急性冠状动脉综合征是冠心病患者的主要死亡原因，在临床治疗中，双联抗血小板是急性冠状动脉综合征介入治疗的基础[1]。临床指南建议急性冠状动脉综合征患者接受阿司匹林联合氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛抗血小板治疗[2]。氯吡格雷是急性冠状动脉综合征患者治疗的常用药物，但有研究表明，其抵抗现象发生率较高[3]。替格瑞洛是一种口服的、可逆的、直接作用的腺苷二磷酸受体P2Y12抑制剂，与氯吡格雷比较，其起效更快、抑制血小板作用更显著[4]。有研究显示，相对于氯吡格雷，替格瑞洛可更显著地降低患者心血管事件发生率[5]；也有研究报道，这两种药物在预防支架内血栓发生率方面，无显著差异[6-7]；还有研究表明，氯吡格雷比替格瑞洛更能降低心血管事件发生率[8]。各项研究对替格瑞洛和氯吡格雷的安全性尚未达成共识。本研究采用Meta分析方法，比较氯吡格雷和替格瑞洛在急性冠状动脉综合征介入治疗后应用的安全性，为急性冠状动脉综合征后介入治疗抗血小板P2Y12受体拮抗剂的选择提供参考依据。现报道如下。

提升机在上提或下放重载过程，钢丝绳对卷筒结构的作用力是随时变化的，运用有限元数值模拟可以求得提升机卷筒结构在瞬态载荷作用下的应力随时间变化的曲线。研究提升机卷筒作业过程的动态应力，既对钢丝绳的研制和使用非常重要，又对提升机卷筒结构的设计、改进及延长其使用寿命等有重要的意义[12]。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索2000—2017年在维普、万方、中国知网、SinoMed、PubMed、EMbase数据库上关于氯吡格雷和替格瑞洛在急性冠状动脉综合征介入治疗后安全性的随机对照实验、队列研究及病例对照研究。检索词为“急性冠状动脉综合征”“介入治疗”“氯吡格雷”“替格瑞洛”“安全性”“acute coronary syndrome”“invasive strategy”“percutaneous coronary intervention”“coronary artery bypass graft surgery”“clopidogrel”“ticagrelor”“safety”等。纳入标准：国内外公开发表的关于氯吡格雷和替格瑞洛在急性冠状动脉综合征介入治疗后安全性的相关文献；研究设计相同或相似；纳入文献类型为随机对照实验、队列研究或病例对照研究；数据完整；排除其他相关混杂因素。排除标准：综述性文献；动物性实验；设计不合理；缺乏所需数据；低质量文献。

1.2 文献质量控制 文献筛选由两名研究人员独立完成，对纳入有争议性的文献，由第三名研究人员决定是否纳入。文献质量采用Review Manager 5.3软件提供的Cochrane系统评价手册进行评价；同时，对随机对照实验文献进行Jadad量表[9]评分。

1.3 统计学方法 采用Review Manager 5.3软件对指标进行描述，最终指标为合并效应值优势比(odds ratio，OR)和95%可信区间(95% confidence interval，95%CI)。采用χ2检验观察异质性：P>0.10时，异质性较小，采用固定效应模型；P<0.10时，异质性较大，采用随机效应模型。采用漏斗图观察有无发表偏倚，当各研究所对应的点呈中线对称时，认为不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果和质量评价 共检索到177篇相关文献，剔除不符合纳入标准文献后，最终纳入10篇进行Meta分析，包括31 912例研究对象。文献筛选流程见图1。纳入文献信息见表1。文献质量评价结果见表2。

2.2 指标合并结果分析 与氯吡格雷比较，替格瑞洛可显著降低急性冠状动脉综合征介入治疗后支架内血栓(OR=0.67，95%可信区间 0.49～0.93)、心肌梗死(OR=0.79，95%可信区间 0.70～0.90)、心血管死亡事件(OR=0.79，95%可信区间 0.73～0.89)的发生率，但会增加呼吸困难(OR=1.88，95%可信区间 1.71～2.07)、出血(OR=1.11，95%可信区间 1.05～1.18)的风险。森林图以支架内血栓亚组分析为例，见图2。

  

图1 文献筛选流程

 

表1 纳入文献信息

  

