非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与遗传易感和胰岛素抵抗密切相关的慢性代谢应激性肝病，疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化[1-4]。随着肥胖、糖尿病和代谢综合征的流行，NAFLD已成为全球第一大慢性肝脏疾病，与失代偿期肝硬化、肝功能衰竭、肝细胞癌的高发密切相关[1-4]。尽管此前医学界花了10余年时间才认识到丙型肝炎病毒(HCV)感染是终末期肝病的重要原因，现在我们同样经历了漫长时间才逐渐意识到NASH的巨大危害，2020年NASH即将成为美国肝脏移植手术的首要原因[5]。

NAFLD在普通人群中非常多见，据估计全球约有24%的成人有NAFLD，其中大约25%为NASH，而NASH患者合并肝纤维化的比例高达25%以上，1%～2%的成人因NAFLD发生肝硬化[4]。目前认为NASH是单纯性脂肪肝发生肝纤维化中间阶段，NASH患者肝病残疾和死亡较对照人群显著增高[1-4]。敏锐的流行病学调查和NAFLD患者自然史研究发现，与慢性丙型肝炎相似，NASH患者肝纤维化进展速度个体差异巨大，并且随着人口老化和并存危险因素病程的延长NASH的疾病谱也在发生变化[4-7]。尽管NASH与丙型肝炎有许多不同点，但是两者从肝纤维化进展至肝硬化的过程相似，都存在着巨大的可变性并受多种危险因素影响。如今人们已经全面认识到丙型肝炎的危害并已给予合理的治疗，然而对于NASH的疾病认知和治疗理念仍有待改善和提高[4,8-9]。肝活检至今仍是NASH患者2期和3期临床试验病例入选和定义药物疗效的惟一方法，NASH缓解而肝纤维化程度不加剧常被作为主要治疗终点[8-9]。

鉴于NASH进展缓慢、疾病谱广泛、缺乏可靠的无创监测指标，以及某些严重患者死亡风险高等特性，开展NASH自然史的研究无论是现在还是将来都非常困难。心血管疾病、恶性肿瘤和肝硬化是NASH患者排名前三的死亡原因，随着心血管疾病和恶性肿瘤的一级和二级预防的成功实施，肝病很有可能成为NASH患者重要死亡原因[1-4,9]。为此，有必要搞清楚哪些NASH患者是肝病进展的高危人群。早期NASH(F0,F1)是否也像纤维化性NASH(F2，F3)患者那样肝病进展迅速？接受安慰剂治疗的NASH特别是合并肝纤维化的患者的自然转归如何？

至今，全球仅有为数不多的几个团队在进行基于肝活检组织学改变预测NAFLD患者全因死亡和肝病并发症的长期随访研究[2,6-7,10]。最近，Hagström等基于最新的肝活检组织学分类标准，在Hepatology报道一项至今全球最大样本的NAFLD患者长期随访队列研究结果[2]。他们从美国三个大型患者注册系统中查阅1971年至2009年期间肝活检病例资料，在仔细剔除无肝脂肪变和NAFLD以外原因导致的肝脂肪变后，最终纳入641例肝活检证实的NAFLD患者作为研究对象，根据社会安全号码1∶10选择性别、年龄、地域相同的普通人群作对照。主要随访结局为死亡和严重的肝脏疾病，后者是指肝硬化或肝硬化失代偿、肝功能衰竭、肝细胞癌。应用年龄、性别、糖尿病调整后的Cox回归模型分析肝纤维化分期对随访结局的影响，应用拉普拉斯回归计算基于肝纤维化分期预测严重肝病发生的时间，通过似然比检验分析NASH是否提高这些判别模型的预测效率。结果发现，在平均20年(0～40年)累计139 163人年随访期间，NAFLD患者严重肝病发生率显著高于对照组(12%对2.2%, P<0.001)；与对照组相比，严重肝病发生风险随着肝纤维化分期加重而显著增高(危险比从F0的1.9增加到F4的104.9)。基线有无NASH并不影响各个肝纤维化分期患者严重肝病的发病风险，所有肝纤维化分期的似然比检测的P值都>0.05；全因死亡的分析结果与此类似；10%的患者发生严重肝病时间的95%可信区间下限在F0～1为22～26年，F2为9.3年， F3为 2.3年，而F4发生肝脏失代偿的时间为0.9年。

