心房颤动(以下简称房颤)是临床最常见的心律失常之一，我国房颤发生率约为0.65%，其中，非瓣膜性房颤(non-valvular atrial fibrillation，NVAF)占65.20%，而且，随着年龄的增长，发生率逐渐增加，80岁以上人群房颤发生率达7.50%[1-2]。房颤最主要的危害是增加患者脑卒中的风险。由于高龄患者身体机能下降，健康状况复杂，合并疾病及用药较多，临床表现滞后，缺血和出血风险均较高，在抗凝药物选择及剂量应用上具有特殊性。传统抗凝药物华法林虽能有效减少60%以上房颤患者的卒中风险 [3-4]，但因其治疗窗窄，应用剂量的个体差异较大，且容易受到多种食物或药物的影响，需要频繁监测国际标准化比率(international normalized ratio，INR)指标，依从性较差，出血的危险性也相对较高，临床应用受到了一定的限制[5-6]。新型口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)达比加群酯和利伐沙班的面世，以其有效性、方便性给患者带来了新的选择。有研究报道，房颤患者使用NOACs治疗的有效性及安全性均不劣于华法林[7-8]。但高龄是NVAF患者出血的高危因素，肾功能减退也可导致药物清除缓慢，清除率下降。本研究旨在探讨NOACs利伐沙班、达比加群酯与传统抗凝药华法林治疗高龄NVAF患者缺血性脑卒中的有效性和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析自2012年5月至2016年10月沈阳军区总医院干部病房收治的年龄≥75岁的152例NVAF患者的临床资料。NOACs上市前均应用华法林抗凝，NOACs上市后，根据患者的肾功能、是否合并冠状动脉疾病及是否鼻饲选择NOACs[9]。根据用药情况，将患者分为华法林组(A组，n=50)、达比加群酯组(B组，n=55)及利伐沙班组(C组，n=47)。其中，2012年6月至2013年5月达比加群酯在中国上市前，以及2013年5月至2015年6月利伐沙班在中国获批房颤适应证前，对肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)<30 ml/min和(或)鼻饲患者应用华法林；2013年5月达比加群酯在中国上市后，对Ccr≥30 ml/min的非鼻饲患者应用达比加群酯；2015年6月利伐沙班在中国获批房颤适应症后，对HAS-BLED评分≥3分或Ccr为15～30 ml/min、30～49 ml/min且有明显冠状动脉疾病的患者，和(或)鼻饲患者均选择利伐沙班。3组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

 

表1 3组患者一般资料比较

  

组别男性/例(百分率/%)糖尿病/例(百分率/%)高血压/例(百分率/%)脑卒中/例(百分率/%)心功能不全/例(百分率/%)A组(n=50)28(56.8)22(44.0)23(46.0)11(22.0)17(34.0)B组(n=55)26(47.3)20(36.4)32(58.2)16(29.1)16(29.1)C组(n=47)32(68.1)25(53.2)29(61.7)14(29.8)20(42.6)组别年龄/岁CHA2DS2-VASc评分/分HAS-BLED评分/分丙氨酸氨基转移酶/U·L-1天门冬氨酸氨基转移酶/U·L-1A组(n=50)82.1±5.13.6±1.1 1.7±0.7 24.7±11.0 22.3±13.3 B组(n=55)81.4±4.73.8±1.4 1.8±0.7 24.7±12.3 26.7±12.4 C组(n=47)82.9±3.83.8±0.9 2.0±0.7 28.9±13.1 25.1±10.3

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：所有患者均符合世界卫生组织制定的NVAF诊断标准，年龄≥75岁。排除标准：急性冠状动脉综合征及冠状动脉介入术后1年内，需应用抗血小板药物；入组前6个月内发生过严重的卒中或者半个月内发生任何卒中；有出血危险增加的情况(近期手术史，近期出血史，血液系统疾病，需要抗凝治疗的其他疾病，未控制的高血压)；近期外伤、手术史；血压≥180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；其他严重疾病，如恶性肿瘤，严重的肝、肾功能损伤[丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶>2倍正常高值和(或)Ccr<15 ml/min]。

