HBV感染为全球公共健康问题，但不同区域 HBV 感染的流行强度有很大差异。据世界卫生组织报道，全球约 20 亿人曾感染 HBV，其中 2.4 亿人为慢性 HBV 感染者[1]，每年约有 65 万人死于 HBV 感染所致的相关并发症及终末期肝病。崔富强、庄辉[2]报道，我国现有慢性 HBV 感染者约 9000 万人，占全球慢性感染者总数的30%，其中CHB 患者约 2800万例，而由 HBV 感染引起的肝硬化所占比例为60%，肝癌所占比例为 80%。而随着慢性乙肝抗病毒药物的广泛应用及乙肝疫苗的普及，近年我国免疫控制期与免疫逃逸期患者呈逐年上升趋势，且有大量研究证明HBeAg阴性CHB患者中重型肝炎、肝硬化及肝癌的比例大于HBeAg阳性患者。若不能正确认识免疫控制期与免疫逃逸期，相关患者将错失及时治疗的时机，进展至终末期肝病风险将明显增加，增加患者死亡率，同时加重患者经济负担[3]。该文总结了目前免疫控制期与免疫逃逸期相关研究最新进展，较为全面地阐明了免疫控制期与免疫逃逸期的差别，这将对临床诊疗具有重要意义。

一、慢性乙型肝炎自然史

2017版EASL指南[4]将慢性乙型肝炎自然史分为HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性慢性乙型肝炎、HBeAg阴性慢性HBV感染(免疫控制期)、HBeAg阴性慢性乙型肝炎(免疫逃逸期)、HBsAg阴性期五期。这五期是动态的转归过程，且并不是所有患者均经历以上各期。慢性HBV感染自然史复杂，它不但取决于病毒、宿主和环境之间的互相作用，还与一些外在因素有关，如合并其他嗜肝病毒感染、酗酒、劳累等，且近10年抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗药物种类剧增,这对HBV感染的自然史影响也较大。因此，清楚、准确认识慢性HBV感染者的动态自然史，对慢性HBV感染者的适时处理、早期预防均具有重要意义,对临床医生来说更为重要。

(4) 川藏高速公路汶马段所经地区气候极为恶劣，暴雨集中，海拔高而存在较为广泛的季节性冻土层。暴雨和春融期间是区内崩塌落石发育的高峰期。

二、慢性乙型肝炎免疫控制期与免疫逃逸期

据2017版 EASL指南[4]，免疫控制期(HBeAg阴性慢性HBV感染)为至少随访1年，ALT持续维持在正常范围内(至少每3～4个月检测一次)，血清HBV DNA定量持续低于2000 IU/mL或检测不到，而部分此期患者可有HBV DNA水平超过2000 IU/mL(通常<20000 IU/mL)，伴有ALT水平持续正常，非侵入性的肝纤维化监测在此类患者中较为重要，有时甚至可考虑肝组织活检病理检查。一般来说，免疫控制期血清HBsAg水平 <1000 IU/mL。

免疫逃逸期(HBeAg阴性慢性乙型肝炎)一般发生于HBeAg阳性慢性乙型肝炎发生HBeAg血清学转换，出现HBeAb之后，或者在HBeAg阴性慢性HBV感染数年或几十年之后。其特征为HBsAg>1000 S/CO，HBV DNA>2000 IU/mL、转氨酶水平周期性波动和活动性肝炎。免疫逃逸期可出现自发缓解期，此类患者需至少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBV DNA水平，ALT每3～4个月检测1次，通常可检测到此类患者肝炎活动的波动情况。

