骨肉瘤是骨科最常见的原发恶性骨肿瘤，发病年龄有2个高峰，第一个高峰为儿童和青少年期(<24 岁)，发病率为4.4/100 万人年；第二个高峰为>59 岁，发病率为4.2/100 万人年[1]。骨肉瘤好发部位为股骨、胫骨和肱骨，而头骨、颌骨或骨盆等部位少见[2]。以往，主要通过X线、CT、MRI、放射性核素骨扫描、组织活检、PET-CT等检查对骨肉瘤进行诊断及预后的评估。截肢术是治疗骨肉瘤的传统方法，但术后患者长期生存率(>5年)仅20%，且大部分患者存在严重的肢体功能障碍[3-4]。目前，骨肉瘤的治疗手段主要包括保肢手术、新辅助化疗、个体化治疗和瘤段骨灭活回植术等。这些治疗方法不仅可以保留患者的肢体，而且可使患者长期生存率(>5年)提高到80%。

1 骨肉瘤的分期

恶性骨肿瘤的分期常采用 Enneking分期系统，该系统对未发生远处转移的骨肉瘤组织根据恶性程度和骨肉瘤范围进行分期。低度恶性为Ⅰ期，高度恶性为Ⅱ期；未突破骨皮质为A级，突破骨皮质为B级；已有远处转移的骨肉瘤均为Ⅲ期(表1)。分期有助于治疗方式的选择和对骨肉瘤预后的评估。

2 骨肉瘤的诊断

骨肉瘤的主要诊断依据是临床表现、影像学检查、组织活检和实验室检查。

椎管内神经鞘瘤因其生长部位不同具有不同特征，结合文献及本例MRI表现，可分为3种类型：(1)病变位于椎管内外时，肿瘤沿神经根穿出经椎间孔向外延伸，表现为哑铃型[4-5]；(2)病变位于椎管内时通常表现为椭圆形[6]；(3)病变位于椎管内，表现为椭圆形及神经出入征。本例胸腰段椎管内神经鞘瘤病变除了主体表现为椭圆形以外，手术证实在病变上下两端可见神经出入征改变，即近端增粗的结节为进入肿瘤的受累的马尾神经，远端增粗的结节为离开肿瘤的受累的马尾神经。

建筑电气工程在施工中需要重点关注其质量问题，对施工质量的控制要从施工设备、材料与技术要求等各方面进行，只有这些控制要点的质量问题得到保障，电气工程的整体质量才能提高。

 

表1 恶性骨肿瘤Enneking分期

  

分期分级部位转移ⅠA低级局限性无ⅠB低级侵犯性无ⅡA高级局限性无ⅡB高级侵犯性无Ⅲ任意任意局部或远处转移

2.1 临床表现

骨肉瘤患者的主要临床表现是疼痛，且夜间疼痛呈进行性加重，疼痛由间歇性逐渐发展为持续性或局部出现包块是骨肉瘤的特征性表现。骨肉瘤可因外伤引起的病理性骨折而被早期发现[5]。患处早期皮肤发亮，晚期则出现浅表静脉充盈。患者早期可因患肢疼痛而出现跛行，晚期则被迫卧床休息。因此，对于青少年患者关节周围出现的反复疼痛，应予以重视。

教师出示周杰伦的《稻香》中的几句歌词“所谓的那快乐，赤脚在田里追蜻蜓，追到累了，偷摘水果被蜜蜂给， 叮到怕了，谁在偷笑呢，我靠着稻草人，吹着风，唱着歌，睡着了”。这几句歌词简洁明了地展现了童年生活的快乐与美好，但似乎与我们学生的实际生活不贴合，这时就引导学生，根据这几句歌词，联系实际，将歌词中的童年生活化为己用。

2.2 辅助检查

骨肉瘤的X线片主要表现为骨肉瘤部位有成骨性、溶骨性或者混合性骨破坏，有特征性“Codman三角”和日光照射状骨膜反应。研究表明，X线检查在显示“Codman三角”等肿瘤整体表现方面优于CT和MRI检查，但因有图像重叠，软组织肿块、微小骨瘤及骨质破坏难以清晰显示。

在英国，如果将未成年人置于危险之中，父母将以虐待儿童罪被起诉。而中国的一些父母外出打工，将子女留置在乡下甚至无人看管，对家长却没有任何惩罚措施。因此应当设立相关的留守儿童保护法，以立法的形式对未成年人加以保护。学校还应对留守儿童登记造册，重点关注。班主任更应多关注留守儿童，对平时的学习，表现，情绪应给予更多的关怀。同时，老师应多表扬鼓励留守儿童，为其提供更多的展示机会，为孩子树立更多的自信。另外，班主任对留守儿童家庭要定期或不定期家访，实时了解留守儿童的家庭状况，促进家校结合，关爱留守儿童。