1.3 研究方法 A组患者应用华法林(上海信谊药厂有限公司，国药准字H31022123)，初始剂量2.5 mg，每天1次，每3天复查凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、INR，根据INR逐渐增加或减少剂量，每次增加或减少0.625 mg。INR目标值为1.6～2.5，INR连续监测3次均在目标值范围内时，即可改为每月复查1次INR，并根据复查值调整华法林剂量，连续服药至少12个月。B组患者应用达比加群酯(德国勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字J20130064)110 mg，每天2次，为减少胃肠道刺激，均与餐同服，胶囊不可掰开服用，不可鼻饲，连续服药至少12个月。C组患者应用低剂量利伐沙班(德国拜耳医药有限公司，国药准字H20100465)10 mg，每天1次，可鼻饲，连续服药至少12个月。

1.4 观察指标 观察并记录3组患者的缺血性脑卒中事件发生率、轻微出血事件发生率、非严重临床相关出血事件发生率、病死率。主要观察指标：缺血性或出血性卒中，以及非神经系统的血栓栓塞。次要观察指标：各种自发性出血事件，分为轻微出血、非严重临床相关出血、严重出血。在治疗前及治疗后1个月、1年分别检测A组患者的INR，B组患者的部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)及C组患者的PT。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行处理。计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验。计数资料用例(百分率)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2012年，欧洲心脏病学会(European society of cardiology，ESC)房颤管理指南[12]中指出，若无禁忌，可以考虑在NVAF患者中使用达比加群酯、利伐沙班等NOACs替代华法林，推荐级别、证据级别B，然后，在2016 ESC房颤管理指南[13]则将此推荐级别、证据级别提升至A。与华法林相比，NOACs具有以下优势：(1)起效时间快，迅速桥接非肠道抗凝治疗，无需初始化过程；(2)疗效确切，颅内出血风险更低；(3)可预测药代动力学，不需要常规监测凝血指标；(4)不存在饮食因素的影响，药物相互作用较少，无需调整剂量。各研究的中国亚组分析也得出了相似的结论，但针对高龄老年NVAF患者应用NOACs的安全性及有效性研究尚少，应用剂量也尚有争议。

 

表2 3组患者缺血性脑卒中发生率、出血事件及病死率比较/例(百分率/%)

  

组别缺血性脑卒中非严重临床相关出血轻微出血病死率A组(n=50)4(8.0)5(10.0)3(6.0)3(6.0)B组(n=55)1(1.8)0(0.0)4(7.3)①2(3.6)C组(n=47)2(4.2)1(2.1)4(8.5)2(4.2)

 

注：与A组比较，①P<0.05

我国房颤患者的抗凝现状不容乐观，华法林是抗凝治疗的主导药物之一，但由于其临床应用的复杂性及颅内出血发生率较高，华法林的应用极为有限。高龄NVAF患者是高卒中和高出血的高危人群，由于担心出血及摔倒等风险，接受抗凝治疗率更低。

3 讨论

2.2 3组患者凝血指标比较 A组用药前INR为(1.1±0.2)，用药1个月后为(2.3±0.2)，用药1年后为(2.4±0.2)。B组用药前APTT为(36.7±5.4)s，用药1个月后为(51.0±10.5)s，用药1年后为(52.5±9.6)s。C组用药前PT为(14.4±0.5)s，用药1个月后为(18.9±0.6)s，用药1年后为(19.1±0.7)s。3组各凝血指标用药前与用药后比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，而用药后1个月与1年比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，可结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后一步[10]。Wallentin等[7]研究表明，达比加群酯口服，每日2次，每次110 mg，预防血栓治疗疗效等同于华法林；每次150 mg，在预防中风的风险上优于华法林；此外，两种剂量的达比加群酯与华法林比较，可明显减少总的出血风险及危及生命的颅内出血风险。利伐沙班是一种口服的直接Xa因子抑制剂，无需ATⅢ介导，通过竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生，继而抑制纤维蛋白形成，抑制血栓的形成和扩大[11]。Halperin等[8]研究表明，利伐沙班与华法林预防卒中的疗效相当，均可以显著降低出血性卒中风险，而且可以显著降低关键器官出血、颅内出血及致命性出血的风险，肝功能异常发生率也较低。

