肝豆状核变性(又称为Wilson’s病)是一种常染色体隐形遗传的铜代谢障碍性疾病，1912年由Wilson医生首次报道而得名；其发病机理为体内大量堆积的铜沉积在基底节、角膜、肝脏及肾脏等组织引起相应的症状[1]。根据受累器官的不同分为神经型、肝型、肾型及混合型等，然而其临床表现及出现顺序在不同人群中存在差异[2]。在我国汉族患者中早期以肝型起病的多见，晚发型多以神经系统损害为主[3-4]。

肝豆状核变性作为遗传性疾病，其临床表现在汉族与朝鲜族患者中可能存在差异，但目前缺乏关于朝鲜族肝豆状核变性患者临床特点的报道。本研究回顾性分析12例朝鲜族肝豆状核变性患者的临床特点，血清生化指标及头颅影像学资料，为临床诊断及治疗提供参考。

本实验通过查阅文献发现，豆蔻、白术的挥发性成分，丹参的脂溶性成分、水溶性酚酸类成分，大黄的蒽醌类化合物及其衍生物，炙甘草的三萜类、黄酮类和多糖类成分，山药的多糖、氨基酸、微量元素等成分，均具有改善肾功能、调节胃肠功能、改善微循环、免疫调节和抗炎作用，因此，根据各味药所含成分的水溶性及相关药理作用，实验设计了3种工艺路线，以此筛选JYP的最佳制备工艺。

资料和方法

一、一般资料

收集本院2008年7月至2016年12月确诊为肝豆状核变性的朝鲜族患者共12例，其中男性7例，女性5例，发病年龄从6岁到34岁不等，平均年龄为(15.91±7.53)岁，平均发病年龄为(12.50±4.07)岁，16.7%(2/12)的患者有明确家族史，91.7%(11/12)的患者在20岁前发病。

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二、诊断标准

根据肝损害或锥体外系症状等临床表现，结合血铜、24 h尿铜、铜蓝蛋白、角膜K-F环、肝脏/头颅影像学等辅助检查结果综合分析后明确诊断；诊断依据参考中华医学会2008年发布的《肝豆状核变性的诊断及治疗指南》[5]。

12例患者中8例(66.7%)以神经系统损害为首发症状，男性5例，女性3例，平均年龄为(17.3±5.7)岁，平均发病年龄为(15.2±4.6)岁，4例(33.3%)以肝脏损害为首发症状，男性1例，女性3例，平均年龄为(9.3±2.3)岁，平均发病年龄为(8.6±1.5)岁。二者男女比例差异无统计学意义(P>0.05)；但平均年龄、平均发病年龄，神经型大于肝型患者，差异有统计学意义(P<0.01)；另外两种类型在头颅MRI检查方面差异有统计学意义(P<0.01)(表1)。

三、统计学方法

本研究显示朝鲜族肝豆状核变性患者中构音障碍、震颤、共济失调及舞蹈病的发病率与既往研究无明显差别，但肌张力障碍、癫痫的发生率明显高于既往报道，考虑可能与样本量的大小有关，故此结果需要在今后更大规模的研究中进一步证实。

结 果

一、首发症状

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配制标准溶液应使用无CO2的蒸馏水配制。无CO2蒸馏水通过符合实验室蒸馏水相关要求的水煮沸、冷却后获得，并应注意冷却后的蒸馏水尽快使用。另外，标准溶液一般保存1～2个月为宜，如出现混浊、沉淀等现象，应重新配制。

二、临床表现

(四)K-F环阳性率 对12例患者在裂隙灯下观察角膜K-F环，共发现8例患者角膜K-F环阳性，其中神经型5例，肝型3例，两者差异无统计学意义(P>0.05)。

三、实验室检查

(一)血铜 12例患者中4例血铜水平高于正常值，神经型3例、肝型1例，但二者血铜水平差异无统计学意义(P>0.05)。

(二)24 h尿铜 共3例患者24 h尿铜水平高于正常参考值，神经型2例、肝型1例，但二者尿铜水平差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 神经型和肝型患者临床特点分析

分型例数年龄(岁)发病年龄(岁)性别(男:女)血铜(μmol/L)铜蓝蛋白(g/L)尿铜(mg/L)头颅MRI(%)神经型8/1217.3±5.715.2±4.65:310.5±6.410.04±0.0214.5±8.3465.1(7/8)肝型4/129.3±2.38.6±1.51:316.1±4.730.05±0.0214.2±2.400(0/4)t/χ2值5.063.481.151.681.140.815.22P值<0.01<0.01>0.05>0.05>0.05>0.05<0.01