血清碱性磷酸酶(ALP)和乳酸脱氢酶(LDH)等实验室检查结果是评价骨肉瘤患者预后的参考指标，但不能用于确诊。高水平的ALP和LDH预示患者预后较差[9]。

放射性核素扫描可判断骨肉瘤是否发生骨转移。Tc99亚甲基二膦酸盐(Tc99-MDP)骨显像对骨肉瘤诊断的重要作用是寻找骨转移病灶，即髓内跳跃病灶和多中心骨肉瘤。该方法通过静脉注射Tc99-MDP，在不同的时间对骨肉瘤进行影像显影，分为三个阶段：①流动相；②即时或平衡阶段；③延迟相。流动相主要显示血管的影像，这是最方便和简单的发现骨肉瘤转移的方式。

手术治疗是国内的传统治疗方法，包括截肢术、“瘤段切除+瘤段骨灭活再植术”和“瘤段切除+异体骨移植术”，后两者主要目的是尽可能保留肢体功能，提高患者的生存质量和生存率[11]。目前，骨肉瘤患者结合化疗的保肢手术率已达90%。虽然从理论上讲，保肢手术可能增加骨肉瘤局部复发率，但对于经验丰富的术者，保肢手术的局部复发率未高于截肢术 [12]。Li等[13]对560例骨肉瘤患者的研究发现，截肢与保肢手术患者之间的局部复发率无差异。另一研究显示，虽然有肺转移的骨肉瘤患者预后较差，但切除转移灶仍能改善病情，并能提高患者生存率[14]。

组织活检是确诊骨肉瘤的金标准。骨肿瘤活检制作方式包括冰冻活检及石蜡切片，冰冻活检用于术中对肿瘤进行快速诊断，石蜡切片则用于术后获取准确的组织学检查结果。取活检方式包括切开活检和闭合活检。前者风险较大，可能导致肿瘤细胞污染周围组织，且患者住院时间较长，但如果术前准备充分，操作正确，并发症可明显减少，且效果和后者相同。目前认为，闭合活检是更好、更安全、更准确的骨肿瘤诊断方法。闭合活检不仅可以避免切开活检的一系列风险，且因其在局麻下进行，可降低组织损伤的风险，非常适合较深和切开困难的部位，如骨盆和脊柱等。影像技术(X线、CT、B超)的引导可大大提升活检的准确性。

MRI检查可对骨肉瘤的具体情况进行精确描绘，包括：①软组织和髓腔的受累程度；②关节受累情况；③肿瘤组织是否通过和(或)侵袭周围的生长板；④是否存在跳跃性病变；⑤肿瘤引起的神经血管束紧缩或粘连等变化[7]。骨肉瘤在MRI上的具体表现主要取决于肿瘤组织的分化类型和肿瘤内部的生长情况，在T1WI上呈不均匀低信号，在T2WI上呈不均匀高信号，表现为骨质破坏和骨膜反应，与CT检查表现相似[8]。

3 骨肉瘤的治疗进展

目前，骨肉瘤治疗手段包括：“新辅助化疗 + 手术切除 + 化疗”、介入治疗和冷热消融治疗。另有其他治疗方法，如细胞免疫治疗[10]、基因治疗、干细胞治疗等，效果尚待进一步研究确认。

CT检查主要用于评估骨肉瘤的肺部转移情况和骨的完整性，且在评估骨化和钙化方面准确性更高。CT因分辨率相对较高，可清晰显示瘤骨的位置及钙化情况，并可反映肿瘤内部结构及周围组织受累情况[6]。

3.1 手术治疗

PET-CT检查是判断骨肉瘤是否已经发生转移的有效手段。具体做法是将发射正电子的放射性核素(如11C、13N、15O、18F等)标记到能够参与人体组织血流或代谢过程的化合物上，再将标记好的化合物注射到受检者体内，进行PET显像，肿瘤部位会有放射性核素聚集或者代谢增强。

由于骨肉瘤发生的最根本原因是基因突变，要预防和根治骨肉瘤必须从基因研究入手。基因治疗包括抑癌基因治疗、反义基因治疗、自杀基因治疗和联合基因治疗等[27]。近年，基因治疗虽已有很大进展且前景很好，但仍处于实验阶段，与临床应用还有一段距离。

