据WHO统计，全球HCV感染率约2.8%，约有1.85亿人感染HCV，每年因HCV感染导致死亡约有35万例[1]。2006年我国调查显示，1～59岁的人群抗HCV阳性率为0.43%，约有560万HCV感染者[2]。慢性HCV感染抗病毒治疗方案一直是PR，PR诸多不良反应、长疗程限制了应用；研究显示PR方案持续病毒学应答率(SVR)不足50%。随着对HCV生命周期深入研究，产生了针对HCV RNA复制过程中相关蛋白的特异性抑制剂，例如NS3/4A蛋白酶抑制剂，NS5A复制复合体抑制剂，NS5B聚合酶抑制剂。NS3/4蛋白酶抑制剂联合PR疗程24～48周虽然提高了SVR[3]，但易耐药、不良反应严重；故优化HCV抗病毒方案迫在眉睫，无干扰素的SOF+DCV具有高效、安全、疗程短、口服方便、低耐药等优点，成为近5年来国内外的研究热点，因此将SOF+DCV±RBV治疗慢性HCV感染有效性、安全性进行综述。

一、药物概述

(一)SOF SOF是第一个NS5B聚合酶抑制剂，通过抑制NS5B聚合酶与HCV RNA结合，终止HCV RNA复制[4]。 SOF吸收不受食物影响，主要通过肝脏代谢成具有药理活性的GS-461203，大部分通过肾脏排泄。研究报道称轻、中度肾损伤无需调整剂量，重度肾损伤及终末期肾病的安全性、有效性尚未建立，无推荐剂量。SOF抗病毒活性强，对所有基因型有效，高耐药屏障。SOF是药物转运体P-gp和乳腺癌耐药蛋白的底物，P-gp的诱导剂(如利福平)会降低SOF的血药浓度，故不与SOF合用；卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥或奥卡西平等也可降低SOF血药浓度，不推荐合用，以免降低疗效。吉利德公司开展了4项Ⅲ期临床试验评价SOF疗效及安全性，即NEUTRINO、FISSION[5]、POSITRON 、FUSION[6]试验，结果表明SOF对基因1～6型均有效 ，耐受性良好，乏力、恶心、头痛是最常见的不良反应。

(二)DCV DCV是NS5A复制复合体抑制剂，与NS5A的N-端结合，阻止复制复合体的形成，从而抑制HCV RNA复制、组装、释放[7]。主要通过CYP3A代谢，因而其中、强诱导剂可能会降低DCV血浆浓度；其强抑制剂(如克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑和利托那韦 ) 可能增加DCV的血浆浓度。老年人、任何程度肾脏损伤、任何Child-Pugh分级无需调整剂量；妊娠及哺乳期妇女应该综合考虑慎重使用。DCV联合SOF、asunaprevir、simeprevir均获得很高的SVR；头痛、疲劳、恶心和腹泻是最常见不良反应。2014年8月欧盟批准DCV联合其他DAAs用于基因1～4型慢性HCV感染者治疗。2015年7月美国FDA批准SOF+DCV治疗基因3型慢性HCV感染者。欧盟和日本也相继批准。

二、SOF+DCV±RBV方案的临床疗效

(一)慢性丙型肝炎患者 一项开放性试验(NCT01359644)[8]给予211例患者SOF 400 mg+DCV 60 mg治疗初治基因1型(125例)、基因2型/3型(44例)疗程12周SVR ；蛋白酶抑制剂+PR经治未获得SVR(41例)疗程24周；总SVR12：基因1a型98%、基因1b型100%、基因2型92%、基因3型89%、IL28B基因CC型93%、非CC型98%。ALLY-3开放性临床试验(NCT02032901)[9]给予基因3型感染初治(101例)、经治(51例)SOF 400mg+DCV 60mg抗病毒治疗，SVR12：初治患者90%，经治患者86%；性别、HCV RNA水平、IL-28基因型不影响SVR。两项研究结果显示出SOF+DCV治疗慢性HCV基因1、2、3型初治及经治失败的患者高效、安全，最常见的不良反应为乏力、头痛、恶心。

春季使用杀虫药的用量应为低剂量，夏季和秋季可视水质情况适当提高用量。因季节交替而引发的气温、水温剧烈变动时不宜使用有机磷及菊酯类杀虫药，确需杀虫时可选用阿维菌素、伊维菌素为主要成分的杀虫药，同时开动池塘增氧机。

孙江斌表示，诺贝丰水肥一体化整体方案提供了全套水溶肥产品和水肥滴灌设备，应用两年以来，果树更加茁壮、叶片更加厚实，苹果的甜度高、口感好、果型美，同时还节省了很多劳力和药肥成本。他说：“好方案让我在冻害中没有损失，好品质更是保障了好价格，欢迎乡里乡亲都来观摩，大家都用诺贝丰水肥一体化方案把苹果卖出好价钱。”

