经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗是冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要治疗手段之一。随着支架材料及工艺的不断改良，发生支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)的风险显著降低，但仍高达5%～10%[1]。目前，应用于临床的ISR治疗方式主要有普通球囊、切割球囊、药物涂层球囊(drug-coated balloon，DCB)、第一代药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)、定向旋切技术及短程放疗等[2]。2014年，欧洲心脏病学学会指南推荐DCB和新一代DES应作为ISR治疗的首选策略[3]。近年来，有研究报道新一代DES与DCB治疗ISR的疗效显著优于普通球囊、切割球囊等治疗方式[4]。相比于DCB，DES具有稳定的长期抗增殖药物释放及管腔径向支撑力，但存在多层金属支架丝，也可能加剧炎症反应，加速晚期内膜增生，增加晚期支架内再次狭窄和(或)血栓的风险。既往研究显示，两者治疗ISR的临床疗效无显著差异，但既往研究纳入的随机研究数量少且研究样本量有限，尚无法提供足够的证据来判断新一代DES与DCB临床疗效的优劣[5]。近期新发布的BIOLUX RCT[6]、RESTORE[7]、DARE[8]研究，为新一代DES对比DCB治疗ISR提供了更有力的证据。本研究将运用荟萃分析，比较DCB及新一代DES治疗ISR的安全性及有效性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、Clinicaltrials.gov、中国知网及万方数据库，同时查阅心血管相关网站。检索时间为2008年1月至2018年2月。英文检索词包括：drug-eluting stent、drug-coated balloon、drug-eluting balloon、randomized controlled trial、in-stent restenosis。中文检索词包括：药物洗脱支架、药物洗脱球囊、药物涂层球囊、随机对照研究、支架内再狭窄。将所有文献导入医学文献王，根据题目及摘要进行筛选后，下载相关文献进行全文阅读筛选。

角差是井底仪器内方位传感器方位测量零点与动力钻具弯接头方位的差值。在MWD仪器下井之前，需要进行角差测量并需将角差值输入MWD配套软件中，仪器入井后开始正常工作时，地面工作软件所显示的工具面值就是井底仪器所测到的方位值经角差值修正后的值。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)DCB与新一代DES治疗ISR人群的随机对照研究；(2)至少有一项以下临床终点指标，包括主要不良心血管事件、靶病变或靶血管血运重建、全因死亡或心原性死亡、心肌梗死、明确/极可能/可能的支架内血栓；(3)已公布随访时间≥6个月的研究结果。排除标准：(1)治疗非ISR患者的研究；(2)纳入接受第一代DES治疗的文献；(3)相同人群重复发表的文献；(4)无法提取临床终点数据的文献。

1.3 疗效判定指标 主要指标：靶病变血运重建(当研究缺乏靶病变血运重建指标时，用靶血管血运重建替代)。次要指标：主要不良心血管事件(靶病变或靶血管血运重建、心原性死亡或全因死亡、心肌梗死、支架内血栓的复合终点)、心原性死亡、心肌梗死、支架内血栓。

1.5 统计学方法 对照Cochrane手册的系统评价指南，提取并定量综合数据资料，并应用RevMan 5.3软件进行荟萃分析。应用固定效应模型计算相对危险度(risk ratio，RR)和95%可信区间，设定显著性水平为0.05。采用χ2检验和I2 统计分析进行异质性检验，当P>0.1或I2<50%时，认为无显著异质性；P<0.1或I2≥50%时，认为研究间存在显著异质性，采用随机效应模型计算，并进行敏感性分析。应用STATA 13.0进行Egger线性回归法分析检测发表偏倚。

1.4 文献筛选及资料提取 两名研究员按照检索策略独立进行检索与筛选，对存在分歧的文献与第3名研究员讨论决定。两名研究员进行相关数据的提取，包括研究设计情况、研究对象基线特征、临床结局等资料，并根据Cochrane系统评价手册5.3(随机序列产生方法、是否分配隐藏、是否盲法、结果数据是否完整、是否选择性报告、其他偏倚)对纳入的文献进行评价。

2 结果

1.2.2 不同因素对花青素提取量的影响 参照文献[5-11]的方法测定不同因素处理山竹果皮花青素的提取率。

2.2 荟萃分析结果 主要临床终点分析：应用Egger线性回归法分析检测未发现明显发表偏倚(P=0.40)。有5项研究报道了靶病变血运重建发生率[6-7，9-12]，TIS[11]及DARE[8]研究仅报道靶血管血运重建终点，因此，TIS及DARE研究以靶血管血运重建替代靶病变血运重建。在最长临床随访中，新一代DES组与DCB组靶病变血运重建发生率分别为6.9%(44/641)和10.1%(73/722)[6-12]。合并分析结果显示，相比于DES组，DCB组显著增加了靶病变血运重建(RR=1.43，95%可信区间1.00～2.05，P=0.05；I2=44%)的发生风险。进行亚组分析发现，当仅纳入报道了靶病变血运重建的5项研究，DCB组同样有更高的靶病变血运重建(RR=1.93，95%可信区间1.22～3.06，P=0.005；I2=9%)的发生风险。见图1。

