血小板的活性是冠状动脉内血栓形成的主要因素。无论是冠状动脉粥样硬化的斑块破裂或是经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)过程中都可能损伤血管内皮，促使内皮表面的血小板的活化和聚集，进而可能引发急性心肌梗死或支架内急性血栓的形成。血小板高反应性(high platelet reactivity，HPR)临床上表现为患者对血小板P2Y12受体拮抗剂的抵抗。有研究报道，HPR不仅与急性心肌梗死的发生相关[1-2]，也与急性心肌梗死PCI术后主要心血管不良事件相关[3-5]，血小板可能通过调节炎症反应，在动脉粥样硬化的发生进展中发挥重要作用[6]。因此，HPR可能不仅与缺血性心脏病的急性过程相关，也可能与疾病的进展、加重有关。但是，稳定性心绞痛与HPR的关系尚无充分的临床证据。因此，本研究通过观察HPR与稳定性心绞痛患者冠状动脉病变程度以及PCI围术期心肌梗死的关系，进一步明确HPR的重要临床意义，有助于优化冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)患者的抗血小板药物的治疗。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取自2016年1—6月在沈阳军区总医院接受PCI治疗的915例稳定性心绞痛患者为研究对象，将患者分为正常反应组(NPR组，n=467)和高反应性组(HPR组，n=448)。纳入标准：稳定性心绞痛患者，性别不限，年龄18～75岁。排除标准：不稳定性心绞痛，ST段抬高型心肌梗死，非ST段抬高型心肌梗死；使用了其他糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(非氯吡格雷)；长期服用质子泵抑制剂类药物；造影显示冠状动脉狭窄程度<70%；拒绝手术或进行外科搭桥手术；缺少临床资料。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 PCI流程 术前给予患者阿司匹林300 mg以及氯吡格雷300 mg顿服。患者进入导管室后，给予静脉推注普通肝素5 000 U，术中每1小时追加1 000 U普通肝素，或静脉给予比伐卢定。术中监测患者活化的全血凝固时间(activated clotting time of whole blood，ACT)，保证ACT值维持在300 s以上。常规进行选择性冠状动脉造影检查以及支架置入。术后给予患者阿司匹林100 mg/d、波立维75 mg/d以及阿托伐他汀钙20～40 mg/d或瑞舒伐他汀5～10 mg/d。术中密切观察患者生命体征，记录术中慢血流及无复流、远端栓塞、侧支闭塞、血管夹层等并发症。术后6、12、24、48 h定时复查患者心肌三项[肌钙蛋白T(cTnT)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)及肌红蛋白]。若患者有心绞痛的症状或心电图、心肌酶学显示异常，即刻抽血检测(复查)心肌三项。当患者心肌三项中任意一项为正常高值的3倍及以上时，定义为围术期心肌梗死。

1.3 血小板反应性的检测 采用VerifyNow P2Y12检测血小板反应性。在患者服用负荷剂量的氯吡格雷(300 mg)48 h后，抽血测定P2Y12反应单位(P2Y12 reaction units，PRU)、P2Y12基线血小板活性、P2Y12抑制率。本研究中定义PRU≥230为HPR。

目前，垦区已建成全国最大的绿色食品产业集群，北大荒品牌已成为中国农业第一品牌。2010年垦区有效绿色食品标志产品数量已达到257个，全国绿色食品标准化原料生产基地60个。同时，垦区可依托北大荒米业、北大荒丰缘麦业、九三粮油工业集团、完达山乳业、北大荒肉业和北大荒薯业等10大重点龙头企业，加快绿色食品生产基地建设，保证农产品生产与消费的安全。垦区通过现有的绿色产业体系可以在产业链下游对农业生产形成一定的约束，形成低碳农业与低碳产业的相互制约与联动机制，从而促进垦区农业向低碳化、可持续性的现代大农业的发展方向发展。

2.2 HPR与冠状动脉病变程度的相关性 HPR组患者的冠状动脉狭窄程度平均升高了3.24%(87.31%比84.07%)，且显著高于NPR组(P<0.05，图1)。另外，HPR组患者多支病变的发生率更高，其中，HPR组3支病变的发生率是NPR组的1.3倍；HPR组分叉病变、冠状动脉血栓发生率及平均支架置入数量高于NPR组，两组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组左主干病变、冠状动脉慢性完全闭塞病变、钙化病变及术中合并症发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。随着患者冠状动脉病变支数数量的增多，其PRU值也相应增高，2支病变及3支病变的平均PRU值与1支病变相比，分别增加了21.33和46.66(图2a)，进一步分析HPR组中冠状动脉病变数量与PRU值的关系，也得到一致的结果(图2b)，提示PRU值可能与患者冠状动脉病变数量相关。多因素回归分析证实，HPR是稳定性心绞痛患者多支病变的独立危险因素(表3)。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行处理。计量资料用均数±标准差表示，两组均数的比较采用独立样本t检验，3组及以上采用单因素方差分析。计数资料用例(百分率)表示，率的比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

