幽门螺杆菌(Hp)是一种微需氧革兰阴性菌，呈螺旋杆状，全球约有50%人口感染，其可引起胃部疾病如胃炎、消化性溃疡、肿瘤和MALT淋巴瘤[1-2]。发达国家的Hp感染率为25%～50%，发展中国家则高达80%，中国的Hp感染率也高达56.2%[3]。2014年Hp京都全球共识为Hp 治疗带来了机遇和挑战[4-5]。2012年中国《第四次全国Hp感染处理共识报告》[6]和Mégraud[7]的研究均指出，含铋剂的四联疗法应作为抗Hp治疗的首选方案。经典的铋剂四联方案包括铋剂、质子泵抑制剂(PPI)、四环素和甲硝唑，但由于在中国四环素不易获得，Hp对甲硝唑的高耐药性及其不耐受的不良反应，经典铋剂四联方案在中国难以实行。因此，基于多方面因素考虑，最优Hp根除方案的提出显得尤为重要。

三是落实保持土地承包关系稳定并长久不变，给农民“定心丸”。土地是农业发展最基本的生产资料,也是农民最基本的生活保障。乡村要振兴，必须保持农民和土地的关系更加稳定。只有保持农民和土地关系的稳定，才能让农民和更多农业农村生产经营主体放心生产、放心改善设施条件、放心创新投入。党的十九大报告明确“保持土地承包关系稳定并长久不变，第二轮土地承包到期后再延长三十年”，给农民吃了“定心丸”。要巩固和完善农村基本经营制度，深化农村土地制度改革，完善承包地“三权”分置制度，发挥土地确保国家粮食安全的基础性作用，最大程度释放土地潜能。

Pylera(含枸橼酸铋钾140 mg，甲硝唑125 mg，四环素125 mg)于2006年由美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市，作为一种含3种成分的胶囊，与PPI组合成以铋剂为基础的根除Hp的四联方案。Pylera每日4次+PPI每日2次的10 d疗程是标准方案，该方案提供了一个有效的、耐受性良好、相对便于管理的根除Hp对策。本文就Pylera相关研究进展作一综述。

4.3.3 实行食品原料统一配送的餐饮服务单位，可以由企业总部统一查验供货者的许可证和食品合格证明文件，进行食品进货查验记录。

1 Pylera在国外的使用情况

在美国和一些欧洲国家，Pylera与奥美拉唑联合治疗用于根除Hp感染、Hp感染相关性溃疡及预防消化性溃疡复发。Hp治疗的目标是根除率为80%～90%，在国外临床试验中，10 d的Pylera+PPI方案作为一线治疗时，>90%的患者可成功根除Hp[8-11]。在甲硝唑、克拉霉素或甲硝唑+克拉霉素的耐药菌株中，或各种类型胃部疾病中，亚组也均获得了87%～96%的根除率。在临床实践中，其作为补救或后续的治疗，也是有效的。Pylera作为一种基于铋剂四联的治疗方法，有以下优势：(1)在高克拉霉素耐药地区，其被推荐为一线用药，并被推荐用于其他治疗方案。(2)在总的有效人群(PP)中根除率>90%。(3)适用于初次和补救根除治疗、以及各种Hp相关胃部疾病，且对甲硝唑/克拉霉素耐药菌株均有不错效果。(4)耐受性好，大多数治疗的不良反应是轻到中度。(5)依从性高，减少了药物剂量负担。