 

表1 入选研究偏倚风险评估

  

研究名称随机序列生成分配隐藏受试及研究者盲法结局评估者盲法结果数据不完整选择性报告结果其他偏倚BIOLUX RCT[6]低风险低风险高风险低风险低风险低风险低风险DARE[8]低风险低风险高风险低风险低风险低风险低风险RESTORE[7]低风险低风险高风险低风险低风险低风险低风险RIBS IV[12]低风险低风险高风险低风险低风险低风险低风险RIBS V[9]低风险低风险高风险低风险低风险低风险低风险SEDUCE[10]低风险低风险高风险低风险低风险低风险低风险TIS[11]低风险低风险高风险低风险低风险低风险低风险

 

表2 入选研究特征及患者基线表

  

研究名称发表时间再狭窄类型随访时间平均年龄/岁 DCBDES男性/%DCBDES高血压/%DCBDES糖尿病/%DCBDES高血脂/%DCBDESBIOLUX RCT[6]2017年混合12个月676978.068.092.097.031.033.085.086.0DARE[8]2017年混合12个月666572.084.064.067.031.033.059.060.0RESTORE[7]2018年DES12个月676671.072.070.076.050.044.057.062.0RIBS IV[12]2017年DES36个月666682.084.071.078.049.043.071.078.0RIBS V[9]2016年BMS36个月676486.087.072.072.032.020.073.066.0SEDUCE[10]2014年BMS12个月686472.0100.064.060.024.04.096.096.0TIS[11]2016年BMS12个月666663.068.0n/an/a25.026.0n/an/a

 

注：“n/a”为无法获得

次要临床终点分析：新一代DES与DCB两者治疗ISR发生心原性死亡(RR=1.21，95%可信区间0.53～2.73，P=0.65；I2=0)、支架内血栓(RR=1.39，95%可信区间0.49～3.93，P=0.54；I2=0)、心肌梗死(RR=0.96，95%可信区间0.53～1.75，P=0.89；I2=0)和主要不良心血管事件(RR=1.27，95%可信区间0.91～1.76，P=0.16；I2=3%)的风险上比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见图2。

3 讨论

近期，Kokkinidis等[5]发表的荟萃分析显示，新一代DES与DCB治疗ISR人群发生靶病变血运重建、心肌梗死、心原性死亡及支架内血栓的风险比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究结论与Kokkinidis等研究在心肌梗死、心原性死亡及支架内血栓终点指标上相符合，但本研究发现，与DCB相比，新一代DES能显著降低靶病变血运重建的发生风险。相比于Kokkinidis等的研究，本研究仅纳入随机对照研究，降低了观察性研究基线不匹配等因素造成的研究偏倚，并纳入了BIOLUX RCT、RESTORE、DARE研究的1年临床随访结果及RIBS IV的3年随访结果，增加了研究样本量，提升了研究结果的说服力与可信度。

本研究发现，与DCB治疗冠脉支架内再狭窄相比，新一代DES能显著降低靶病变血运重建的发生风险；相比于DCB，新一代DES治疗ISR并不增加心肌梗死、死亡及支架内血栓的发生风险。

  

图1 两组间靶病变血运重建终点相对危险度比较

相比于DCB，DES虽然能够获得长期稳定的径向支撑力及持久的抗增殖作用，但DES植入后，显露在血管腔中的支架丝却存在发生支架内血栓的风险。本研究发现，与DCB相比，DES并不增加支架内血栓的风险，其发生率仅为0.6%(4/641)。在RESTENT-ISR研究中[20]，共纳入了158例接受依维莫司洗脱支架和146例佐他莫司洗脱支架治疗的ISR人群，术后3年，支架内血栓的发生率分别为1.4%和2.7%。新一代DES改进了支架平台设计，改良了聚合物涂层，应用了新型抗增殖药物，有效减轻了血管壁炎症反应，加快了血管再内皮化进程，促进了血管早期修复，其支架内血栓的发生率也显著减低[21]。近期，在RevElution研究中[22]，新型的无聚合物西罗莫司洗脱支架植入后1、3及9个月行光学相干断层成像检查，发现支架丝覆盖率分别高达91.4%、95.6%和99.1%。另一项光学相干断层成像随访观察无聚合物西罗莫司洗脱支架植入后内膜覆盖的研究显示，术后3、6个月支架丝覆盖率分别为87.1%和98.6%[23]。无聚合物药物洗脱支架的问世有望进一步降低支架内血栓的发生率。