三、免疫控制期与免疫逃逸期发生机制

免疫耐受：肝脏不仅可生成免疫效应细胞，同时具有诱导免疫耐受的特点，为特殊的免疫器官。而HBV感染易于发生在肝脏，它可通过干扰识别、活化、效应任一阶段而诱导免疫耐受[13]。具体如下：①干扰抗原呈递 当HBV复制水平较高时，过量的抗原表达导致高带耐受或免疫漏逸；当病毒低复制时，过低抗原的表达导致低带耐受或免疫忽视；当病毒处于无复制状态时，由于抗原的限制性表达，而使免疫系统对HBV耐受，以上因素干扰HBV特异三元体MHC-Ag-TCR的形成，使抗原信息无法被呈递给T细胞，最终导致HBV的免疫耐受。②干扰T细胞活化 T细胞的活化需要三种信号分子:三元体MHC-Ag-TCR提供第一信号,第二信号、第三信号分别由协同刺激分子、细胞因子提供。通过炎症诱导，协同刺激分子在抗原呈递细胞的细胞膜非组成性表达。但细胞凋亡并不发生炎症,故影响协同刺激分子表达，使其表达降低，并且炎症是淋巴细胞趋化与活化的重要因素,故HBV可通过诱导肝细胞的凋亡以逃避宿主免疫清除。③干扰免疫效应 一方面,大部分的T细胞随着抗原的逐步清除，而走向凋亡,只有少数T细胞可转变为记忆细胞而持续存在。HBV通过诱导T细胞活化后凋亡,而降低其的免疫清除作用。另一方面HBV又通过诱导Ts细胞活化,抑制免疫应答。而且机体对HBV可发生T细胞和B细胞耐受,表现为完全耐受或部分耐受。

在混合式教学中，学生的角色由观众变成了演员，学生不再是知识被动的接收者，他们的学习以自主学习为主，其自主学习能力在研讨式教学、课外学习中得到提升。当然，面对多年传统教学模式熏陶，本身就不怎么爱学习的高职学生来讲，培养其自主学习的习惯除了鼓励、督促、考核外，还有许多工作要做。

而有关乙肝病毒免疫逃逸机制研究进展综述如下：

(一)乙肝病毒前C区、BCP区、S区基因变异与免疫逃逸的关系 前C区[10]为包装信号ε的一部分，其中的 nt1896 与nt1858 相对，它们匹配的稳性因病毒的基因型不同而不同。基因的突变易发生于nt1896 与nt1858不匹配、不稳定时，突变发生时前 C 区氨基酸序列中 AA28 由色氨酸密码子(TGG)变为终止密码子(TAG)，形成不分泌HBeAg的HBV。基本核心启动子(BCP)变异[10]中A1762T /G1764A联合突变，使HBV DNA复制增加和HBe Ag的表达水平降低，这两种变异使HBV可以继续在宿主体内复制，造成HBV持续感染，对肝细胞造成持续损害，肝炎活动明显。

HBV S区分为前S1、前S2和S三个编码区。其中S基因编码HBsAg，HBsAg的抗原性较复杂，其有1个特异性的共同抗原决定簇“a”和至少两个亚型决定簇“d/y”“w/r”，机体针对抗原决定簇a产生的抗体,来预防各种亚型HBV感染。a抗原决定簇结构随着S基因某些位点发生突变[11]发生变化,从而影响其抗原性和免疫原性,使HBV成为免疫逃逸变异株，而发生免疫逃逸，长期存在于宿主体内。

(二)免疫系统与HBV免疫逃逸的关系 许倩等[12]对HBV免疫逃逸与免疫系统的关系进行了研究，具体如下：

HBV是双链DNA病毒，在机体内处于增殖与清除的动态变化中，其复制状态与机体的免疫状况有密切关系。胡敏鹂、黄道等[5-6]对慢性乙型肝炎免疫发病机制及动力学进行了研究，提出机体可通过天然免疫[7]、细胞免疫及体液免疫[8-9]机制清除感染的HBV，同时通过一系列逃避机制，HBV又可躲避机体免疫系统的清除作用，而持续存在于机体内，持续对肝脏造成损害，所以根除体内HBV是治疗HBV相关性疾病的根本方法。

免疫豁免(肝外病毒库) ：HBV除感染肝脏外，还可以感染免疫特赦器官——脑、肾、睾丸与外分泌腺，而免疫系统不能清除免疫特赦器官的病毒，故使得HBV长久存在于机体，使这些免疫特赦器官成为重要的肝外病毒库，这就是免疫豁免，这也是HBV在宿主体内持续存在的重要原因。

在机体免疫压力下，HBV基因某些位点发生突变而成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎，即进入免疫逃逸期。此期患者肝脏通常有明显活动性肝炎及纤维化，如不予以干预，常可较快速的进展为晚期肝纤维化、肝硬化甚至HCC，且病程中常可因严重的并发症而危及生命，故一旦判定患者进入此期，则应积极予以干预，阻止病情进展，改善预后。

测试时，用白纸作为背景，黑色电线模拟电缆.当没有电缆时，按下S1键，将此时的图像作为背景图像数据，同时存储背景图像.背景图像数据处理不正确时，LED灯D1将会点亮，直到数据正确时才会熄灭.背景图像数据处理正确后，将电缆置于白纸前，并上下移动，此时按下S2键，采集当前图像，后续图像开始做背景差分法的处理，并寻找电缆的中心点位置，该中心点即为电缆的位置，DA转换模块将得到的包含电缆实时位置信息的数字信号转换为相对应的模拟电信号，其结果如图6所示.

