启动子区甲基化及杂合性缺失。

在口腔鳞癌和口腔上皮发育不良的组织中WWOX亦表达缺失[35-36]。研究表明骨肉瘤患者30% WWOX基因缺失，WWOX蛋白在60%骨肉瘤患者中表达缺失或减少[37]。WWOX与RUNX2在分子水平联系紧密，并共同抑制成骨细胞和骨肉瘤细胞的转录活性，WWOX基因缺失与骨代谢缺陷小鼠骨肉瘤的发展关系密切。Dal Mare等[38]检测2例骨肉瘤、2例纤维肉瘤和2例骨纤维异常增生症新鲜标本中WWOX mRNA的表达情况，结果发现5个样本中均出现WWOX mRNA的异常转录。

总之，WWOX基因是目前新发现的抑癌基因，研究尚处于起步阶段，但其与肿瘤的发生、发展有密切关系这一点学术界已达成共识，但该基因对肿瘤发生作用的确切机制尚不清楚，尚缺乏系统性临床研究证据，其能否成为临床早期诊断肿瘤及判断肿瘤预后的依据仍需要进一步探究。如果将WWOX基因导入不能正常表达WWOX的试验对象体中，恢复WWOX在其中的表达，这可能为今后临床肿瘤的治疗提供了一个新的思路和方法。

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