肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)恶性程度高，在恶性肿瘤相关致死病因中排第三位[1]。近几年来，随着人们生活方式的改变，由肥胖、高胰岛素血症、血脂异常等代谢性因素引起的疾病—代谢综合征受到人们的广泛关注，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)就是代谢综合征在肝脏的一种表现形式，据统计，我国NAFLD患病率高达15%以上[2]，而非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohpatitis，NASH)则是NAFLD一种严重的阶段形式。目前研究发现，NASH会引起HCC的发生(NASH-associated HCC,NASH-HCC)，并且将成为HCC发病的主要原因[3-4]。本研究旨在探讨NASH患者中HCC的临床特点。

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资料和方法

一、研究对象与标准

通过本院电子病案浏览器获取从2010年1月至2016年12月所有符合诊断标准的NASH-HCC患者的病历资料，然后进行回顾性分析研究。NASH诊断标准：①每周饮酒量<40 g；②肝组织活检提示：肝细胞脂肪变性(肝细胞脂肪含量>10%、气球样变、细胞外周纤维化)；③HBsAg、HCV抗体、HCV RNA阴性；④排除其他肝病，如酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝病、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、胆道梗阻、代谢性肝病(如Wilson病和血色病)。HCC诊断标准：肝组织病理学检查显示为HCC或至少通过两种影像学检查(包括B超、CT、MRI)且检查结果一致(AASLD/EASL诊断标准)[5]。其余如肥胖、糖尿病、血脂异常、高血压、代谢综合征等诊断均符合我国或国际公认诊断标准或指南。

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（1）水资源论证工作的基本程序。一般是取水企业委托具有资质的单位编写水资源论证报告，到水行政主管部门上会，抽取专家组进行水资源论证报告评审，若通过，论证企业按照评审意见修改；若不通过，修改后重新评审。

二、患者评估指标

本研究包括延安大学附属医院48例诊断为NASH-HCC患者，平均年龄(66±13)岁，男性患者占62.5%(30例)。所有患者中，肥胖者占70.8%(34例)；糖尿病占75.0%(36例)；血脂异常占43.8%(21例)；高血压占64.6%(31例)；代谢综合征占58.3%(28例)；18.8%(9例)出现腹水；38.6%(19例)出现门静脉高压；8.3%(4例)出现低白蛋白血症(<3 g/dL)。22例患者(45.8%)进行了HCC的组织学诊断，其中，NASH伴肝硬化15例，占68.2%；NASH伴肝纤维化(分级：1～3级)6例，占27.3%；NASH不伴肝纤维化1例，占4.5% 。26例患者通过超声进行了HCC诊断，再依靠CT/MRI得以证实，其中，15例患者发现1个结节，占57.7%；5例发现2个结节，占19.2%；≥3个结节的有6例，占23.1%，这26例患者均伴有肝硬化。

三、统计学分析

使用SPSS 19.0对数据进行统计分析，根据变量性质及分布情况选择使用平均值、标准差，中位数和四分位数间距对数据进行表达。

结 果

临床指标包括患者性别、年龄、身高、体质量、动脉血压、2型糖尿病史、血脂、酒精摄入、吸烟和药物使用史(包括降糖药、降脂药、降压药、肝毒性药物、糖皮质激素、非甾体类抗炎药等)；实验室检查指标包括总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三脂(TG)、血糖、胰岛素、蛋白质、铁蛋白、ALT、AST、HBsAg、抗-HCV等。

讨 论

本研究结果发现，肥胖和糖尿病在NASH-HCC患者中所占比例最高，表明肥胖和糖尿病可能是NASH患者发生HCC的重要危险因素，这与Weinmann等[6]的发现类似。目前，研究已经证实，HCC的发病机理与环境因素、行为习惯、代谢因素以及遗传因素密切相关[7-8]。肥胖和高胰岛素血症作为常见的代谢性因素，不仅是形成NASH的主要原因，也被广泛地认为是HCC发生的重要危险因素[9] 。Cauchy等[10]回顾性研究发现，HCC与NAFLD的危险因素密切相关；Reeves等[11]的一项前瞻性研究评估了NAFLD患者后期并发症，结果发现与HCC具有一定相关性。同时，高血压作为一种常见合并症以及血脂异常在NASH-HCC患者中的比例也明显增高。其次，本研究患者18.8%出现腹水，门静脉高压占39.6%，这些征象说明NASH-HCC在确诊时已经进展至HCC晚期阶段，其疗效大大下降。另外还观察到，NASH患者也可以在不伴肝硬化时发生HCC，这在本研究接受肝组织活检患者中占31.8%，既往Cotrim HP等[12]就报道了类似病例，最近越来越多的文献报道了这一现象[3]。由此说明，肝硬化虽是HCC形成的重要原因，但不是其形成的必要条件。从NASH发展至HCC的确切病理生理学机制目前尚不清楚，但与糖尿病、肥胖这些代谢危险因素密切相关。

本研究也存在一些不足之处，作为回顾性研究，样本容量相对较少，今后几年，我们希望通过纳入大样本容量资料，进一步为阐明NASH-HCC的发病机制提供有力证据。本研究结果提醒我们应该对肥胖和糖尿病患者进行积极监测和有效筛查。遗憾的是，目前尚未找到特异性监测指标，有待于进一步去探索研究。

参 考 文 献

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[ 2 ] 赵泽华，范建高. 2016年美国肝病年会非酒精性脂肪性肝病深度报道. 实用肝脏病杂志，2017，20:21-24.

[ 3 ] Kikuchi L，Oliveira CP，Alvaresda-Silva MR，et al. Hepatocellular Carcinoma Management in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Patients: Applicability of the BCLC Staging System. Am J Clin Oncol，2016，39:428-432.

[ 4 ] 徐燕华，欧强. 非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌研究进展. 肝脏，2016，21:1074-1076.

[ 5 ] Bruix J，Sherman M; American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology，2011，53:1020-1022.

[ 6 ] Weinmann A，Alt Y，Koch S，et al. Treatment and survival of non-alcoholic steatohepatitis associated hepatocellular carcinoma. BMC Cancer，2015，15: 210.

[ 7 ] Dongiovanni P, Romeo S, Valenti L. Hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver: role of environmental and genetic factors. World J Gastroenterol，2014，20:12945-12955.

[ 8 ] 张静怡，李春敏，唐颖悦,等. 非酒精性脂肪性肝病对肠道炎症及通透性的影响. 肝脏，2017，22:219-223.

[ 9 ] El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med，2011,365:1118-1127.

[10] Cauchy F，Zalinski S，Dokmak S，et al. Surgical treatment of hepatocellular carcinoma associated with the metabolic syndrome. Br J Surg，2013，100:113-121.

[11] Reeves H，Villa E，Bellentani S，et al. The emerging impact of hepatocellular carcinoma arising on a background of NAFLD. J Hepatol，2012，56:S3.

[12] Cotrim HP, Parana R, Braga E, et al. Nonalcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma: natural history? Am J Gastroenterol，2000，95:3018-3019.