对乙酰氨基酚(APAP，扑热息痛)是临床最常用的解热镇痛药，也是临床引起肝毒性的常见药物。目前在美国、英国及欧洲，APAP是导致急性肝功能衰竭的主要原因，在美国该比例为46%，在英国及欧洲该比例为40%～70%[1]。在中国由APAP引起的肝损伤也多有报道，正逐渐引起重视。APAP作为非处方药(OTC)广泛用于临床已50余年，鉴于其严重的肝毒性作用，是否有必要停止该药物的使用也讨论了数十年。

APAP最早于1960年作为治疗头痛及轻度疼痛的止痛剂在英国及欧洲用于临床。1966年有报道APAP可能导致致死性的肝损伤，单次服用12～15 g APAP可导致50%的患者死亡。因此，上世纪70年代，APAP甚至成为英国最常用的自杀药物。1973年，APAP在体内的代谢通路被揭示，从而使N-乙酰半胱氨酸(NAC)作为有效的解毒剂被发现，并广泛用于APAP中毒的救治。美国于上世纪80年代早期将APAP作为解热镇痛药替代阿司匹林广泛应用，并迅速成为急性肝衰竭的最常见原因[2]。

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新时代我国社会主要矛盾变化背景下加强司法行政戒毒工作的思考江西省戒毒管理局课题组（2018年第11期）

APAP中毒的临床过程相对固定，进展迅速。在过量服用药物的当时一般很少有临床症状，12～24 h后开始出现腹痛、恶心表现，在随后的24 h，症状可能会有所缓解，但ALT、AST及INR突然上升到很高的水平，转氨酶经常超过10 000 U/L，INR常大于4.0。在服药72～96 h后，生化指标升高达到峰值并有高血氨症、乳酸酸中毒、脑水肿、脑疝导致嗜睡、昏迷等表现。有70%的急性肝功能衰竭患者伴有急性肾损伤，并有不同程度的骨骼肌溶解。如果在这一过程中不出现多器官功能衰竭，患者的病情可迅速恢复，ALT、AST及INR均可快速下降，很少出现永久性的损伤，肾损伤一般也在1至2周内恢复[2]。

APAP过量服用的原因包括蓄意自杀及出于治疗目的未按规定剂量过量服用两种情况，英国患者以前者居多，美国患者多见于后者，两者有不同的转归。蓄意自杀者主要发生于年轻人，表现为单次服用APAP 12～50 g，一旦他们承认过量服用了药物，大部分在4～6 h送往急诊，并迅速接受NAC治疗，避免严重损害。12～18 h内接受NAC治疗，可阻止部分严重肝损伤的发生，如未及时治疗，肝损伤的程度与服用药物的剂量呈正相关。出于治疗目的过量服用者往往由于未按规定剂量服用，或不了解许多制剂品种都含有APAP成分，结果造成服用过量，在数天内每天服用6～10 g的药物用于治疗手术后疼痛、胰腺炎和后背疼痛等，并经常与阿片类药物联用。患者往往没有意识到危险，直到出现恶心、呕吐、腹痛等症状时才就医，导致预后差，死亡率远高于蓄意自杀者[1]。

正常剂量的APAP 吸收进入体内后，经肝脏代谢，90%～95%与葡萄糖醛酸或硫酸结合后形成无毒物质，经肾脏排泄，约5%的APAP在细胞色素P450酶系统作用下代谢产生N-乙酰-对-苯醌亚胺(NAPQI)，该代谢物对肝肾均有毒性，但可在肝细胞内与谷胱甘肽(GSH)结合后解毒。如过量服用APAP，体内GSH被耗竭，NAPQI与肝细胞内的蛋白共价结合，从而导致肝细胞坏死。APAP肝损伤表现为肝小叶中央型坏死，主要影响肝腺泡3区。

