慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是一种全球性肝病，由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染机体后导致病毒持续复制，诱发肝细胞炎性反应、纤维化病变[1]。聚乙二醇干扰素(pegylated interferons,PEG-IFN)是治疗CHB的常规药物，通过抗病毒，抑制HBV DNA复制，缓解临床病症，但长期使用该药物会出现多种并发症，远期疗效有限[2]。恩替卡韦(entecavir,ETV)属于鸟嘌呤核苷类药物，具有较强的抗HBV活性，通过抑制HBV多聚酶启动及HBV DNA正链合成，有效地抑制多聚酶活性，控制HBV DNA复制，改善患者的肝功能。本研究对86例CHB患者分别采用PEG-IFN和PEG-IFN联合恩替卡韦治疗，并对比分析两组患者的临床疗效与免疫功能指标变化，为临床治疗提供可靠的依据。

资料和方法

一、一般资料

选取河南省传染病医院感染科2015年1月至2016年1月收治的86例CHB患者，采用随机数字表法分为联合组和对照组各43例。联合组，男24例、女19例，年龄42～77岁，平均(58.1±10.2)岁，治疗前患者HBV DNA (7.42±1.50) lg拷贝数/mL；病程2～12年，平均(5.2±2.6)年。对照组，男26例、女17例，年龄37～76岁，平均(56.6±11.7)岁，治疗前患者HBV DNA (7.35±1.49) lg拷贝数/mL；病程2～11年，平均(4.9±2.8)年。两组的年龄、性别、HBV DNA、病程比较，具有均衡性(P>0.05)。

纳入标准：CHB患者的诊断参考《慢性乙型肝炎防治指南》2010年版中的标准[3]；入院时检测：患者血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥40 U/L、天冬氨酸氨基转移酶(AST)≥40 U/L；血清HBV DNA检测阳性；本研究获得患者及医学伦理委员会同意。

综上所述，虽然教学改革的时间比较晚，但过程化教学的教学成果却很明显。合理的过程化教学有利于提高高校课堂教学任务以及课堂内容的完成效率，为民办高校学生以后的发展创造了条件。

排除标准：心肺肾功能不全；对本研究药物具有严重的过敏反应；自身免疫性肝炎；肝脏及其他部位恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病；合并其他类型病毒感染；退出研究的患者。

二、治疗方法

联合组43例患者采用PEG-IFN联合恩替卡韦治疗，在对照组治疗的基础上，联合口服恩替卡韦(批准文号：国药准字H20052237，生产企业：中美上海施贵宝制药有限公司)，1次0.5 mg，1次/d。两组患者共持续治疗48周。

对照组43例患者采用PEG-IFN治疗，腹部或大腿皮下注射180 μg PEG-IFN(批准文号：国药准字S20160001，生产厂家：厦门特宝生物工程股份有限公司)，1次180 μg，1次/周。

三、评价指标

统计软件采用SPSS 16.0，计量资料以均数±标准差(±s)进行统计描述，两组间比较采用t检验或重复测量的方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验；P<0.05表示差异有统计学意义。

教师教学理念陈旧、方法单一、内容枯燥 教师已从传统教学中的主体转为主导地位，而课堂教学是教师“传道、授业、解惑”的途径之一，但部分教师教学模式僵化、教学方法单一、教学理念陈旧，教学中存在“一言堂”、照本宣科，课堂教学不灵活，方法不适用于所授科目，课堂教学内容枯燥，课堂氛围不活跃。学生上课时感觉到枯燥无味，就会通过使用手机来打发时间[7]。

治疗24周、48周，联合组的HBeAg转阴率均明显高于对照组(P<0.05)，如表2所示。

治疗前，两组患者的血清IFN-γ、TNF-α、ALT、AST、外周血CD3+、CD4+、CD8+、补体C3、C4水平均差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24周、48周，联合组的IFN-γ、TNF-α、外周血CD3+、CD4+、补体C3、C4水平明显高于对照组(P<0.05)，血清ALT、AST、CD8+明显低于对照组(P<0.05)，如表3所示。

四、统计学方法

对比两组患者治疗前、治疗12周、24周、48周时的血清HBV DNA水平，HBeAg转阴率；检测并对比两组患者治疗前、治疗48周的血清γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、ALT、AST、外周血CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞、血清补体C3、C4的水平。

结 果

一、两组患者的HBV DNA水平变化比较

治疗前，联合组和对照组的血清HBV DNA水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周、24周、48周，联合组的血清HBV DNA水平明显低于对照组(P<0.05)；两组患者治疗12周、24周、48周时的血清HBV DNA水平明显低于治疗前(P<0.05)，如表1所示。