3.2 化疗

介入治疗分为血管介入和非血管介入。血管介入采取动脉灌注化疗药物及微球栓塞手段治疗骨肉瘤，其具有全身剂量小而局部剂量大的特点，故安全系数高、不良反应少、化疗效果好、可重复操作性强、损伤小及痛苦少。治疗的不良反应多为恶心、呕吐等轻微反应，经药物对症处理后可明显改善[25]。非血管介入包括射频消融、氩氦刀消融和微波消融等方法，主要适应证有：①错过手术时机且涉及重要神经、血管、器官的晚期肿瘤患者；②高龄、内科疾病多、全身状况差的患者。非血管介入的优点是可在影像引导下治疗，治疗边界清晰、范围明确，且可有效提升机体对肿瘤的抵抗力[26]。

3.3 介入治疗

新辅助化疗的广泛应用在很大程度上提高了患者的长期生存率，使其可达70%～75%[19]。新辅助化疗还可达到保肢的目的，大大降低患者致残率，提高患者生活质量。测量骨肿瘤坏死率是评价骨肉瘤化疗效果和预后的金标准[20-21]。目前，国内外均以顺铂、多柔比星和氨甲蝶呤等作为基础化疗药物治疗骨肉瘤，且氨甲蝶呤、阿霉素和顺铂已成为北美洲和欧洲的标准化疗药物[22]。NSC 649890可作为辅助化疗药物，协调顺铂对骨肉瘤细胞的作用，增强顺铂的抗肿瘤效果[23]。但最近的研究表明，在成人骨肉瘤化疗方案中加入顺铂和阿霉素，不仅不能提升治疗效果，反具有严重甚至致死性的毒性[24]。

3.4 基因治疗

对于骨肉瘤患者瘤段骨切除后骨缺损修补方式，目前尚无统一意见。主要的修补方法有瘤段骨灭活再植术、骨移植术和肿瘤假体置换术。瘤段骨灭活再植术是取骨肉瘤组织并对其进行灭活处理后再植入原来的部位，主要应用于四肢骨。常见的瘤段骨灭活方法有煮沸灭活、高温水浴灭活、液氮冷冻灭活、辐射灭活和乙醇灭活等。与其他保肢治疗方法相比，该方法具有费用低廉、易推广、可保留关节、瘤段骨与宿主匹配良好无排异反应等优点[15]。但该方法也有很多并发症，如骨折、钢板螺钉断裂、骨不愈合及关节活动差等。骨折为该术式的常见并发症，应用钢板内固定或延长外固定时间均可有效预防因灭活骨骨质改变和内固定方式选择不当所导致的骨折[16]。骨移植术中，带血管同种异体骨移植是常见方法之一[17]，其优点在于移植骨血供丰富抗感染能力强，患者术后愈合快，可早期下地活动及经济负担相对较低等。然而，该方法也存在很多缺点。首先，骨移植材料主要来自直系亲属，切取带血管同种异体髂骨瓣可导致供体遭受手术创伤，虽对其远期功能无影响，但仍需要一定的恢复期；其次，该方法对术者的技术水平要求很高；再次，该方法不适合骨肉瘤较大或累及血管神经的患者。肿瘤假体置换术的优点是患者术后关节活动良好，能最大限度地保留肢体长度，手术技术要求低，早期并发症少，可在很大程度上提高患者的生存质量。然而，此手术有术后感染、假体松动、假体排异等风险[18]，其中假体松动是最主要的并发症。

3.5 细胞免疫治疗

孙保国等[28]的研究表明，阻断PD-1/PD-L1信号转导通路能延缓骨肉瘤恶化，作用机制与其提高肿瘤特异性CD 8+细胞毒性T淋巴细胞(CD 8+CTL)的细胞免疫潜能有关。有研究显示，将体外产生的肿瘤抗原家族(CTA)特异性CD 8+CTL回输到骨肉瘤动物模型，显示出很强的抗肿瘤效果，可使肿瘤明显变小[29]。然而，CTA表达水平在不同类型的肿瘤中差异较大。在骨肉瘤中，一些CTA基因被沉默，导致基于CTA的免疫疗法复杂化。CTA特异性免疫治疗成功的关键是提升骨肉瘤中CTA的表达水平，从而增加肿瘤的免疫原性。因此，在临床试验中通常会采用去甲基化治疗和特异性免疫治疗相结合的方式控制骨肉瘤[30]。