DCB是ISR治疗的首选治疗选择之一，DCB表面包裹着一层携带有抗增殖药物的赋药剂。当DCB与血管内膜充分接触时，依靠药物的脂溶性扩散渗透进入血管内膜组织，从而起到早期抑制血管内膜增生的作用[13-14]。动物实验研究采用普通球囊与紫杉醇洗脱球囊分别对血管进行扩张，发现紫杉醇洗脱球囊组的新生内膜面积在5周随访时较普通球囊组减少63%[15]。相比于DES，DCB治疗可避免多层支架丝可能导致的内膜炎症反应，理论上可降低内膜增生及支架内血栓的发生风险，减短双联抗血小板治疗时间。但是，本研究却发现，DCB组患者的靶病变再次血运重建的发生率显著升高。究其原因，首先，DCB缺乏持续的径向支撑力，即使病变充分预处理达到残余狭窄<30%，但仍存在内膜的弹性回缩，术后造影分析，也显示了DCB组急性管腔获得显著低于DES组。其次，目前DCB所使用的抗增殖药物是紫杉醇，其抗增殖作用显著劣于西罗莫司及其衍生物，且缺乏长期持续的抗增殖药物释放，抗增殖效果有待提高[13- 14]。目前，已有研究尝试将西罗莫司应用到DCB中，初步的动物研究显示效果较好，但其临床效果仍有待临床研究证实[16-17]。也有研究者使用棘突球囊对病变进行预处理，有助于促进药物进入血管内膜[18]。此外，应用准分子激光进行斑块消蚀，降低斑块负荷，再联合DCB治疗，有望降低DCB治疗的弹性回缩，提高急性管腔获得[19]。

2.1 纳入研究质量分析及研究基线特征 从数据库及相关网站初检文献912篇，经筛选后共纳入7项研究[6-12]，其中，3篇为会议发表论文[6，8，12]。7项研究共纳入1 363例患者，其中，722例接受DCB治疗，641例接受新一代DES治疗。RIBS IV[12]及RESTORE[7]研究纳入的均为DES-ISR人群，而TIS[11]及RIBS V[9]研究为裸金属支架内再狭窄人群，另外3项研究不区分支架类型。BIOLUX RCT研究[6]中使用的DCB为Pantera LuxTM(百多利，德国)，其余6项研究均为SeQuent PleaseTM(贝朗，德国)。纳入研究最短临床随访时间为12个月，其中，RIVS V[9]及RIVS IV[12]最长随访时间为36个月。纳入研究的偏倚风险均较低，研究质量高(表1)。各项研究的基线特征见表2。

  

图2 两组心原性死亡、支架内血栓、心肌梗死及主要不良心血管事件终点相对危险度比较

本研究存在的局限性：(1)荟萃分析是基于原始数据的二次合并，所纳入研究存在的不足均将影响研究结论；(2)各研究终点定义存在差异，TIS与DARE研究未报道靶病变血运重建，用靶血管血运重建替代；(3)本研究纳入的研究仅7项，纳入患者数仍相对较少，随访时间短，研究结论仍有待进一步验证。

综上所述，在ISR患者人群中，与DCB相比，新一代DES显著降低靶病变血运重建的风险，同时并不增加心肌梗死、支架内血栓和心原性死亡的发生风险。但仍需注意本研究纳入人群相对较少，仍需更多高质量、大样本的随机对照研究进一步验证。

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参考文献:

[1] Byrne RA,Joner M,Kastrati A.Stent thrombosis and restenosis:what have we learned and where are we going?The andreas gruntzig lecture ESC 2014[J].Eur Heart J,2015,36(47):3320-3331.

[2] Alfonso F,Byrne RA,Rivero F,et al.Current treatment of in-stent restenosis[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(24):2659-2673.

[3] Windecker S,Kolh P,Alfonso F,et al.2014 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization:the task force on myocardial revascularization of the European society of cardiology(ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery(EACTS)developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions(EAPCI)[J].Eur Heart J,2014,35(37):2541-2619.

[4] Siontis GC,Stefanini GG,Mavridis D,et al.Percutaneous coronary interventional strategies for treatment of in-stent restenosis:a network meta-analysis[J].Lancet,2015,386(9994):655-664.

[5] Kokkinidis DG,Prouse AF,Avner SJ,et al.Second-generation drug-eluting stents versus drug-coated balloons for the treatment of coronary in-stent restenosis:a systematic review and meta-analysis[J].Catheter Cardiovasc Interv,2017.

[6] Naber CK.Clinical performance of the pantera lux paclitaxel coated balloon vs.the drug-eluting orsiro hybrid stent system in patients with in-stent restenosis:a randomised controlled trial[EB/OL].http://www.pcronline.com/EuroPCR/EuroPCR-2016/DEB-for-in-stent-restenosis-and-de-novo-lesions.2016-05-19.

