胃肠道间质瘤(GIST)起源于间充质细胞，占胃肠道恶性肿瘤的0.1%～3.0%，多数发生于胃，其次是小肠、十二指肠、直肠、结肠、阑尾和食管，也可发生于胃肠道外。一般来说，10%～30%的GIST在临床上是恶性的，但所有GIST均被认为具有一定的恶性潜能。根据GIST的大小、核分裂数、发生部位、是否破裂，将GIST的危险程度分为极低危、低危、中危和高危。

美国国家综合癌症网络(NCCN)指南认为，应切除所有直径>2 cm的GIST；对于直径≤2 cm的无高危特征的GIST，推荐采用内镜随访[1]。然而，内镜随访存在局限性，如延误恶性肿瘤的诊断，成本较高，重复内镜检查存在相关危险，长期随访检查造成患者不适以及延误最佳治疗时机等[2]。胃间质瘤常规的治疗方法有传统开腹手术、腹腔镜手术、内镜下治疗以及靶向治疗等。由于GIST难以预测的恶性潜能及罕有淋巴结转移，为对无症状GIST行最小创伤的手术概念提供了理论依据。本文主要就外科手术、内镜下治疗、内镜与腹腔镜协作治疗胃间质瘤的研究进展作一综述。

1 GIST概述

GIST多数为偶发，与NF1、c-kit、血小板源性生长因子受体α(PDGFRA)、琥珀酸脱氢酶(SDH)基因突变及在1号染色体上SDH基因缺失相关[3]。GIST在组织学上分为3类：纺锤细胞型(占60%～70%)、上皮样细胞型(占30%～40%)或两者兼有(占10%)。GIST的免疫组织化学检测通常显示 CD117、CD34 阳性；CD117的阳性表达率为94%～98%，CD34在平滑肌瘤、脂肪瘤等疾病中多呈阳性，并且在50%～80%的GIST中可检测到[4]。

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“十二五”规划纲要中明确指出，要大力推进食品工业的科技创新。在此时期，我国对食品科技研发的支持力度明显增强，科技部在“863”计划和国家科技支撑计划中投入经费超过17亿元，取得了一批重大科技成果。食品装备行业整体技术水平也在这一时期实现显著提高，食品安全保障能力稳步提升，有力支撑了食品产业持续健康发展。2015年，我国食品工业企业主营业务收入达11.35万亿元，较2010年增长了87.3%，年均增长13.4%。食品工业企业主营业务收入占全国工业企业主营业务收入的10.3%。其中，科技在食品工业中的运用起到了重要作用。

2008年Hiki等[28]首次报道应用LECS顺利切除胃间质瘤。与LWR相比，LECS的优点是较多地保留了正常胃组织[29]。Ojima等[30]的研究发现，内镜组的并发症发生率明显高于LECS 组(40.0%比4.8%，P=0.006)，内镜组有3例发生胃黏膜损伤，1例在经口取出肿瘤时造成食管撕裂，3例发生术后胃出血及手术部位浅表感染，LECS组仅有1例出现吻合口瘘需置入引流管；两组各有1例复发，无死亡病例。综上所述，在胃间质瘤近期术后并发症和远期预后方面，LECS是可行和安全的手术方式。

开腹手术是胃间质瘤的主要治疗方法。胃部楔形切除手术是胃间质瘤的常规手术方法，建议作为首选；然而依据肿瘤大小和位置可能需要范围更广的手术，包括部分或全部胃切除术，关键是要完全切除肿瘤(完全切除即R0切除，切缘无肿瘤细胞)[7]。手术过程中避免假性包膜破裂是非常重要的，否则会导致腹腔种植转移和预后不良[8]。