2 Pylera的作用机制

当联合奥美拉唑时，Pylera对大多数Hp菌株是有效的。抑菌作用方面，枸橼酸铋钾在治疗方案中，即使是在对抗生素有耐药性的情况下，以铋剂为基础的治疗方案仍能提高Hp根除率，其发生机制还不是很清楚[12-13]。铋化合物直接影响膜功能，抑制蛋白质细胞壁和尿素酶活性的合成，防止细胞黏附和ATP的合成，干扰非特异性铁转运。甲硝唑抗菌机制可能是通过进入机体的甲硝唑分子数量来减少细胞内电子转运蛋白，从而导致了浓度梯度的产生和维持，促进了药物的细胞内转运，形成的自由基与细胞成分发生反应，从而导致细菌死亡。而四环素则是通过与细菌核糖体30亚基相互作用抑制细菌中蛋白质的合成[14]。耐药机制方面，枸橼酸铋钾的耐药与铁的水平成反比，并强烈地依赖于铁的转运机制，而甲硝唑的耐药与多种基因的突变有关，四环素的耐药主要原因是四环素浓度降低(由于四环素进入减少或通过能量依赖的外排通道)、四环素进入核糖体的减少(由于核糖体保护蛋白的存在)和酶对四环素的灭活作用[14]。

在意大利的另一项研究中，对131例初次或以往Hp感染的消化不良患者给予10 d的Pylera+PPI(奥美拉唑20 mg或埃索美拉唑40 mg、2次/d)治疗，ITT和PP人群Hp根除率分别为94.7%和97.6%(治疗结束后>30 d经13C尿素呼气试验检测确认)[22]。一线和补救治疗根除率之间、吸烟和不吸烟的患者、接受奥美拉唑或埃索美拉唑治疗的各组之间差异均无统计学意义。

3 Pylera的临床疗效

在一项非对照的多国试验中，十二指肠溃疡、胃溃疡及非溃疡性消化不良的患者中，10 d的Pylera+奥美拉唑Hp根除率，在mITT(n=170)和PP人群(n=146)中，分别达到了93%和97%[17]。在PP人群亚组分析中，无论是否存在甲硝唑抵抗，Hp根除率均>93%，甲硝唑耐药和敏感的患者(n=40、76)的根除率分别为95%和99%。在各国籍组中，澳大利亚、加拿大、爱尔兰、荷兰和美国(n=45、42、23、30、6)的根除率分别为95.6%、100%、100%、93.3%、100%。在各疾病类型组中，十二指肠球部溃疡、胃溃疡、非溃疡性消化不良(n=36，12，41)的根除率分别为94%、100%和98%。在这些亚组分析中，根除率差异无统计学意义。mITT人群分析显示，所有亚组的根除率均为90%～100%。

3.1 Pylera+PPI方案作为一线治疗

在其他临床实践中，Pylera+PPI作为根除Hp感染的第一线或补救治疗方法也都是有效的[21-22]。

基金项目： 江苏省高校哲学社会科学研究基金（专题）项目，项目名称：“大众创业万众创新”背景下高职院校就业创业教育的研究，项目编号：2017SJBFDY391。

Maastricht V/Florence共识意见指出，四联疗法(Pylera+PPI)的临床疗效是值得肯定的，推荐在克拉霉素和甲硝唑双耐药(>15%)的地区作为抗Hp感染的一线治疗，推荐在高克拉霉素耐药的区域一线治疗、推荐在克拉霉素低耐药地区替代治疗，还推荐在克拉霉素三联疗法、非铋剂四联疗法或氟喹诺酮类药物二线治疗失败后作为补救治疗[10]。

在两项开放性、非随机的多国试验中，将10 d的Pylera+奥美拉唑方案用于先前治疗失败的Hp感染患者[19-20]，以下患者被证明有效(治疗后>28 d经尿素呼气试验确认)：(1)过去1年中，1次或多次以克拉霉素为基础的三联或三联以上疗法治疗失败的患者。在4个欧盟国家(法国、德国、意大利，西班牙)进行的3b期试验中，10 d的Pylera方案在49例患者的ITT人群中根除率达93.2%，在PP人群中，40例患者中根除率达94.7%[19]。(2)对甲硝唑、克拉霉素、氟喹诺酮类耐药的患者，曾接受1个或多个疗程的药物治疗失败。在一项103例患者的法国多中心试验中，63例患者存在3种抗菌药物的多药耐药，其中40例患者经历了多个疗程(2～4个疗程，中值为3个疗程)的三联疗法治疗失效。经10 d的Pylera方案治疗后，在ITT和PP人群中，甲硝唑耐药率分别为81%和86%，根除率分别为83%和87%。ITT人群中，根除失败的独立危险因素是男性和不完整的治疗[20]。