[7] Wong YTA,Kang DY,Lee JB,et al.Comparison of drug-eluting stents and drug-coated balloon for the treatment of drug-eluting coronary stent restenosis:a randomized RESTORE trial[J].Am Heart J,2018,197:35-42.

[8] Henriques PSJ.A randomized trial of a drug-eluting balloon vs a Metallic DES in patients with coronary artery in-stent restenosis[EB/OL].https://www.tctmd.com/slide/dare-randomized-trial-drug-eluting-balloon-vs-metallic-des-patients-coronary-artery-stent.2017-10-30.

[9] Alfonso F,Perez-Vizcayno MJ,Garcia Del Blanco B,et al.Long-term results of everolimus-eluting stents versus drug-eluting balloons in patients with bare-metal in-stent restenosis:3-year follow-up of the RIBS V clinical trial[J].JACC Cardiovasc Interv,2016,9(12):1246-1255.

[10] Adriaenssens T,Dens J,Ughi G,et al.Optical coherence tomography study of healing characteristics of paclitaxel-eluting balloons vs.everolimus-eluting stents for in-stent restenosis:the SEDUCE (safety and efficacy of a drug eluting balloon in coronary artery restenosis) randomised clinical trial[J].EuroIntervention,2014,10(4):439-448.

[11] Pleva L,Kukla P,Kusnierova P,et al.Comparison of the efficacy of paclitaxel-eluting balloon catheters and everolimus-eluting stents in the treatment of coronary in-stent restenosis:the treatment of in-stent restenosis study[J].Circ Cardiovasc Interv,2016,9(4):e003316.

[12] Alfonso F.3-Year Outcomes from a randomized trial of metallic DES vs drug-eluting balloon in patients with DES restenosis https://www.tctmd.com/slide/ribs-iv-3-year-outcomes-randomized-trial-metallic-des-vs-drug-eluting-balloon-patients-des.2017-10-31.

[13] Waksman R,Pakala R.Drug-eluting balloon:the comeback kid[J].Circ Cardiovasc Interv,2009,2(4):352-358.

[14] De Labriolle A,Pakala R,Bonello L,et al.Paclitaxel-eluting balloon:from bench to bed[J].Catheter Cardiovasc Interv,2009,73(5):643-652.

[15] Scheller B,Speck U,Abramjuk C,et al.Paclitaxel balloon coating,a novel method for prevention and therapy of restenosis[J].Circulation,2004,110(7):810-814.

[16] Scheller B,Fontaine T,Mangner N,et al.A novel drug-coated scoring balloon for the treatment of coronary in-stent restenosis:Results from the multi-center randomized controlled PATENT-C first in human trial[J].Catheter Cardiovasc Interv,2016,88(1):51-59.

[17] Verheye S,Vrolix M,Kumsars I,et al.The SABRE trial(Sirolimus angioplasty balloon for coronary in-stent restenosis):angiographic results and 1-year clinical outcomes[J].JACC Cardiovasc Interv,2017,10(20):2029-2037.

[18] Kufner S,Joner M,Schneider S,et al.Neointimal modification with scoring balloon and efficacy of drug-coated balloon therapy in patients with restenosis in drug-eluting coronary stents:a randomized controlled trial[J].JACC Cardiovasc Interv,2017,10(13):1332-1340.

[19] Ambrosini V,Golino L,Niccoli G,et al.The combined use of drug-eluting balloon and excimer laser for coronary artery restenosis in-stent treatment:the DERIST study[J].Cardiovasc Revasc Med,2017,18(3):165-168.

[20] Hong SJ,Ahn CM,Kim BK,et al.Prospective randomized comparison of clinical and angiographic outcomes between everolimus-eluting vs.zotarolimus-eluting stents for treatment of coronary restenosis in drug-eluting stents:intravascular ultrasound volumetric analysis (RESTENT-ISR trial)[J].Eur Heart J,2016,37(45):3409-3418.

[21] Palmerini T,Benedetto U,Biondi-Zoccai G,et al.Long-term safety of drug-eluting and bare-metal stents:evidence from a comprehensive network meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol,2015,65(23):2496-2507.

[22] Worthley SG,Abizaid A,Kirtane AJ,et al.First-in-Human evaluation of a novel polymer-free drug-filled stent:angiographic,IVUS,OCT,and clinical outcomes from the RevElution study[J].JACC Cardiovasc Interv,2017,10(2):147-156.

[23] Suwannasom P,Onuma Y,Benit E,et al.Evaluation of vascular healing of polymer-free sirolimus-eluting stents in native coronary artery stenosis:a serial follow-up at three and six months with optical coherence tomography imaging[J].EuroIntervention,2016,12(5):e574-e583.