（2）建筑过程管理信息化。“智能建筑”理念的深入人心，也使得建筑项目管理更加智能化，因此，现代建筑业发展尤其注重建筑工程项目管理，项目管理已经脱离了传统的纸质媒介，利用BIM技术在建筑项目中的管理，能够将建筑工程项目数据源建立起来，使得项目各参与方的相关信息准确性和一致性得到有效保障，实现建筑项目管理的信息交流与共享，极大地提升了建筑项目管理的信息化水平。

2.1 3组患者缺血性脑卒中发生率、出血事件发生率及病死率比较 3组患者的缺血性脑卒中事件发生率、非严重临床相关出血事件发生率及病死率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。B组轻微出血事件发生率与A组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

地质测量在煤矿安全生产过程中作用重大，因此，加强煤矿地质测量必不可少。加强煤矿地质测量的两个有效方法如下：

Garnock-Jones等[10]的研究推荐达比加群酯150 mg剂量应用于肾功能良好、出血风险低的年轻患者，而110 mg剂量的达比加群酯应用于老年、有高危出血风险的患者。利伐沙班临床应用中国专家共识[14]建议，年龄≥75岁且体质量≤50 kg或HAS-BLED≥3分的高出血风险患者，以及Ccr为15～49 ml/min的老年患者，均推荐应用利伐沙班15 mg，每日1次，但对于合并上述两项高危因素的患者是否也应用此剂量并未指出。本研究基于以上临床研究结果及专家建议对患者用药治疗，结果显示，B、C两组患者的缺血性脑卒中事件发生率、非严重临床相关出血发生率及病死率均低于A组，但组间比较，差异均无统计学意义；B组轻微出血事件发生率与A组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。但由于C组入选患者的Ccr水平较其他两组低，但非严重临床相关出血发生率等同于B组，说明利伐沙班每日10 mg用于高危患者安全、有效。

8月20日中国尿素出口价格指数（CNEI）为1863.96点，环比上涨10.17点，涨幅为0.55%；比基期上涨4.96点，涨幅为0.27%。

NOACs一般无需常规监测凝血指标，也不应根据凝血化验指标进行剂量或服药间隔的调整。但根据2013年欧洲心律协会NOACs在NVAF患者中应用实践指南[15]，达比加群酯APTT谷浓度>正常上限2倍时，可能与出血风险增加有关；利伐沙班PT延长可能预示有出血风险增加。在本研究中，A组用药后INR控制在1.6～2.5，说明干部病房患者在医师严密监控下INR达标率较高；用药后，B组患者的APTT及C组患者的PT较治疗前均明显延长，但均未超过正常上限2倍(P<0.05)，而用药后1个月与1年比较，差异无统计学意义(P>0.05)，均达到抗凝效果、效果稳定且安全可靠，说明此用量较合理。

⑨全段管道施工完后进行通水试验，考虑到长距离输水管道运行安全及方便检修，在管道低处设置排泥井，高处设置排气井。井室内安装自动排气阀、排泥阀和管道控制用伸缩式蝶阀，并检查各排气、排泥阀工作是否可靠及启闭灵活。

综上所述，达比加群酯可安全地应用于Ccr≥30 ml/min、合并多种疾病的高龄NVAF患者，而对于Ccr为15～30 ml/min的高龄NVAF患者，选择低剂量的利伐沙班(10 mg/d)更合适，其抗凝效果均不劣于传统抗凝药物华法林，大出血风险低于华法林，并且无需频繁抽血监测凝血功能，其优势更加明显。

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