Ratziu教授在同期发表的述评中指出，这些研究结果与包括作者在内的既往小样本研究报道相似，也就是说并无重大新发现[3]。鉴于美国普通人群NAFLD患病率可能高达25%，将没有“肝活检资料”的普通人群作为正常对照或无脂肪肝的对照组欠严谨，因为这将无法准确区分病例组和对照组，该研究对照人群随访中严重肝病患病率确实有点高(2.5%)。Hagström等曾在全球率先报道NAFLD患者严重肝病的发病率和肝病相关死亡率显著高于无NAFLD对照人群[6]。鉴于NAFLD疾病谱广泛，这项新研究甚至纳入了病情轻微或进展非常缓慢的病例，但研究结果仍提示NAFLD不是良性疾病[2]。Dam Larsen等报道，170例肝活检证实的单纯性脂肪肝患者不良结局发生率与丹麦普通人群无显著差异。Hagström等的这项新研究没有提供单纯性脂肪肝患者转归的信息，但该研究纳入了194例无NASH的NAFLD，令人惊奇的是这些患者严重肝病发生风险较普通人群增加2.4倍。在无NASH的病例组纳入了未知比例的单纯性脂肪肝患者以及肝脂肪变伴炎症但尚未达到NASH标准的患者，后者可能与其严重肝病高发有关，并可解释为何与Dam-Larsen研究结果不同。现有的研究都认为肝纤维化分期是主要的且是惟一独立预测肝病结局的指标，至今无人质疑这些结论。慢性肝病患者通常只在肝硬化阶段才出现致死性并发症，而慢性肝病在其漫长病程中必须发展至最严重的肝纤维化阶段时才会变成肝硬化。为此，在一个明确的随访期间，慢性肝病患者肝纤维化程度越重、距离肝硬化越近，其肝脏不良结局风险越高。目前惟一不能确定的问题是肝病不良结局风险增加是否在轻度肝纤维化(F1)时业已存在，还是仅发生在有显著肝纤维化的患者(F2及以上)。验证轻度肝纤维化患者肝病不良结局风险增加的研究，无疑需要更大的样本量和更长的随访时间，这也可能是已有研究阴性结果的原因之一；另一种可能的解释是轻度肝纤维化(F1)的逆转率很高。然而，令人担忧的问题是至今并没有将F1期肝纤维化作为药物治疗指征，无显著肝纤维化的NASH患者亦未纳入临床治疗试验的研究对象。

这种片面解释多元回归模型的结果，认为脂肪性肝炎并不重要将会误导大众忽视对肝纤维化形成原因的干预。在慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎患者中，最好的抗纤维化和防治肝硬化疗效至今仍是通过抗病毒药物而非抗纤维化药物而获得。尽管抗病毒药物没有直接抗纤维化功效，但是长期病毒学抑制去除了导致肝纤维化的病因，就可以促进肝纤维化显著减轻甚至消退。同样的治疗策略对NASH患者也应有效，正在进行的NASH药物的Ⅲ期临床试验就是基于促进脂肪性肝炎的消退，进而延缓肝纤维化进展为肝硬化，甚至使肝纤维化逆转。

他们也是生活中的人，与我们一样，有喜怒哀乐、悲欢离合、生老病死。在光鲜亮丽、觥筹交错、侃侃而谈的背后，也许有更多的鲜为人知的委屈、隐忍、妥协，有打碎牙往肚子里咽的无奈。

1.1 对象 选取2011年1月—2013年1月上海市浦东新区金杨社区卫生服务中心糖尿病专科门诊就诊的2型糖尿病患者300例。纳入标准:符合2010年美国ADA推荐的2型糖尿病诊断标准［3］;糖尿病病程至少6个月;使用胰岛素注射笔并且自行注射;胰岛素注射时间≥3个月;具有完全的认知和行为能力;知情同意，自愿参与。排除标准:精神疾病患者;使用胰岛素泵、注射器及无针注射器的患者;视力障碍者;急性并发症患者。

事实上，只有将那些真正的独立指标放在一起研究时多元回归分析才有临床意义。由于肝硬化是肝纤维化的最终结果，而NASH与肝纤维化分期呈线性相关，多元回归分析不太可能得出NASH独立于肝纤维化分期与肝脏结局相关。即使这些统计学方法不能证实NASH与肝病不良结局之间独立相关，但是只要脂肪性肝炎与肝纤维化关系紧密且是因果关联，人们就不能因此得出NASH对于肝脏结局的预测不重要。同理，如果将肝硬化纳入同一多元回归分析中肝纤维化分期(F0至F3)就不再是肝病结局的独立预测指标。由此有可能得出的错误结论是只有肝硬化而非肝纤维化分期才是独立预测不良结局的指标。当然临床上确实存在所谓的脂肪性肝纤维化病例，意指不伴有脂肪性肝炎的显著肝纤维化，但是这类病例非常少见。在这些罕见的非酒精性脂肪性肝纤维化病例中，NASH可能曾以存在过漫长时间并且在消退前已经导致肝纤维化，其炎症损伤的消退可能源于近期中等程度的体质量下降。只要我们认为慢性肝病时脂肪性肝炎是肝纤维化的发病原因，那么Hagström等的这篇论著整个讨论中有关肝病相关死亡“独立”预测指标的说法就欠妥当且无临床实际意义。

