Gilbert综合征(GS)又称先天性非溶血性黄疸，是先天性胆红素代谢功能缺陷疾病之一，系由肝细胞摄取非结合胆红素功能障碍及微粒体内葡萄糖醛酸转移酶不足，导致血液中非结合胆红素增高而出现黄疸的一类遗传性疾病，在青年人群中多见[1]。GS起病隐匿，多数患者仅表现为慢性轻度升高的间接胆红素血症，临床症状轻微，并无特异性表现。确诊此病需检测尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)基因的多态性，而基因诊断尚未在临床普及，因此造成临床确诊时间较长，易被忽视或误诊，尤其当GS合并其他可引起间接胆红素升高的疾病时，更不易诊断。现将天津医科大学总医院消化内科于2017年3月28日收治的1例GS合并巨幼细胞性贫血(MA)病例报告如下。

1 病例资料

患者为男性，63岁，因“体检发现胆红素升高2年余”入院。患者入院2年前体检时发现总胆红素为48 μmol/L，其后复查胆红素缓慢升高，以间接胆红素升高为主，逐渐出现皮肤和巩膜黄染、偶感乏力等不适症状。曾就诊于多家医院，始终未明确诊断，服用思美泰等药物治疗，复查胆红素无降低，症状未见明显改善。患者遂来天津医科大学总医院消化内科就诊，入院前查肝功能示总胆红素(TBIL) 112.4 μmol/L(3.4～20 μmol/L)，直接胆红素(DBIL) 28.2 μmol/L(0.1～6.8 μmol/L)，间接胆红素(IDBIL) 84.2 μmol/L(0～17 μmol/L)，余均正常，门诊拟“黄疸原因待查”收住院。入院时查体：体温36.4 ℃，脉搏85次/min，呼吸15次/min，血压 110/80 mmHg。神清，巩膜及全身皮肤黄染，心肺无异常，肝脾肋下未及。血常规：WBC 3.72×109/L，RBC 3.06×1012/L(4.3～5.8×1012/L)，HGB 114 g/L(130～175 g/L)，PLT 173×109/L，MCV 105.6 fl(82～100 fl)，MCH 37.3 pg(27～34 pg)，MCHC 353 g/L。外周血网织红细胞百分计数1.92%(0.5%～1.5%)。血液3项：叶酸10.21 ng/mL，维生素B12(VitB12)65.00 pg/mL(211～911 pg/mL)，铁蛋白 58.30 ng/mL。凝血功能：血浆D-二聚体8 933 ng/mL(FEU)(0～500 ng/mL)。入院第2天复查D-二聚体348 ng/mL(FEU)。溶血检测示游离血红蛋白和结合珠蛋白均在正常范围内。粪常规+潜血：潜血试验化学法(+++)，免疫法阳性。尿常规、血液生物化学、肝炎病毒标志物、自身抗体全套、消化科非嗜肝病毒套餐、肿瘤标志物全套均未见明显异常。腹部超声示肝囊肿，胆囊多发结石，胆总管窄小，较细。进一步完善腹部磁共振胰胆管造影(MRCP)检查，提示肝内胆管，胆总管未见扩张。肝脏超声影像和瞬时弹性成像示肝脏硬度 8.9 kpa，脂肪衰减 236 db/m。肝脏病理检查示肝细胞弥漫性水变性，少许肝细胞淤胆(见图1A)，汇管区轻度淋巴细胞浸润伴肝细胞再生(见图1B)。肠镜检查示结肠多发息肉，予以高频电切除术。术后复查粪常规+潜血示转阴。基因检测示UGT1A1基因Y486D纯合突变(见图2)，结合临床，提示GS，合并巨幼细胞性贫血(MA)。随访结果：患者服用熊去氧胆酸(250 mg，每日2次口服)1个月后，TBIL、IDBIL无明显下降；服用甲钴胺(0.5 mg，每日3次口服)1个月后贫血改善。