二、两组患者的HBeAg转阴率比较

两组患者均在治疗前、治疗12周、24周、48周时抽取3 mL肘静脉血，以3 000 r/min进行10 min离心，提取上清液，采用聚合酶链反应法检测HBV DNA水平，试剂盒由北京博奥森生物技术有限公司提供。使用ELISA法检测HBsAg与HBeAg水平，试剂盒为武汉伊莱瑞特生物科技有限公司产品。使用放射免疫法检测TNF-α、IFN-γ水平，试剂盒购自天津天硕生物制品有限公司。采用GF-2245全自动生化分析仪(购自广州永程实验仪器有限公司)检测ALT、AST水平，试剂盒购自上海蓝怡医药有限公司。使用德灵BNII全自动特定蛋白分析仪检测C3、C4水平，试剂盒购自山东博迈达生物科技有限公司。采用流式细胞分析仪(型号 Epics XL，美国 BECKMAN COULTER 公司生产)测定外周血CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞水平，试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司。

表1 两组患者的HBV DNA水平变化比较

(±s，lg拷贝数/mL)

组别n治疗前治疗12周治疗24周治疗48周联合组437.42±1.504.81±1.363.74±1.132.20±0.77对照组437.35±1.495.60±1.444.52±1.262.88±0.81F值F组间=21.094、F时间=28.812、F交互=5.091P值P组间=0.000、P时间=0.000、P交互=0.012

表2 两组患者的HBeAg转阴率比较[n(%)]

组别n治疗12周治疗24周治疗48周联合组4310(23.26)28(65.12)39(90.70)对照组438(18.60)21(48.84)31(72.09)χ2值0.4992.3244.914P值0.4800.1270.027

三、两组患者的肝功能、免疫学指标比较

“海巡172”船为大型航标作业船，于2017年12月由广州航标处调至海口航标处，1998年9月上海东海船厂建造，造价3275万元，该船总吨为1391吨，排水量为1692吨，总长72米，型宽12米，型深6米，设计平均吃水3.8米，吊杆起重能力12吨，主机功率2×1306千瓦，额定航速14节，续航能力3000海里，航行区域为远海航区。

讨 论

恩替卡韦是新一代抗CHB病毒药物，属于核苷类似物，具有起效快、服药方便、抑制病毒复制力强、患者依从性良好、不容易耐药等特征，对HBV DNA聚合酶具有强有力的抑制作用，能够有效地降低血清病毒DNA水平，促进HBeAg血清学转换[7]。口服恩替卡韦进入肝细胞后，经磷酸化作用转化为三磷酸、二磷酸恩替卡韦，干扰核苷酸代谢，抑制HBV多聚酶活性，直接控制HBV DNA复制，改善患者的肝纤维化程度。同时该药物能够有效地增强机体自然杀伤细胞活性，刺激巨噬细胞产生细胞因子，增强患者自身抗病毒能力[8]。HBsAg血清学转换是HBV感染最好的转归，同时也标志着患者机体的康复，降低肝硬化、肝细胞癌的风险[9]。本研究结果佐证了上述分析，同时也提示CHB患者应用PEG-IFN联合恩替卡韦的疗效优于单纯使用PEG-IFN，有助于降低血清HBV DNA水平，提高HBeAg转阴率，改善肝组织炎症，阻止病情进展。

CHB是指HBV为阳性且病程超过6个月的慢性肝炎患者，其发病机制与遗传、机体免疫力低、病毒DNA(HBV DNA)基因异原性、稳定性相关[4]。PEG-IFN是临床常用的抗CHB病毒药物，属于长效干扰素，半衰期较长，利用触发细胞内复杂信号传递途径，对基因转录进行激活，抑制病毒复制[5]。但治疗后常出现发热、腹部不适、粒细胞减少等不良反应，不利于长期治疗[6]。

表3 两组患者的肝功能、免疫学指标比较(±s)