NAFLD时脂肪性肝炎通过坏死性炎症促进肝纤维化发生的临床证据充分且有良好的生物合理性。首先，炎症与肝纤维化分期相关；其次，动态肝活检研究显示基线坏死性炎症积分高者随访中肝纤维化进展快；Meta分析显示脂肪性肝炎比单纯性脂肪肝患者随访中肝纤维化进展风险增高。此外，随访中再次肝活检发现发生进展期肝纤维化者通常伴随更高的坏死炎症程度，表现为疾病活动性积分更高。随访中再次肝活检显示，从单纯性脂肪肝发展为NASH时比仍为单纯性脂肪肝的患者，显著肝纤维化发生风险增高7.2倍。在动态肝活检的研究中，基线坏死性炎症积分高以及随访中炎症积分增加与肝纤维化分期加重正相关。单因素分析显示肝细胞气球样变与肝脏不良结局有关，治疗期间疾病活动性积分(炎症和气球样变性评分之和)变化与肝纤维化消长密切相关，炎症活动性积分下降与肝纤维化减轻有关，而炎症活动性积分增加则与肝纤维化进展相关。在分析NASH与肝脏相关死亡的关系时，包括本研究在内的所有研究的单因素分析都显示NASH增加肝病死亡率。

值得赞扬的是，Hagström等提供了更加广泛的分析数据，发现了一些与多元回归分析结论细微差别的结果，NASH与肝纤维化分期关系紧密，无肝纤维化(F0)的NAFLD患者只有35%有NASH，而NAFLD肝硬化患者94%合并NASH，NAFLD组NASH检出率随着肝纤维化分期F0至F3而逐渐增高。此外，17%的NASH患者有进展期肝纤维化，而没有NASH的患者进展期肝纤维化检出率仅为2%。Hagström等承认在所有相关分析中NASH都与肝纤维化分期之间有强的共线性关系，在F0～F2的NAFLD患者中，合并NASH者较无脂肪性肝炎者随访中严重肝病发生风险轻微但显著增加，可能的原因是NASH患者中肝纤维化F2的比例较高。这些研究结果提示NASH与肝纤维化程度严重相关，并且脂肪性肝炎促进肝纤维化进展。最后，NASH患者比无NASH患者全因死亡率增高，并且严重肝病发生时间提前。

Hagström等在其研究中进一步分析NASH和纤维化分期在预测死亡率和严重肝病中的权重，尽管不是仅限于统计原始结果的讨论和解释，但是该研究结论存在很大的实质性争议。与其他研究一样，Hagström等发现是肝纤维化程度而不是有无NASH为预测远期临床事件的惟一独立指标。Hagström等纳入许多变量通过多种多元回归分析模型发现，不管是什么条件下肝纤维化阶段的独立预测价值都显著高于NASH，而联合NASH并不能提高肝纤维化预测不良结局模型的诊断效率；在肝纤维化F0和F1的NAFLD患者中严重肝病发生率大于10%需要30年时间，而在肝纤维化F2及以上患者中仅要20年。为此，他们质疑在NAFLD和肝纤维化患者中证实有无NASH的临床价值，建议对NAFLD患者的监测频率和间隔仅仅基于肝纤维化分期而不用考虑有无NASH，对于无显著肝纤维化的NAFLD患者只需采取松散的监控措施。更为麻烦的是，Hagström等在讨论中认为NASH的消退与治疗结局好坏无关。因为目前NAFLD在研药物靶点多数针对肝脏炎症、细胞死亡、胰岛素抵抗和脂毒性等许多机制，而不是单纯的拮抗纤维化。更不用说他们的研究结论会混淆我们对慢性肝病时肝纤维化形成的始动因素的理解，如果慢性炎症和肝细胞损伤不能激活和维持肝纤维化过程，那么究竟是什么原因在诱发和促进肝纤维化？

2.流行情况。此病极易造成鱼苗大量死亡，主要危害幼苗，幼苗越小危害越大，有的甚至刚放苗就会发生气泡病，一般放苗10天后，发生气泡病的几率就会明显下降。

Ratziu教授倡仪停止这种肝纤维化与NASH何者重要的无休止的学术争论，优先开展针对NASH的新药研发。无疑，NASH是NAFLD的严重类型，NASH患者肝脏和肝外并发症高发且死亡风险增加，即使没有合并显著肝纤维化(F0和F1)也应积极相关措施积极干预，从而改善患者的预后。然而，除了改变生活方式甚至减肥手术外，当前全球各国都无公认的有效治疗NASH的药物，NASH的巨大疾病负担与未被满足的药物治疗需求是当代医学的新挑战。促进NASH和肝纤维化发生发展的病理生理机制非常复杂，新药开发已聚焦于调整代谢途径和拮抗代谢应激、减少肝细胞脂质合成和肝细胞凋亡，抑制炎症反应以及抗肝纤维化等多个环节，多靶点干预的药物联合治疗的效果在模式动物上已证实优于单一用药[8,11]。2017年，已有多个药物进入3期临床试验阶段，很多作用于NASH不同致病途径的新药的2a期和2b期临床试验进展顺利，预计在不久的将来有望发现治疗NASH和肝纤维化有效药物。

参 考 文 献

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7.3 自查自纠。应实行食品安全企业主要负责人制，定期组织开展食品安全自查并督促整改到位。应成立由职工代表组成的企事业单位膳食管理委员（食品安全管理小组）或者食品安全检查员队伍，定期对食堂开展食品安全检查和评议。应将食堂自查发现的问题与整改情况应予以公示。