另根据史料记载⑦核俊哲：《福建海上丝绸之路泉州港与出土货币》，载于张忠山主编《中国丝绸之路货币》，兰州：兰州大学出版社，1999年。，在宋朝，还曾因大量的钱币外流而引起国内的钱荒，以至宋哲宗不得不下令禁止钱币外流，但法禁虽严，商人贪利，钱币外流之弊卒不可禁，直到北宋快亡之际，钱荒局面仍未改变。这些钱币的外流是古代中国影响力之广的见证，是古代中国当时经济实力、贸易实力强盛的真实写照。

2.1 两组患者一般资料比较 HPR组患者平均年龄，男性比例，高血压、糖尿病发生率，脑尿钠肽水平，血小板活性，低密度脂蛋白水平均高于NPR组，组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；而射血分数显著低于NPR组，组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)；说明HPR组患者的心功能相对较差。另外，两组患者的吸烟及肥胖患者所占百分率及血小板计数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

 

表1 两组患者一般资料比较

  

组别年龄/岁性别/例(百分率/%)男性女性高血压/例(百分率/%)糖尿病/例(百分率/%)吸烟/例(百分率/%)肥胖/例(百分率/%)NPR组(n=448)59.67±13.65231(51.6)217(48.4)261(58.3)130(29.0)147(32.8)149(33.3)HPR组(n=467)64.37±12.11271(58.0)196(42.0)327(70.0)179(38.3)178(38.1)159(34.0)P值<0.05<0.05<0.05<0.05>0.05>0.05组别血小板活性单位/U血小板计数/个·L-1脑尿钠肽/pg·ml-1低密度脂蛋白/mmol·L-1射血分数/%NPR组(n=448)162.41±38.27(184.83±68.15)×109180.15±369.39109.91±22.2855.66±9.78HPR组(n=467)294.16±35.39(184.80±70.39)×109640.91±1 054.35114.69±22.4249.64±13.50P值<0.05>0.05<0.05<0.05<0.05

1.4 观察指标 比较两组患者的一般资料、冠状动脉狭窄程度、造影结果及支架置入情况、多支病变的相关危险因素，以及HPR与PCI围术期心肌梗死的相关性。

  

图1 血小板反应性与冠状动脉狭窄程度的关系(与NPR组比较，①P<0.05)

 

表2 两组患者造影结果及支架置入情况比较/例(百分率/%)

  

组别冠状动脉病变数量1支病变2支病变3支病变左主干病变冠状动脉慢性完全闭塞病变钙化病变NPR组(n=448)249(55.6)109(24.3)90(20.1)27(6.0)22(4.9)77(17.2)HPR组(n=467)219(46.9)126(27.0)122(26.1)33(7.1)35(7.5)103(22.1)P值<0.05>0.05>0.05>0.05组别分叉病变冠状动脉血栓支架置入数量(x±s,个)术中合并症慢血流无复流侧支闭塞血管夹层NPR组(n=448)92(20.5)19(4.2)1.75±0.762(0.4)1(0.2)0(0)0(0)HPR组(n=467)125(26.8)35(7.5)1.86±0.785(1.1)3(0.6)3(0.6)2(0.4)P值<0.05<0.05<0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

  

图2 血小板反应性与冠状动脉病变数量的关系(a.不同冠状动脉病变数量的平均PRU值；b.HPR组中冠状动脉病变数量与PRU值的关系)

 

表3 多支病变的相关危险因素多因素分析

  

因素P值比值比95%可信区间年龄0.8191.030.79～1.35糖尿病0.0150.700.53～0.93射血分数0.0021.611.12～2.19HPR0.0031.591.18～2.15

式中:每个粒子都能够计算目标函数值f1和f2,个体的历史最优位置称为“个体极值”,即第k个粒子节点部署节点最优位置,记作:

  

图3 血小板反应性与心肌酶变化的关系(a.CK-MB；b.cTnT；c.肌红蛋白)

3 讨论

HPR已经在冠心病患者的临床治疗中得到越来越广泛的重视。本研究通过对单中心临床资料的分析，证明了HPR与稳定性心绞痛患者冠状动脉病变程度的关系，并提出了HPR是稳定性心绞痛患者PCI围术期心肌梗死发生的独立危险因素。

2.3 HPR与PCI围术期心肌梗死的相关性 术后定期检测患者心肌三项的改变，比较CK-MB、cTnT以及肌红蛋白升高与患者血小板反应性的关系。心肌酶升高的患者，其PRU的值也相对升高，尤其在心肌酶升高3倍及以上时，PRU值升高具有统计学意义(P<0.05)。见图3。这提示术前HPR的患者接受PCI治疗后，发生围术期心肌梗死的可能性更大。多因素分析结果显示，HPR是稳定性心绞痛患者PCI围术期心肌梗死发生的独立危险因素。

本研究结果显示，HPR组患者糖尿病的发生率显著高于NPR组，说明血糖浓度也可能是影响血小板反应性的因素之一。申文彬等[4]研究发现，冠心病合并糖尿病患者接受PCI术后，HPR者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生率显著高于对照组。而Zhang等[8]研究发现，胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)基因的多态性与冠心病合并糖尿病患者HPR相关。糖尿病是冠心病的主要危险因素之一，也与冠心病血管病变的程度和预后高度相关[9]。所以，对于临床上冠心病合并糖尿病患者的血小板反应性更应该得到严格的监测和控制。