观察指标组别治疗前治疗24周治疗48周ALT(U/L)联合组133.9±47.264.2±16.942.7±13.0对照组128.6±43.077.8±18.053.0±14.6F值F组间=22.098、F时间=49.874、F交互=11.029P值P组间=0.000、P时间=0.000、P交互=0.000AST(U/L)联合组118.7±40.255.1±14.237.1±11.7对照组113.9±41.472.0±22.152.8±14.5F值F组间=25.174、F时间=57.209、F交互=14.481P值P组间=0.000、P时间=0.000、P交互=0.000IFN-γ(pg/mL)联合组66.7±18.5111.4±21.8132.8±28.1对照组68.0±20.187.1±19.4101.6±33.5F值F组间=17.400、F时间=38.291、F交互=8.192P值P组间=0.000、P时间=0.000、P交互=0.000TNF-α(pg/mL)联合组1.48±0.422.68±0.472.68±0.47对照组1.55±0.372.31±0.522.31±0.52F值F组间=5.592、F时间=14.402、F交互=3.186P值P组间=0.004、P时间=0.000、P交互=0.067CD3+(%)联合组55.7±5.961.0±5.664.6±5.4对照组56.3±5.658.2±4.161.0±4.7F值F组间=7.873、F时间=14.473、F交互=6.394P值P组间=0.001、P时间=0.000、P交互=0.002CD4+(%)联合组33.2±3.839.2±3.341.6±4.0对照组34.4±3.536.5±3.138.0±3.4F值F组间=4.886、F时间=11.295、F交互=4.486P值P组间=0.011、P时间=0.000、P交互=0.014CD8+(%)联合组32.6±2.529.0±1.927.9±2.8对照组32.2±2.830.8±2.129.3±2.6F值F组间=5.573、F时间=14.492、F交互=9.677P值P组间=0.002、P时间=0.000、P交互=0.000补体C3(g/L)联合组0.49±0.220.91±0.301.10±0.37对照组0.52±0.240.66±0.280.87±0.32F值F组间=17.558、F时间=34.482、F交互=14.927P值P组间=0.000、P时间=0.000、P交互=0.000补体C4(g/L)联合组0.15±0.080.28±0.070.31±0.09对照组0.17±0.080.22±0.060.25±0.07F值F组间=8.742、F时间=29.675、F交互=15.502P值P组间=0.000、P时间=0.000、P交互=0.000

PEG-IFN联合恩替卡韦在抑制HBV复制的同时，还可以增强机体免疫力，调节T淋巴细胞水平，稳定机体免疫功能，减少对肝组织的损伤[10]。为进一步明确联合药物治疗的临床疗效，本研究跟踪观察两组患者的肝功能与免疫学指标，结果显示PEG-IFN联合恩替卡韦具有协同作用，能够最大限度地控制感染细胞内病毒复制，增强NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞的活性，调节机体免疫；抑制肝脏组织炎症，减少肝纤维化与肝细胞炎性坏死，改善肝功能。

本研究的创新性在于采用联合治疗方案，以PEG-IFN为基础，并入核苷类似物，通过多方面的实验数据证实PEG-IFN联合恩替卡韦对CHB患者具有较好的疗效。但本研究忽略了远期疗效、患者生活质量，有待于今后深入探究。

惨了！这两个字钻进步凡的脑海，他高速地运转自己的脑袋，想找出一个逃离的方法。可他还没来得及想出什么好办法，一个“龙死党”已经摁住了他的胳膊，并捂住了他的嘴巴。

参 考 文 献

[ 1 ] Schweitzer A，Horn J，Mikolajczyk RT，et al. Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection: a systematic review of data published between 1965 and 2013. Lancet，2015，386: 1546-1555.

[ 2 ] 张吉宏，杨宗国，王琳,等. 聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗乙型和丙型肝炎病毒重叠感染的配对分析. 中华传染病杂志，2016，34: 6-9.

[ 3 ] 李海，贾继东. 2010版《慢性乙型肝炎防治指南》解读——慢性乙型肝炎治疗目标和适应证. 临床肝胆病杂志，2011，27: 791-793.

[ 4 ] 李刚. 重视慢性乙型肝炎的治疗研究. 实用医学杂志，2015,31: 1046-1047.

[ 5 ] 朱珍，徐昕，芮冬妹,等. 聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床疗效及影响因素分析. 重庆医学，2016，45: 2818-2820.

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[ 8 ] 党和勤，王丽，李振山,等. 替比夫定与恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎对病毒载量的影响分析. 中华医院感染学杂志，2016，26: 4368-4370.

[ 9 ] 朱立国，姜洁，邹艳,等. 经抗病毒治疗的慢性HBV感染者发生HBsAg阴转的影响因素. 江苏预防医学，2016，27: 647-650.

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(1)在机组停运时，采取“灌水法”，将水灌至凝汽器汽侧，水位到达低压缸气封洼窝处，持续24小时以上，用肉眼直观的方法找出泄漏点。该方法虽然简单方便，但其缺点是查找的泄漏点不完全。因为一些细小的裂纹只有在热态设备膨胀或有压力的情况下才发生泄漏，冷态不易被发现。另外，由于灌水的水位高度限制，对低压外缸部分的漏点无法查出。该厂在2016年和2017年的停机检修中，曾多次采用“灌水法”检漏，但在检修后进行真空严密性试验的结果表明，机组的真空泄漏速度并没有明显下降，检漏效果不佳。