 

图1 肝穿刺活组织病理结果(苏木精-伊红染色) A ×200 B ×100

 

注：G71R、P229Q、Y486D为UGT1A1基因的3个外显子；Tm为50%的DNA解链时的温度，出现熔解峰，根据Tm值判定基因型

图2 UGT1A1基因热点突变G71R、P229Q、Y486D检测结果 A G71R(Tm ℃：野生型71.5±1；纯合突变型68.0±1；杂合型两个Tm值) B P229Q(Tm ℃：野生型72.0±1；纯合突变型68.0±1；杂合型两个Tm值) C Y486D(Tm ℃：野生型70.0±1；纯合突变型65.0±1；杂合型两个Tm值)

2 讨论

GS最早由Gilbert和Lereboullet于1901年提出，是一种以肝脏无器质性病变和间接胆红素轻度升高为主要表现的常染色体遗传病，其病因与UGT1A1基因多态性有关，患者的UGT活力下降，导致间接胆红素转化为直接胆红素障碍[2-5]。UGT1A1基因位于2号染色体长臂3区7带，有5个外显子，紧靠第一外显子转录起始点上游是启动子区域(包括TATA盒序列)。已知的UGT1A1基因突变约有130种，且UGT1A1基因的突变位点在不同地区、种族以及个体之间有较大差异[6]。研究发现GS患者的UGT1A1基因异常主要有3种类型，包括启动子区域TA盒中TA碱基序列插入突变、UGT1A1基因外显子区域的单碱基突变以及远端加强序列即苯巴比妥反应增强元件的突变[7]。临床上GS十分罕见，但近年来随着诊疗技术的不断发展，GS的发病率为3%～7%[8]，18～30岁多发，男女之比为10∶1。GS多有以下特点[9]：(1)青年男性多发，部分有家族史；(2)以慢性间歇性轻度黄疸为首发和主要表现；(3)非结合胆红素一般不超过100 μmol/L，其余肝功能指标均正常；(4)一般情况良好，无自觉症状，极少数可有乏力、纳差、肝区不适等症状；(5)肝活组织病理检查正常；(6)预后良好，苯巴比妥治疗有效。临床上需与GS鉴别的疾病包括溶血性黄疸(如海洋性贫血、遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿)、肝细胞性黄疸(如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝硬化)、胆汁淤积性黄疸以及其他先天性非溶血性黄疸(如Dubin-Johnson综合征)。

由图3可知，在这9个DEA无效的机构中，机构27、机构21、机构11三个机构的医养结合养老服务纯技术效率值为1，规模效率值小于1，即纯技术有效而规模无效，这表示这3个机构的资源利用技术与其服务能力相匹配，不存在投入要素未得到最大化使用的问题，因此导致其医养结合养老服务低效的原因在于其供给结构不合理，存在运营规模偏大或者偏小的问题。其余6个机构的纯技术效率值和规模效率值均不为1，也就是表明其服务资源的利用技术不佳，存在投入要素未被有效使用的问题，同时机构的服务供给结构不合理，也存在运营规模过大或者过小的问题。

MA指叶酸、VitB12缺乏或某些药物影响核苷酸代谢，导致DNA合成障碍所致的贫血。本病例以间接胆红素升高为主，曾在外院疑诊为溶血性黄疸，相关检查示：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶正常，Hams 实验、Coombs实验均为阴性。患者入院后完善相关检查，提示MA，可能存在原位溶血，进一步行溶血检测，游离血红蛋白和结合珠蛋白均在正常范围内，且尿常规正常，不支持溶血性黄疸的诊断。追问病史，考虑MA的原因为患者的心理负担重，食欲不佳，且平时饮食不均衡，很少食用鱼肉类及乳品类食品，从而造成VitB12缺乏。