有研究报道，血小板通过与内皮细胞、炎性细胞的相互作用，参与动脉粥样硬化的发生[6-7]。因此，血小板反应性的增加可能促进动脉血栓形成、炎症发生及动脉粥样硬化的发展。临床上给予冠心病患者的抗血小板治疗不仅可以预防血栓形成，还可能有助于减轻患者的斑块负荷。所以，HPR更应该得到临床医师的足够重视。

关绍义等[10]研究发现，PCI术后采用双倍剂量的氯吡格雷(150 mg/d)强化抗血小板治疗3 d，即可显著改善冠状动脉支架术后的HPR，且不增加出血风险。对于药物洗脱支架置入术后老年急性冠状动脉综合征合并HPR患者，在标准双抗基础上联用多廿烷醇可以取得与双倍维持剂量氯吡格雷相近的改善HPR的疗效，同时出血风险明显减少，是一种相对更为安全、有效的抗血小板治疗策略[5]。尤其是对于合并高脂血症的部分患者，联用多廿烷醇可能使患者的获益更大。

有研究报道，在PCI术前检测经氯吡格雷治疗患者的血小板反应性，发现HPR与PCI术后30 d的MACE发生率相关[11]。本研究结果显示，HPR与狭窄血管的数量及围术期心肌酶升高具有相关性。这可能也是HPR人群PCI术后30 d，MACE事件发生率高的诱因。另外，对于未经介入治疗的稳定性心绞痛患者，若能根据血小板反应性调整药物治疗，也可能延缓患者血管病变的进展，可能改善患者的预后。因此，在临床上更应该加强对HPR患者术后生命体征的监测，以及各项心肌酶学、血流动力学指标的检查。本研究的不足之处是本研究为单中心观察性研究，且未对人群进行长期的随访研究，故对HPR人群长期随访可能更有助于明确HPR与PCI术后不良事件的关系。

2）更加完善数据采集系统、设备管理系统、数据展示系统、门禁授权系统、实验室监控系统等智能控制模块的互联，系统部署安全可控、信息化、标准化、智能化的开放共享实验室。

综上所述，HPR是稳定性心绞痛严重程度的独立危险因素，也与围术期心肌梗死的发生高度相关。因此，对于HPR的患者，临床上针对性进行强化抗血小板治疗，可能使患者获益更大。

参考文献:

[1] Matetzky S,Shenkman B,Guetta V,et al.Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction[J].Circulation,2004,109(25):3171-3175.

[2] Snoep JD,Roest M,Barendrecht AD,et al.High platelet reactivity is associated with myocardial infarction in premenopausal women:a population-based case-control study[J].J Thromb Haemost,2010,8(5):906-913.

[3] Bliden KP,DiChiara J,Tantry US,et al.Increased risk in patients with high platelet aggregation receiving chronic clopidogrel therapy undergoing percutaneous coronary intervention:is the current antiplatelet therapy adequate[J].J Am Coll Cardiol,2007,49(6):657-666.

[4] 申文彬,白 静,赵小慧,等.血小板高反应性对冠心病合并糖尿病患者介入治疗术后不良事件的预测[J].中华老年心脑血管病杂志,2016,18(4):391-393.

[5] 余晓凡,王贺阳,李 毅,等.多廿烷醇治疗老年急性冠状动脉综合征患者药物洗脱支架置入术后血小板高反应性的疗效与安全性研究:SPIRIT研究预设亚组分析[J].中国介入心脏病学杂志,2016,24(12):661-666.

[6] Gawaz M,Stellos K,Langer HF.Platelets modulate atherogenesis and progression of atherosclerotic plaques via interaction with progenitor and dendritic cells[J].J Thromb Haemost,2008,6(2):235-242.

[7] Linden MD,Jackson DE.Platelets:pleiotropic roles in atherogenesis and atherothrombosis[J].Int J Biochem Cell Biol,2010,42(11):1762-1766.

[8] Zhang D,Zhang X,Liu D,et al.Association between insulin receptor substrate-1 polymorphisms and high platelet reactivity with clopidogrel therapy in coronary artery disease patients with type 2 diabetes mellitus[J].Cardiovasc Diabetol,2016,15:50.

[9] Aronson D,Edelman ER.Coronary artery disease and diabetes mellitus[J].Cardiol Clin,2014,32(3):439-455.

[10] 关绍义,韩雅玲,李 毅,等.不同剂量西洛他唑强化抗血小板对冠脉支架术后血小板高反应性的影响[J].现代生物医学进展,2013,13(29):5685-5688.

[11] Patti G,Nusca A,Mangiacapra F,et al.Point-of-care measurement of clopidogrel responsiveness predicts clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention results of the ARMYDA-PRO(Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty-Platelet Reactivity Predicts Outcome)study[J].J Am Coll Cardiol,2008,52(14):1128-1133.