3.2 Pylera+PPI方案作为补救治疗

一项科威特的临床随机试验比较了10 d的Pylera+奥美拉唑钠方案与10 d的克拉霉素三联疗法的效果，纳入了218例初次感染Hp的慢性胃炎患者，在ITT人群中，Pylera方案的Hp根除率较克拉霉素三联疗法显著升高(88%比68.7%，P<0.001)[18]。不同国籍(埃及、约旦、科威特、黎巴嫩、叙利亚等)和中位年龄组之间差异无统计学意义，但在总体及各治疗组中，男性的根除率比女性高(84.2%比70.2%，P=0.013)。

3.3 其他临床实践

两项随机对照、开放式、非劣性试验已证实，包括一项在欧洲的关键性试验[15]，一项在北美的支持性试验[16]，10 d的Pylera+奥美拉唑治疗方案可以作为成人(≥18岁)根除Hp感染的一线方法。这两项试验在人口统计资料上没有明显的组间差异(BGD)，停止治疗后用13C尿素呼气试验检测(第1次检测在治疗后第6周，如为阴性则在第10周行第2次检测)。欧洲的试验对比了10 d的Pylera+奥美拉唑疗法与以7 d的克拉霉素为基础的三联疗法的疗效(每日2次的奥美拉唑20 mg+阿莫西林1 g+克拉霉素500 mg)，试验的纳入标准是患者需被确认为Hp感染合并有上消化道症状。在PP人群(n=178)中，Pylera方案与克拉霉素方案的Hp根除率分别为93%和70%，而在整体的意向治疗人群(ITT)和修正后意向治疗人群(mITT)中，两者的根除率较PP人群稍低，分别为80%对55%和93%对68%，这可能是因为未完成数据的纳入。一项北美的试验对比了Pylera+奥美拉唑10 d与以克拉霉素为基础的三联疗法10 d的疗效，患者需要被确认在Hp感染基础上存在≥3 mm的活动性十二指肠球部溃疡(经内镜证实)或近5年内诊断为十二指肠溃疡[16]。在PP人群(n=120)中，Pylera方案与克拉霉素方案的Hp根除率分别为92.5%和77.1%，在mITT人群中，根除率分别为87.7%和83.2%，这两项实验的Pylera方案在各亚组根除Hp有效性上的优势均可体现，无论对甲硝唑或克拉霉素耐药的菌株，或对甲硝唑+克拉霉素均耐药的菌株，Pylera方案在PP人群中均具有较高的Hp根除率(>87%)。10 d的Pylera方案在有/无胃溃疡的病例中，差异则不明显。

在意大利南部的一项研究中，克拉霉素耐药率很高，Pylera+PPI的Hp根除率比其他方案高[21]。这项研究中，987例受试者接受一线或补救性根除治疗，其中227例接受Pylera方案行第一线至第五线处理。ITT和PP人群的Pylera方案Hp根除率分别为96.7%和97.8%，且初次和以往治疗的患者有相似的根除率。在所有根除方案中，987例Hp感染患者的根除率为80.2%，其中92例接受7 d三联疗法的患者的根除率仅70.7%，191例接受10 d序贯治疗的患者根除率为89%(所有结果数值均以ITT人群考量)。

卡贝缩宫素也能产生类似缩宫素的不良反应，其中以心动过速、恶心呕吐、面部潮红、头痛头晕、低血压等常见。林芝等［4］研究显示，卡贝缩宫素较缩宫素可以降低总的不良反应发生率，尤其可以降低产后发热及心律失常的发生率。但该研究纳入文献数量及患者较少，且受试者均为欧美人，因此临床推荐证据有限。有关中国人群使用卡贝缩宫素对比缩宫素用于产后出血的随机对照研究较多，但尚未检索到相关的循证医学研究。因此，本研究将采用Meta‐方法对其安全性进行系统评价，为临床合理用药提供循证医学证据。