(三)尚有研究报道HBV发生免疫逃逸与种族、遗传、性别、年龄、感染方式有关。亚洲人、青少年、男性、母婴传播[15]易成为HBV长期携带状态，易于发生免疫逃逸。以上因素很可能是通过影响机体的免疫功能而发生免疫逃逸。

免疫控制期是机体特异性抗病毒免疫较强的标志，机体通过细胞裂解与非裂解机制对感染的HBV进行了有效的免疫清除，HBeAg发生了血清学转换，表现为阴转伴HBeAb出现，HBV DNA被持续抑制，此期机体和病毒之间表现为一个新的免疫平衡状态。

(四)最近上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科张欣欣研究组利用长期以来建立的病毒变异表型研究技术平台，对近年来在瑞金医院感染科就诊和体检的13.6万名患者进行筛检，筛选出216名发生免疫逃逸的病例，通过对此类患者进行研究，发现有22%发生了病毒抗原的糖基化突变，这在国际上为首次报道。因此提出，病毒免疫逃逸的主要原因是乙肝病毒表面抗原的糖基化突变。这为将来HBV的防治提供了新的挑战[16]。

四、免疫控制期与免疫逃逸期肝组织病理特点

对于慢性HBV感染免疫逃逸期患者，国内外各大指南[1，17-19]及各学者均指出，肝脏存在明显活动性炎症及明显纤维化。艾春英等[25]报道了35例HBeAg阴性慢乙肝患者，其中G1S0者1 例，G1S1者 6例，G1S2者 7 例，G1S3者 1 例，G2S1者 1 例，G2S2者 8例，G2S3者 3 例，G3S2者 4 例，G3S3者 4 例，经过统计分析，初步得出结论，此类患者肝组织病变较重，病理分级分期均≥G2S2；刘志华、何清等[26-27]经过对HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床病理进行研究，同样得出结论，处于免疫逃逸期的HBV感染者以中、重度肝炎居多，肝脏纤维化程度较重，故对于此期患者均需积极予以干预，即及时抗病毒治疗。

感染免疫细胞：HBV通过感染成熟与不成熟的免疫细胞[14]，使其失去免疫清除能力，这些免疫细胞同时也成为HBV的体内储存库与播散器。许倩等[12]经研究报道，慢性HBV感染者的T细胞可分泌某些可溶性因子,抗-HBs在体外能特异性地被这些可溶性因子抑制，但总IgG或IgM的生成未被抑制,在产生这些可溶性因子的T细胞中可检测到HBV序列。

目前2015版APASL亚太临床实践指南、2016版美肝指南、2015版WHO肝病指南[17-19]意见统一，均指出免疫控制期HBV感染者肝组织学无炎症或仅有轻度炎症[20]。我国有较多学者对免疫控制期的临床病理特点进行了研究，有不少研究者发现这些患者肝脏病理并非前述，仍然有许多患者肝组织不仅存在活跃的肝组织炎症，而且有明显的肝纤维化改变，甚至出现肝硬化。陈进等对68例非活动性HBsAg携带者(免疫控制期患者)进行观察研究，结果显示G0～1 S0～1 20例，占29.41%，G2～3 S2～3 42例，占61.76%，G4S4 6例，占8.83%，由此初步得出结果，免疫控制期患者(HBeAg阴性慢性HBV感染)大部分(70.59%)肝组织存在明显活动性炎症及纤维化。黄珊等[21]对91例免疫控制期患者进行统计研究，结果显示约96.7%患者肝组织炎症程度比较轻微，表现为G0～1，仅3.3%的患者炎症活动度>G2，但肝组织存在明显肝纤维化的却有相当部分患者，其中61.5%患者肝组织纤维化程度>S2，存在肝硬化者占13.1%(S4)。刘启材、何卫平、日本学者等[22-24]也致力于非活动性HBsAg携带者临床病理研究，并表明，此期患者肝纤维化程度较重，而对肝脏炎症活动度，尚无统一意见。由此可见，对于免疫控制期患者肝脏是否存在活动性炎症及炎症活动度级别，尚无统一定论，而对于肝脏纤维化程度，则认识一致，均认为存在明显纤维化，故对于此类患者临床需积极行肝组织穿刺病理学检查，进一步明确免疫控制期患者肝脏炎症活动度及纤维化程度，以指导治疗。