3.6 新材料治疗

与传统的纳米羟基磷灰石相比，丝素/纳米羟基磷灰石复合材料具有更好的细胞黏附及成骨分化能力，并可在一定程度上抑制骨肉瘤细胞分化[31]。载顺铂纳米复合材料的抗肿瘤活性高于其他纳米复合材料。载药磷酸钙纳米复合材料有望成为新一代的肿瘤化疗药物缓释载体[32]。

3.7 靶向治疗

研究发现，多个骨肉瘤基因及其编码蛋白如Sema4 D，在多数人类骨肉瘤中表达增多，这可导致人骨肉瘤的生长失去控制；而抑制或降低Sema4 D 的表达则可能阻止骨肉瘤的生长。因此，Sema4 D 单克隆抗体有用于骨肉瘤靶向治疗的可能[33]。

4 结语

近年来，骨肉瘤的诊治水平虽有所提高，但仍存在一定问题。目前，骨肉瘤诊治的新途径仍有待探寻，以使骨肉瘤的治疗更合理、更可靠，使患者可获得最佳的个体化诊疗方案。随着对骨肉瘤发病的分子生物学、基因组学等研究的深入，诊疗技术水平将随之提升。

1) GB 50151—2010《泡沫灭火系统设计规范》规定从手动或自动启动消防泵到泡沫从喷射口喷出时间不大于5 min，调研国内油库该过程时间通常大于5 min甚至大于10 min的情形。研究表明储罐灭火最佳时机是火灾初期5～10 min。

近年来随着核心素养的提出与发展，深度学习逐渐成为教育领域关注的热点，数学深度学习的研究也已取得了一定的成果．数学深度学习是指在教师的引领下，学生围绕具有挑战性的数学学习主题，全身心积极参与、获得发展的有意义的学习过程；它与浅层学习相区别，不是简单的知识记忆，而是对学习内容有整体认知[9]．数学课堂留白艺术的运用为学生深度学习提供了空间，有助于学生调动已有的活动经验解决问题，梳理数学知识间的联系，构建知识结构体系，提升学生的数学学科核心素养．

参考文献

[ 1 ] Anninga JK, Gelderblom H, Fiocco M, et al. Chemotherapeutic adjuvant treatment for osteosarcoma: where do we stand?[J]. Eur J Cancer, 2011, 47(16): 2431-2445.

[ 2 ] Kansara M, Teng MW, Smyth MJ, et al. Translational biology of osteosarcoma[J]. Nat Rev Cancer, 2014, 14(11): 722-735.

[ 3 ] Bernthal M, Federman N, Eiber FR, et al. Long-term results (>25 years) of a randomized, prospective clinical trial evaluating chemotherapy in patients with high-grade, operable osteosarcoma[J]. Cancer, 2012, 118(23): 5888-5893.

[ 4 ] Fidler MM, Frobisher C, Guha J, et al. Long-term adverse outcomes in survivors of childhood bone sarcoma: the British Childhood Cancer Survivor Study [J]. Br J Cancer, 2015, 112(12): 1857-1865.

[ 5 ] Dahan M, Anract P, Babinet A, et al. Proximal femoral osteosarcoma: diagnostic challenges translate into delayed and inappropriate management[J]. Orthop Traumatol Surg Res, 2017, 103(7): 1011-1015.

[ 6 ] 上官建伟, 梁俊芳, 肖新广, 等. 骨肉瘤X线与CT和MRI影像特点及诊断价值[J]. 医药论坛杂志, 2015, 36(11): 17-19.

[ 7 ] Kundu ZS. Classification, imaging, biopsy and staging of osteosarcoma[J]. Indian J Orthop, 2014, 48(3): 238-246.

[ 8 ] 汪文章, 徐绍春. CT征象和MRI在原发骨肉瘤诊断中的应用价值研究[J]. 实用癌症杂志, 2016, 31(2): 303-305.

[ 9 ] Vasquez L, Tarrillo F, Oscanoa M, et al. Analysis of prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities in children: a 15-year single-institution experience[J]. Front Oncol, 2016, 6: 22.

[10] Wang Z, Li B, Ren Y, et al. T-cell-based immunotherapy for osteosarcoma: challenges and opportunities[J]. Front Immunol, 2016, 7: 353.

[11] Ando K, Heymann MF, Stresing V, et al. Current therapeutic strategies and novel approaches in osteosarcoma[J]. Cancers (Basel), 2013, 5(2): 591-616.

[12] Marulanda GA, Henderson ER, Johnson DA, et al. Orthopedic surgery options for the treatment of primary osteosarcoma[J]. Cancer Control, 2008, 15(1): 13-20.