GS为良性疾病，临床表现除黄疸外，多无其他明显症状。患者在排除溶血性黄疸后行腹部B超检查，提示胆囊多发结石，胆总管窄小，较细，一度考虑胆汁淤积性黄疸，进一步完善腹部MRCP检查，肝内外胆管未见异常，故排除此诊断；行肝穿刺活组织病理检查，未见明显异常，进一步排除肝细胞性黄疸，考虑为先天性非溶血性黄疸。根据患者病情及相关检查结果，首先考虑为GS，但GS一般青年男性多发，老年发病的病例在临床上罕见。本病例为63岁的老年男性，入院2年前体检发现胆红素升高，既往无相关病史。随着分子遗传学的发展，基因诊断逐渐应用于临床，GS的确诊可通过检测UGT1A1基因的多态性，发现突变则更有助于诊断。对患者行UGT1A1基因热点突变G71R、P229Q、Y486D检测，结果显示UGT1A1基因Y486D纯合突变，结合临床相关资料，患者最终被确诊为GS。

目前GS尚无特效治疗方法，虽然黄疸可持续终生，但不导致慢性肝炎及肝纤维化，多数病例不需要治疗，寿命也不会受到影响[10]。饥饿、饮酒、劳累和感染等诱因可加重黄疸，因此教育患者养成正确的生活和饮食习惯十分必要。加强对GS的认识，准确诊断可减少不必要的检查及治疗，减轻患者的心理及经济负担。此外，MA的治疗主要包括：(1)原发疾病的治疗。有原发疾病(如胃肠道疾病、自身免疫性疾病等)的MA患者，应积极治疗原发疾病；(2)补充缺乏的营养物质，如叶酸或VitB12。本病例主要是缺乏VitB12，补充甲钴胺后即可纠正贫血。MA患者平时应注意饮食均衡，避免再次出现因VitB12缺乏导致的贫血。

傍晚，水仙芝回来了，径自回房间去了。她心静如水，默坐窗前，沉浸在夜色中。房门外，父亲说的话，她都听见了。水仙芝并不留念工作，只怕是辞职了，也不是蒋家想要的。

参 考 文 献

1 Fretzayas A, Moustaki M, Liapi O, et al. Gilbert syndrome[J]. Eur J Pediatr, 2012, 171(1): 11-15.

2 Matsui K, Maruo Y, Sato H, et al. Combined effect of regulatory polymorphisms on transcription of UGT1A1 as a cause of Gilbert syndrome[J]. BMC Gastroenterol, 2010, 10: 57.

3 Mlakar SJ, Ostanek B. Development of a new DHPLC assay for genotyping UGT1A1 (TA)n polymorphism associated with Gilbert′s syndrome[J]. Biochem Med (Zagreb), 2011, 21(2): 167-173.

4 Farrar JS, Palais RA, Wittwer CT. Snapback primer genotyping of the Gilbert syndrome UGT1A1 (TA)n promoter polymorphism by high-resolution melting[J]. Clin Chem, 2011, 57(9): 1303-1310.

5 江小柯, 范竹萍. Gilbert 综合征与药物代谢[J]. 国际消化病杂志, 2012, 32(6): 339-341.

6 Canu G, Minucci A, Zuppi C, et al. Gilbert and Crigler Najjar syndromes: an update of the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) gene mutation database[J]. Blood Cells Mol Dis, 2013, 50(4): 273-280.

7 宋金云, 孙梅, 李嘉妍, 等. 胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 A1 基因多态性在 Gilbert 综合征发病机制中的作用[J]. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(3): 609-612.

8 Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert′s syndrome[J]. N Engl J Med, 1995, 333(18): 1171-1175.

9 尧颖, 徐智媛, 王辉, 等. Gilbert综合征一例[J]. 肝脏, 2015, 20(4): 341.

10 Strassburg CP. Pharmacogenetics of Gilbert′s syndrome[J]. Pharmacogenomics, 2008, 9(6): 703-715.