纳入资料研究类型研究对象/例研究组/对照组Wallentin等[4](2009年)随机对照研究11 2895 640/5 649Cannon等[5](2010年)随机对照研究13 4086 732/6 676Chen等[6](2016年)病例对照研究448224/224Tang等[7](2016年)随机对照研究400200/200Jiménez-Brítez等[8](2017年)病例对照研究9332/61Velders等[10](2016年)队列研究4 9492 463/2 486Vercellino等[11](2017年)病例对照研究401142/259Wu等[12](2017年)随机对照研究4020/20Xin等[13](2017年)病例对照研究206145/61Yudi等[14](2016年)队列研究678288/390合计31 91215 886/16 026

 

表2 文献质量评价

  

纳入文献Cochrane系统评价手册质量评价1234567Jadad评分/分Wallentin等[4](2009年)LLLULLL5Cannon等[5](2010年)LLLULLL6Chen等[6](2016年)UUUULLL- Tang等[7](2016年)HHUULLL-Jiménez-Brítez等[8](2017年)LLULLLL4Velders等[10](2016年)HHUULUL-Vercellino等[11](2017年)HHULLLL-Wu等[12](2017年)LLUULLL3Xin等[13](2017年)HHUULUL-Yudi等[14](2016年)LUUULLL-

注：Cochrane系统评价手册质量评价1～7分别代表“随机序列产生”“随机分配的隐藏”“对研究者和受试者是否施盲”“研究结果分析时是否施盲”“研究结果数据的完整性”“选择性报告研究结果”“其他潜在偏倚来源”等方面所代表的偏倚；“H”“L”“U”分别代表在此类偏倚方面有高风险、低风险、尚不清楚的风险。

在有些文本当中，一些内容如果按照现在的语言规则来说是不正确的，例如《秋夜》中的“在我的后园，可以看见墙外有两株树，一株是枣树，还有一株也是枣树”，如果这样的句子要是出现在我们学生的作文当中，肯定不会被认可，但是正是这个矛盾却要强调让读者去注意作者的特殊用意了。当然了文本当中的“错误”有语法方面的，也有用词方面的，更有标点的使用这些方面的，而要让学生抓住这些“错误”，就需要学生去认真研读文本内容，而在理解时，要充分考虑到作者当时的情境。

  

图2 支架内血栓亚组分析合并森林图

3 讨论

替格瑞洛和氯吡格雷在急性冠状动脉综合征介入治疗中的安全性尚未达成共识。本文采用Meta分析的方法，比较两种药物在急性冠状动脉综合征介入治疗后的相对安全性，结果显示，替格瑞洛相对于氯吡格雷，可显著降低支架内血栓、心肌梗死、心血管死亡事件发生的可能性，但会增加呼吸困难、出血的风险。有研究表明，与氯吡格雷比较，替格瑞洛的低血小板反应性使其具有更低的支架内血栓发生率[15]；且替格瑞洛可减轻心肌坏死性损伤，其通过腺苷依赖性机制，减轻水肿，发挥心脏保护作用[16]，降低心肌梗死发生率。有研究报道，在腺苷等受体的介导下，替格瑞洛相较于氯吡格雷，具有更强的抗炎作用[17]，具体表现在血清超敏C反应蛋白、白细胞介素-6、人可溶性CD40配体等炎性因子水平降低[18]，减少心血管死亡事件发生。与氯吡格雷比较，替格瑞洛会增加患者出血风险，这可能与其具有更大的效力和更低的个体变异性有关[2]；替格瑞洛还会增加患者呼吸困难的发生率，这可能与其引起的腺苷酸化有关[19]，在临床治疗中，可用氨茶碱逆转[20]。

1.发挥资源优势，做强冰雪旅游产业。冰雪旅游业是冰雪产业的主体，发展冰雪产业，首先要做强冰雪旅游业。吉林省应以冰雪资源优势为基础，以长吉都市、长白山、查干湖地区为中心，结合地域特色，实现错位有序发展，建成“一山、两城、三区”的冰雪旅游产业空间发展布局，构建知名冰雪产业品牌。

综上所述，在急性冠状动脉综合征介入治疗中，替格瑞洛在支架内血栓、心肌梗死、心血管死亡事件方面优于氯吡格雷，但在呼吸困难、出血方面差于氯吡格雷。本研究存在一些不足之处：纳入的研究例数较少，未能很好地平衡权重；可能存在潜在的未能充分处理的混杂因素。以后需进行大样本量的多中心研究，以得到更准确的数据，指导临床工作。

参考文献:

[1] 李志华,张亚臣,解玉泉,等.替格瑞洛在行经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者中的疗效和安全性观察[J].中国介入心脏病学杂志,2015,23(8):446-450.