[13] Li X, Zhang Y, Wan S, et al. A comparative study between limb-salvage and amputation for treating osteosarcoma[J]. J Bone Oncol, 2016, 5(1): 15-21.

[14] Gok Durnali， Paksov Turkoz F, Ardic Yukruk F, et al. Outcomes of adolescent and adult patients with lung metastatic osteosarcoma and comparison of synchronous and metachronous lung metastatic groups[J]. PloS One, 2016, 11(5): e0152621.

[15] 张耀, 赵德伟, 王卫明, 等. 瘤段骨灭活回植术在骨干部恶性骨肿瘤保肢治疗中的应用[J]. 中国骨与关节杂志, 2012, 1(4): 340-343.

[16] 于秀淳, 许宋锋, 徐明, 等. 保留关节的瘤段切除酒精灭活再植术治疗股骨远端骨肉瘤的临床疗效[J]. 中国骨与关节杂志, 2014, 3(2): 120-125.

[17] 官建中, 周建生, 周新社, 等. 冷冻保存带血管同种异体骨移植在儿童及青少年骨肉瘤保肢手术中的应用[J]. 中国修复重建外科杂志, 2015, 29(10): 1189-1193.

[18] Foo LS, Hardes J, Henrichs M, et al. Surgical difficulties encountered with use of modular endoprosthesis for limb preserving salvage of failed allograft reconstruction after malignant tumor resection[J]. J Arthroplasty, 2011, 26(5): 744-750.

[19] Ferrari S, Serra M. An update on chemotherapy for osteosarcoma[J]. Expert Opin Pharmacother, 2015, 16(18): 2727-2736.

[20] Sami SH, Rafati AH, Hodjat P. Tissue necrosis after chemotherapy in osteosarcoma as the important prognostic factor[J]. Saudi Med J, 2008, 29(8): 1124-1129.

[21] Li X, Ashana AO, Moretti VM, et al. The relation of tumour necrosis and survival in patients with osteosarcoma[J]. Int Orthop, 2011, 35(12): 1847-1853.

[22] Isakoff MS, Bielack SS, Meltzer P, et al. Osteosarcoma: current treatment and a collaborative pathway to success[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(27): 3029-3035.

[23] 詹平, 于小龙, 张斌, 等. CDK抑制剂NSC649890联合顺铂对人骨肉瘤细胞U2-OS的抑制作用[J]. 中国矫形外科杂志, 2017, 25(1): 73-78.

[24] Negrão MV, da Silva Rocha LS, da Motta Girardi D, et al. Perioperative chemotherapy with and without high-dose methotrexate in adult osteosarcoma[J]. Anticancer Drugs, 2017, 28 (8): 915-921.

[25] 赵玉鑫, 胡鸿涛, 王家强, 等. 术前动脉灌注化疗加微球栓塞联合保肢手术治疗早期骨肉瘤的效果观察[J]. 山东医药, 2013, 53(41): 86-87.

[26] 陈永成. 不可逆电穿孔治疗肿瘤与冷热消融治疗的原理比较[J]. 科技与创新, 2015, 3(3): 24-25.

[27] 张宁, 尤建宇, 国维纳, 等. 骨肉瘤基因治疗的现状分析[J]. 国际肿瘤学杂志, 2015, 42(1): 74-76.

[28] 孙保国, 冯楠, 张克民, 等. 阻断程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体1信号通路增强针对骨肉瘤细胞免疫的研究[J]. 国际免疫学杂志, 2015, 38(6): 537-540.

[29] Li B, Zhu X, Sun L, et al. Induction of a specific CD8+ T-cell response to cancer/testis antigens by demethylating pre-treatment against osteosarcoma[J]. Oncotarget, 2014, 5(21): 10791-10802.

[30] Wang Z, Li B, Ren Y, et al. T-cell-based immunotherapy for osteosarcoma: challenges and opportunities[J]. Front Immunol, 2016, 7: 353.

[31] Lin L, Hao R, Xiong W, et al. Quantitative analyses of the effect of silk fibroin/nano-hydroxyapatite composites on osteogenic differentiation of MG-63 human osteosarcoma cells[J]. J Biosci Bioeng, 2015, 119(5): 591-595.

[32] Son DK, Kim YJ. Anticancer activity of drug-loaded calcium phosphate nanocomposites against human osteosarcoma[J]. Biomater Res, 2017, 21: 13.

[33] 陈至鑫, 章静波. 治疗骨肉瘤的潜在靶向蛋白[J]. 基础医学与临床, 2016, 36(1): 29.