(三)肝移植术后HCV复发患者 慢性HCV感染是致肝脏移植主要因素之一；肝脏移植术前血清中检测到HCV的患者易复发，而且加速疾病进展，导致移植肝脏失用。一项前瞻性开放性Ⅲ期临床研究(NCT02032875)[13]给予53例HCV基因1型肝移植术后HCV复发患者SOF 400 mg+DCV 60 mg+RBV 600 mg，总SVR12 94%，基因1b 97%、1a型90%。抗病毒治疗中行肝移植术的4例患者也获得SVR12，未观察到与免疫抑制剂相互作用影响疗效。我国解放军第三○二医院刘鸿凌等研究者曾报道了SOF+DCV治疗7例肝移植后HCV复发患者12周，SVR12 100%。报道称移植前抗HCV治疗能降低复发率，但是临床数据有限，需要进一步研究证实，虽然SOF+DCV+RBV治疗肝移植后HCV复发者安全高效、耐受性良好，为等待肝移植、肝移植后HCV复发患者抗HCV治疗提供一种安全、高效的联合方案；但是真实世界大样本研究数据较少，需扩大研究提供充分的循证医学证据，表明其有效性及安全性、远期获益。仍需研究肝移植术后HCV复发影响因素，明确肝移植患者开始抗病毒治疗时机。

随着创新科技的广泛应用，数字出版物的形式也在日新月异地发生着变化。例如，随着增强现实技术（AR）的逐渐成熟，增强现实技术（AR）的图书出版也正在飞速发展。增强现实技术（AR）图书将单调的平面图像、人物角色变为栩栩如生的3D立体形象，给予读者视觉、听觉的直观感受。在国内外大型图书博览会上，这种增强现实技术（AR）图书已经出现，并且吸引了相当的读者群体，其未来的发展前景是相当可观的。

(二)肝硬化患者 随机开放性III期临床试验ALLY-3+(NCT02319031)[10]，纳入50例基因3型患者，包括进展期肝纤维化(14例)、代偿期肝硬化(36例)；将其随机分为A组(疗程12周)、B组(疗程16周)，全部口服SOF 400 mg+DCV 60 mg+RBV(体重<75 kg 1000 mg/d、体重>75 kg 1200 mg/d)。总体SVR12 90%，A组88%、B组92%；所有肝纤维化患者均获得SVR12；代偿期肝硬化患者SVR12 86%，经治患者SVR12 87%，其中4例患者复发；疗程12周、16周SVR12无显著差异；我国张秀春等[11]研究报道疗程12周SVR12为 98%，此方案能够改善肝功能、肝纤维化程度，提高患者生活质量；基线HCV病毒载量与HCV转阴速度相关。另外一项前瞻性研究[12]纳入20例PR+蛋白酶抑制剂治疗失败的基因1型肝硬化患者，检测出NS3耐药，SVR12 100%。此三项研究结果表明，SOF+DCV治疗肝硬化患者能获得很高的SVR12，而且耐受性良好，最常见的不良反应是恶心、乏力、头痛；但仍需进行大样本库研究联合/不联合RBV、疗程12周/24周疗效及安全性差异。

(四)HCV-HIV共感染患者 合并HIV感染慢性丙型肝炎患者，肝脏疾病进展迅速，尤其是失代偿肝硬化患者，生存期缩短、死亡风险增加。ALLY-2[14](NCT02032888)纳入了初治(151例)/经治(52例)HCV-HIV共感染者；总SVR12 97%；初治基因1型96.4%(疗程12周)、75.6%(疗程8周)，基因2、3型100%,经治患者97.7%(疗程12周)。肝硬化患者、非肝硬化患者SVR12率相近，疗程8周组SVR12明显低于12周组，而且复发率高。另一项开放性临床试验[15]，给予55例HCV-HIV共感染晚期肝病患者55例SOF 400 mg+DCV 60 mg，16例患者加用RBV，疗程24周；总SVR12 92%，Child-Pugh A/B或C级SVR12分别为100%、90%。两项研究结果表明SOF+DCV±RBV治疗HCV-HIV共感染患者高效、安全，疗效不受抗逆转录病毒药物及免疫抑制剂影响。

三、结论

DAAs问世，彻底改变了慢性HCV感染者抗病毒方案，取代PR方案逐渐成为国内外首选方案。临床研究和初步的真实世界的数据表明，SOF+DCV方案有全基因覆盖、高效、安全、耐受性好、不良反应少、依存性高、较少药物相互作用等优点。SOF+DCV±RBV治疗初治、经治应答不佳、代偿期/失代偿期肝硬化、肝移植后HCV复发、蛋白酶抑制剂耐药、HCV-HIV共感染患者有广阔的前景。2015年7月美国FDA批准SOF+DCV治疗慢性HCV基因3型感染者，EASL指南建议严重肝纤维化、肝硬化患者以及特殊患者(HIV-HCV共感染者、等待肝移植者、肝移植后HCV复发)优先选择SOF+DCV±RBV抗病毒治疗。SOF+DCV方案治疗非肝硬化(初治和经治基因1～6型)患者疗效肯定、安全性高；对于代偿期肝硬化患者，基因2型疗程只需12周，基因1、3～6型感染者疗程则需24周；失代偿期肝硬化患者可以选择SOF+DCV+RBV疗程12周或者不联合RBV疗程24周；对于一种或多种DAAs治疗，治疗未获得SVR，研究表明可以选择SOF+DCV+RBV治疗12周或24周。未来研究方向，进一步扩大样本量评估SOF+DCV方案疗效及安全性，获取SVR后远期预后数据；难治性慢性丙型肝炎、伴有肾脏损害、肝移植后HCV复发、HIV共感染抗病毒治疗方案选择；提高药物可及性，降低DAAs治疗成本；积极宣教HCV知识，提高重视度，提高慢性HCV感染者诊断率与治疗率；积极研发针对HCV疫苗，降低HCV感染率。

参 考 文 献

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