[2] Roffman DS.Developments in oral antiplatelet agents for the treatment of acute coronary syndromes:clopidogrel,prasugrel,and ticagrelor[J].J Pharm Pract,2016,29(3):239-249.

[3] Wartak SA,Lotfi A,Rothberg M.Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2009,361(24):2386-2387.

[4] Wallentin L,Becker RC,Budaj A,et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2009,361(11):1045-1057.

[5] Cannon CP,Harrington RA,James S,et al.Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes(PLATO):a randomised double-blind study[J].Lancet,2010,375(9711):283-293.

[6] Chen IC,Lee CH,Fang CC,et al.Efficacy and safety of ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndrome in Taiwan:a multicenter retrospective pilot study[J].J Chin Med Assoc,2016,79(10):521-530.

[7] Tang X,Li R,Jing Q,et al.Assessment of ticagrelor versus clopidogrel treatment in patients with st-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention[J].J Cardiovasc Pharmacol,2016,68(2):115-120.

[8] Jiménez-Brítez G,Freixa X,Flores-Umanzor E,et al.Out-of-hospital cardiac arrest and stent thrombosis:ticagrelor versus clopidogrel in patients with primary percutaneous coronary intervention under mild therapeutic hypothermia[J].Resuscitation,2017,114:141-145.

[9] Jadad AR,Moore RA,Carroll D,et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary[J].Control Clin Trials,1996,17(1):1-12.

[10] Velders MA,Abtan J,Angiolillo DJ,et al.Safety and efficacy of ticagrelor and clopidogrel in primary percutaneous coronary intervention[J].Heart,2016,102(8):617-625.

[11] Vercellino M,Sànchez FA,Boasi V,et al.Ticagrelor versus clopidogrel in real-world patients with ST elevation myocardial infarction:1-year results by propensity score analysis[J].BMC Cardiovasc Disord,2017,17(1):97.

[12] Wu X,Liu G,Lu J,et al.Administration of ticagrelor and double-dose clopidogrel based on platelet reactivity determined by verifynow-P2Y12 for Chinese subjects after elective PCI[J].Int Heart J,2017,58(2):167-173.

[13] Xin YG,Zhang HS,Li YZ,et al.Efficacy and safety of ticagrelor versus clopidogrel with different dosage in high-risk patients with acute coronary syndrome[J].Int J Cardiol,2017,228:275-279.

[14] Yudi MB,Clark DJ,Farouque O,et al.Clopidogrel,prasugrel or ticagrelor in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention[J].Intern Med J,2016,46(5):559-565.

[15] Samoš M,Fedor M,Kovár F,et al.Ticagrelor:a safe and effective approach for overcoming clopidogrel resistance in patients with stent thrombosis[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2016,27(2):117-120.

[16] Vilahur G,Gutiérrez M,Casani L,et al.Protective effects of ticagrelor on myocardial injury after infarction[J].Circulation,2016,134(22):1708-1719.

[17] 刘晓刚,胡立群,刘玉峰,等.替格瑞洛与氯吡格雷对急性非ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入术后炎症因子的影响[J].中国临床药理学杂志,2016,32(9):789-791.

[18] 王雪娜,蔡 林,王小飞.替格瑞洛、氯吡格雷治疗的老年不稳定心绞痛患者重大心血管不良事件及血清炎症因子水平对比观察[J].山东医药,2016,56(47):51-53.

[19] Alexopoulos D,Xanthopoulou I,Perperis A,et al.Dyspnea in patients treated with P2Y12 receptor antagonists:insights from the GReek AntiPlatElet(GRAPE)registry[J].Platelets,2017,2(1):1-7.

[20] Minner SA,Simone P,Chung BB,et al.Successful reversal of bradycardia and dyspnea with aminophylline after ticagrelor load[J].J Pharm Pract,2018,31(1):112-114.