鉴于APAP的严重肝毒性作用，各个国家采取了多种措施期望减少这一事件的发生。英国国会在1998年通过法律限制便利店的APAP最大包装为16片，药店的为32片，并且需要有吸塑包装以减少冲动过量使用的可能。这一措施的效果尚有争议，有多个证据提示APAP中毒相关的死亡数以及登记的自杀数量明显下降，但肝移植数量下降不明显。这种方法虽然增加了自杀者在家周围便利获得APAP的难度，可能减少“冲动型”自杀者的数量，但对那些蓄意自杀者，只依赖药店的药剂师及便利店的零售员是无法控制他们获得药物的。美国食品药品监督管理局(FDA)在2002年对APAP药物的外包装标签提出了建议，包括对服药期间饮酒及联用其他药物提出警示，药物的全称需要在包装前面提示等。2009年，FDA要求2014年1月起所有包含APAP的复方制剂的处方药物中每片APAP的含量不超过325 mg，而不是之前的500、650甚至750 mg。目前美国的APAP外包装均标示24 h内服用超过4 000 mg或者联合使用包含APAP的其他药物以及服药期间饮酒均可能导致严重肝功能损害。但这些措施的效果非常有限。中国的国家食品药品监督管理总局于2014年发布通告称合理使用含APAP的感冒药是安全的，但需要仔细阅读药品说明书，按规定的用法用量服用感冒药。不要同时服用多种含APAP的药品，用药期间不要饮酒。

APAP肝毒性与剂量有关，其常用剂量一般小于2 g/d，成人最大推荐剂量为4 g/d，若超过该剂量可致肝损伤[3]。我国市面上常用的APAP剂量如下：泰诺每片含APAP 325 mg，1次1～2片，24 h不超过4次；日夜百服宁每片含APAP 500 mg，每6小时服用1次；白加黑感冒药每片含APAP 325 mg，白天每6小时 1～2片，夜间睡前1～2片等。这些药物的最大剂量均明显少于4 g/d，但我国有一些中成药亦含有APAP成分，如“三九感冒灵”“维C银翘片”等，容易导致APAP的重复用药从而过量服用，需要引起注意。除此以外，有研究显示患者APAP的中毒剂量并非固定不变，与饮酒史、合并用药情况、并发症等多种因素密切相关。其中酒精可诱导肝细胞色素P450代谢酶，使其代谢产物NAPQI增多，同时可耗竭体内GSH，使GSH储备减少，导致酗酒者对APAP敏感性增高[3-4]。

有研究曾考虑将APAP与解毒剂如半胱氨酸、蛋氨酸或者甲氰咪胍组成复方制剂，这些解毒剂可与APAP竞争结合CYP，从而阻断NAPQI的产生，并通过葡萄苷酸化及硫酸盐化过程以缓慢的速度持续解毒[1]。然而，这一方法的难点在于找出一种除了拮抗APAP毒性没有其他不良反应的非常安全的化合物。研究这种化合物的费用将非常高昂，难以承受。发展一种全新的止痛药，拥有APAP的类似效果但没有相关的不良反应可能是一种更有前途的策略。APAP对中枢神经系统有作用，可能与其苯环结构有关，虽然其被归于非甾体类解热镇痛药，但这类药物并没有诱发溃疡或者心脏的毒性。因此，应该开展对其他具有苯环结构的化合物的研究。然而，新药的研发进展缓慢。1998年底开始，止痛剂环氧化酶-2选择性抑制剂，如塞来昔布、罗非考昔等陆续上市，大大降低了非选择性环氧化酶抑制剂的消化道并发症概率，但由于其他方面的安全性考虑尚无法作为OTC使用，无法替代APAP[5]，甚至罗非考昔因可诱发心肌梗死及卒中等心血管疾病而于2004年退出市场。除此以外，实际上再没有新的药物出现，只有对现有药物的进一步改进。

总之，APAP作为一种相对安全的止痛药物已使用数十年，其肝毒性不容忽视。对企业来说，发明并推广使用比APAP更加安全的产品挑战巨大，但回报亦非常可观。就像上世纪60～70年代广泛运用的用于镇静催眠的巴比妥类药物，因为过量使用造成了大量患者死亡。在更安全的苯二氮卓类药物出现后巴比妥类药物便快速消失了。问题是，哪种药物能够用来替代APAP呢？

参 考 文 献

[1] Lee WM. Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity-Isn't it time for APAP to go away? J Hepatol,2017,67:1324-1331.

[2] Rumack BH, Peterson RC, Koch GG, et al. Acetaminophen overdose. 662 cases with evaluation of oral acetylcysteine treatment. Arch Intern Med,1981,141: 380-385.

[3] 钱燕，陈成伟. 提高对乙酰氨基酚肝毒性的认识. 肝脏, 2006, 11：61.

[4] 赖荣陶，谢青.对乙酰氨基酚所致肝损伤的临床诊治新进展.肝脏,2011,16: 159-161.

[5] Brune K. Next generation of everyday analgesics. Am J Ther,2002,9: 215-223.