表2 神经型和肝型肝豆状核变性患者的临床表现

神经系统表现例数百分比(%)异常表现例数百分比(%)肌张力障碍650.0瘫痪18.3构音不清541.7小便失禁18.3震颤433.3食欲减退18.3精神行为障碍325.0黄疸18.3共济失调325.0凝血功能障碍18.3舞蹈样动作216.7肝硬化18.3癫痫18.3

肝豆状核变性是累及神经系统、肝脏、肾脏及角膜等多个器官的重金属代谢障碍性单基因遗传病，故其临床表现具有种族异质性。既往未见有关于朝鲜族肝豆状核变性的报道。本研究发现朝鲜族肝豆状核变性患者的临床表现具备该病一般规律的同时，还具有独特的临床特点。

按出现频率的高低依次为肌张力障碍6例，构音不清5例，震颤4例，精神行为异常3例，共济失调3例，舞蹈样动作2例，发作性抽搐1例，肢体瘫痪1例，小便失禁1例，食欲减退1例，黄疸1例，凝血功能障碍1例，肝硬化1例(表2)。

四、头颅影像学

本研究发现朝鲜族肝豆状核变性患者主要以神经型为主，单纯肝病为起病者少见，前者年龄、发病年龄均明显大于后者；肝豆状核变性是少数能够治疗的遗传性疾病，考虑到朝鲜族患者中神经型所占比例高，发病年龄多集中在青少年时期，故临床上需要重视青少年患者的早期诊断与治疗，避免误诊及漏诊。

讨 论

(三) 铜蓝蛋白 共11例患者血铜蓝蛋白水平显著低于正常参考值，神经型8例、肝型3例，但二者血铜蓝蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05)。

对所有患者行头颅MRI检查，其颅内异常病灶的阳性率为58.3%(7/12),其中8例神经型患者中7例头颅MRI发现异常病灶，而4例肝型患者头颅MRI未见异常。进一步对7例颅内异常病灶的部位进行分析，发现基底节占50.0%(4/8)，皮层占25.0%(2/8)，脑干占12.5%(1/8)；另1例神经型患者头颅MRI未见异常。对基底节病变和非基底节病变患者的临床特点进行了亚组分析，发现二者在年龄、发病年龄、血清铜、铜蓝蛋白、K-F环阳性率等方面差异无统计学意义(P>0.05)。

采用Excel收集资料，用SPSS 18.0统计软件进行分析；计量资料的统计分析应用两个独立样本的t检验，计数资料的统计分析采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

血铜、24 h尿铜、铜蓝蛋白等血铜标志物是诊断肝豆状核变性重要的生物化学指标，本研究中血铜、尿铜对肝豆状核变性的诊断意义有限(仅4例血铜、3例尿铜高于正常值)，而铜蓝蛋白水平降低和K-F环阳性是诊断朝鲜族肝豆状核变性可靠的指标，其阳性率分别为91.7% 和66.7%。

双侧基底节是肝豆状核变性最常累及的脑组织，50%的患者出现双侧基底节异常信号，同样是朝鲜族肝豆状核变性患者最常见的颅内病变部分，但低于国内报道[3]。而非基底节受累的患者所占的比例为33.3%，其中脑干受累是除基底节外最常见的受累部位，皮层、小脑受累同样可见，可能与遗传背景有关，需要进一步进行遗传学研究揭示该现象。

综上所述，朝鲜族肝豆状核变性(1)神经系统受累多见，而单纯肝型比较少；(2)神经系统表现中肌张力障碍和癫痫所占的比例高；(3)无论是神经型还是肝型肝豆状核变性，铜蓝蛋白水平和角膜K-F环是诊断该病重要的辅助检查，而血尿铜水平的变化对诊断的价值有限；(4)头颅MRI上非基底节受累比例高等。这可为今后朝鲜族肝豆状核变性患者的临床诊治提供参考。

参 考 文 献

[1] Bandmann O，Weiss KH，Kaler SG. Wilson’s disease and other neurological copper disorders. Lancet Neurol，2015,14: 103-113.

[2] Ferenci P. Phenotype-genotype correlations in patients with Wilson’s disease. Ann N Y Acad Sci，2014,1315:1-5.

[3] 年媛媛，孟宪梅，张德新，等. 111例肝豆状核变性的临床分析. 中国肝脏病杂志，2013，21: 149-150.

[4] 陈宇宁，王锦辉，薛立峰，等. 不同临床分型的Wilson's病临床特点分析. 实用肝脏病杂志，2014,17: 392-395.

[5] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中华医学会神经病学分会神经遗传病学组. 肝豆状核变性的诊断与治疗指南.中华神经科杂志，2008,41: 566-569.

‘花叶青丝’是‘青丝黄竹’变异植株经进一步分离克隆、培育而成的竹类新品种，关键区别在于前者部分叶片具宽窄不等的黄白色纵条纹(图2)[1]