本次研究中,将56例肛周脓肿并肛瘘患者的研究数据均输入至SPSS17.0软件中,进行统计学有效处理,肛门失禁评分采用(±s)的形式表示,处理方式为t检验;术后并发症发生率采用%的形式表示,处理方式为χ2检验,结果显示,P<0.05,便形成统计学意义。

泛欧地区的数据也表明，Pylera在临床上可有效根除Hp[23]。在随访的12 921例患者中，175例患者(占1.2%)接受Pylera第一、第二、第三线及后续治疗(分别占44%、27%、22%和8%)，ITT和PP人群的根除率分别为76%和78%，一线治疗根除率均为93%，而二线治疗根除率分别为68%和74%。

4 Pylera的耐受性

Pylera有很好的耐受性，在上述试验中Pylera治疗相关的不良事件中较常见的是胃肠道反应，但这也是在接受克拉霉素三联疗法的患者中较常出现的症状。

根据3个对照试验汇总结果(540例患者接受Pylera治疗)和上市后经验，较常见的不良反应(>10%的患者)和常见的不良反应(≥1%至<10%的患者)包括以下的内容：(1)可能与铋组分相关的反应 粪便异常，包括黑色大便(很常见)；味觉障碍，包括金属的味觉(很常见)；(2)可能与甲硝唑组分相关的反应 味觉障碍(很常见)；头晕、头痛、色素尿(常见)；(3)可能与四环素组分相关的反应 阴道感染有关(常见)；(4)其他 腹泻、恶心(很常见)；厌食症、食欲下降、嗜睡、呕吐、腹部腹痛、消化不良、便秘、口干、腹胀、皮疹、身体虚弱、丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶升高(常见)[24]。

第Pylera含3种成分，作为单个药物服用还可引起其他不良反应，可能造成更严重的不良事件(如与高剂量铋剂相关的脑病，长期大剂量甲硝唑引起的抽搐、周围神经病和中性粒细胞减少症，二重感染，牙齿变色，食管溃疡，良性颅内高压和光敏性四环素)。值得注意的是，Pylera服用者中的神经系统不良反应(如头痛、头晕、味觉障碍、有感觉异常和症状的脑病)可能是由于其中任何一种成分引起，这种症状发生时很难确定哪种成分是主要原因[23]。

Pylera方案的耐受性可以与克拉霉素三联疗法相媲美。一项欧洲的试验中，Pylera方案与克拉霉素方案的不良事件发生率分别为47%和51%，其中较重的不良事件发生率分别为5%和7%，严重的不良事件发生率或因不良事件而停止治疗的均<2%[15]。在一项北美的试验中，Pylera方案与克拉霉素方案的不良事件发生率分别为58%和59%，严重不良事件均<2%，因不良事件而停止治疗的患者分别为0和1%[16]。上述两个试验中，药物的使用与死亡均无关联。在其他研究中Pylera也表现出良好的耐受性，虽有过半的Pylera受试者发生了一个以上治疗相关的不良事件，但大多数可以耐受，<4%的患者因不良事件而停止治疗；治疗过程中，临床上没有显著的体检或实验室检查结果的变化，治疗期间和治疗后也没有出现记忆障碍[17,19-22]。

5 展望

由于中国特殊的国情，对Hp感染者均给予根除治疗这一策略的实施较为困难。国内学者将果胶铋、甲硝唑和四环素这3种药物通过正交实验筛选出最佳剂量配比，组成一种新的复方胶囊，将其在动物实验中进行抗Hp研究，取得了不错的效果[25-26]。今后采用相对简便的方案高效处理Hp相关问题，可能是根除Hp的新趋势。

参 考 文 献

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