五、免疫控制期与免疫逃逸期临床转归

机体对感染的HBV进行有效的免疫清除后，对HBV感染达到免疫控制而进入免疫控制期，大部分此期患者病情持续稳定，但临床上进展至明显纤维化、肝硬化[28]或HCC的患者并不少见，故仍需定期监测。大约10%～20%免疫控制期患者由于接受免疫抑制剂治疗或化疗等可使病毒再活动，而逆转为HBeAg阳性，此类患者既可表现很轻，仅ALT升高；也可表现很重，出现严重肝病，如肝衰竭等。尚有部分此期患者在HBV DNA持续转阴数年后表现为HBsAg阴转，伴或不伴HBsAb阳性，此类患者血清中检测不到HBV DNA，预后良好，肝脏病变进一步进展可能性较小，定期监测即可[29]。

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六、免疫控制期与免疫逃逸期研究意义及存在问题

正确认识并区分免疫控制期与免疫逃逸期，对患者的治疗及预后具有指导性意义。国内外各大指南均指出免疫控制期患者肝组织学无炎症或仅存在轻微炎症，但较多学者对此期患者临床病理进行了研究，结果并非完全为指南所述，仍然有较多此期患者肝组织学存在不同程度活动性炎症及纤维化，对于这些患者需要及时给予抗病毒治疗，以阻止进一步发展为肝硬化或HCC，这就提醒临床医生对于免疫控制期患者决不能轻视，应尽力说服患者行肝组织学检查，以明确肝脏病变程度，确定是否为真正的免疫控制期，而再决定处理方法，以免耽误治疗时机，造成不良后果。而国内外各大指南及众多学者对免疫逃逸期认识基本相同，即认为免疫逃逸期患者肝组织存在明显活动性炎症及中至重度纤维化，此期患者发展至肝硬化或HCC风险较高，需积极抗病毒治疗，改善预后。如不能正确认识免疫逃逸期或将免疫逃逸期自发缓解期误判为免疫控制期，不能及时阻止病毒复制，使其持续对肝脏造成损害，将使此期患者发展至肝硬化及HCC风险大大增加。故准确判定、认识慢性乙型肝炎自然史中的免疫逃逸期、免疫控制期，并及时、正确给予处理措施至关重要。

而目前对于免疫控制期主要存在问题，有相当一部分患者虽已判定为免疫控制期，但肝组织仍然存在明显活动性炎症及纤维化，故需积极行肝组织病理学检查来确定患者是否处于真正的免疫控制期，而大多数此类患者认为其自身血清学轻度异常或正常，不愿接受更多的检查尤其是有创检查。另外有些临床医生对免疫控制期感染者的认识不足，而对这部分患者放松了警惕，更没有尽力说服患者行进一步检查，故遗漏了这些血清学轻度异常或正常，但肝组织仍存在活动性炎症及明显肝纤维化(≥F2)患者，延误治疗时机，造成不良预后。

对于免疫逃逸期患者，主要存在问题即易将免疫逃逸期自发缓解期误判为免疫控制期，而这两期处理方式完全不同，如何准确区别开来，将有待于进一步研究。

参 考 文 献

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黄河口拥有高度特异性的原生湿地生态旅游资源，虽然独特却并不唯一，而黄河入海口是唯一的，其所蕴含的地域文化形态更是独特唯一的，对此，余秋雨先生有精辟论述：“黄河口的文化旅游价值在于，这里是千古母亲河伟大的归结之处，很多伟大的地方去了之后会让人感到很激动，黄河入海口就是这样一个让人激动的地方。母亲河的概念，并不仅是指黄河千百年来‘灌溉’了两岸的百姓，更重要的是黄河从文化上决定了中华民族一些基本的性格”［7］。但通过对研究成果分析和黄河口旅游发展实践的调查发现，目前无论理论界还是产业界均存在“一元论”问题，即普遍认识到了黄河口原生湿地生态优势，却对黄河口所蕴含文化优势未给予相应的重视和利用。