内镜经黏膜下隧道肿瘤切除术(STER)适用于胃窦及胃小弯的曲度较大的或毗邻胃底贲门的胃间质瘤[17]。 STER在保护消化道黏膜和黏膜下层的完整性方面具有优势，并能促进伤口早期愈合。如果在手术过程中发生穿孔，黏膜下隧道可减少术后消化道瘘及胸腔或腹腔感染的风险[21]。STER的主要并发症是皮下气肿、气腹、气胸、胸腔积液等，发生率为0～20%，然而这些患者通常不需要任何进一步的内镜或手术干预就可恢复正常。与术中注入空气相比，术中注入CO2的患者术后皮下气肿和纵膈气肿恢复的时间更短[22]。STER方法相对安全且完全切除率高，但其有一定局限性，多数研究报道将STER用于食管胃交界处肿瘤，鲜有研究报道将其用于胃间质瘤[23]。由于胃黏膜较厚，曲率较大，很难在胃底胃体建立黏膜下隧道，并且由于隧道空间范围的局限性，观察范围较小，因此STER很难整块切除直径>3 cm的胃间质瘤[22]。Gong等[24]的研究评估了STER用于上消化道黏膜下肿瘤切除的可行性和安全性，结果显示患者中GIST患者占58.3%(7/12)，肿瘤整块切除率为83.3%(10/12)，2块切除率为16.7%(2/12)，并且有2例同时出现气胸和皮下气肿。

2 手术治疗

2.1 开腹手术

根据胃间质瘤在胃壁的位置，将其分为4个类型：(1)1型 突向腔内，与固有肌层窄基底连接；(2)2型 突向腔内，与固有肌层广基底连接并呈钝角；(3)3型 位于胃壁中间；(4)4型 突向胃壁浆膜层。这种分类方法对于行内镜下切除术非常重要。

2)振动加速度大的关键频率在3.5～3.75Hz和11.6～13.4Hz之间，为设计拖拉机座椅减振提供了参考依据。

2.2 腹腔镜楔形切除

试验分别设在甘州区党寨镇陈寨村中种集团张掖种业有限公司玉米制种基地，海拔1 509 m、东经101.12°、北纬38.6°；临泽县平川镇三二村甘肃临泽奥瑞金种业有限公司玉米制种基地，海拔1 369 m、东经99.85°、北纬39.4°。前茬作物均为制种玉米，供试土壤为灰灌漠土，地块平整，肥力中等，灌溉设施配套齐全。

Huang等[9]基于NCCN指南的标准进行手术，发现与开腹手术相比，LWR具有早期恢复饮食、恢复胃肠功能较快，减少平均住院时间和疼痛持续时间，降低术后并发症发生率等优点，提示腹腔镜手术的近期效果较开腹手术好。虽然NCCN指南推荐对于位于胃大弯和胃前壁的直径<5 cm的胃间质瘤应采用开腹手术，但Xue等[10]的研究显示，对于直径<5 cm或位于胃前壁及胃大、小弯侧的胃间质瘤，LWR组的术中出血量、术后住院时间或术后排气时间明显优于开腹组。另有研究也支持这个观点，LWR对于贲门或幽门部位的中小型胃间质瘤也是安全可行的，同时建议慎重考虑缝合方向，以防发生胃出口阻塞[11]。

3 内镜下治疗

腹腔镜与内镜协作治疗主要适用于3型和4型GIST，虽然目前在临床上应用不多，但一些研究表明，由于内镜下可准确定位肿瘤位置，对于胃食管交界处或幽门附近的胃部肿瘤，腹腔镜与内镜联合手术(LECS)优于LMR。在防止穿孔、腹膜种植转移及尽可能保留胃正常组织方面，腹腔镜与内镜协作治疗具有较大的优势。然而，由于目前接受腹腔镜与内镜协作治疗的患者较少且缺乏多中心的数据支持，因此仍需继续深入研究，评估其可行性及安全性。

3.1 内镜下黏膜剥离术和内镜黏膜下挖除术

内镜下黏膜剥离术(ESD)主要适用于较小的GIST的切除。ESD在1999年首次被提出，是对黏膜下层组织进行切除，一般适用于向腔内突出的GIST[16]。ESD切除胃间质瘤具有切除率较高，远期复发率较低的优点，一般适用于1型胃间质瘤，也可用于2型胃间质瘤。Meng等[17]对直径<2 cm的126例GIST患者进行治疗，其中75例接受ESD治疗，51例接受腹腔镜手术，随访3年后两组复发率差异无统计学意义；与腹腔镜组相比，ESD组术中出血量较少，住院时间较短。 陆飞等[18]对比观察了直径<3 cm的胃间质瘤患者，54例接受ESD手术，66例接受开腹手术，结果ESD组的手术时间、术中出血量、术后首次肛门排气时间、住院时间均少于开腹手术组，随访24个月后复发率低于开腹手术组。

当ESD技术用于治疗起源于固有肌层间质瘤时称为内镜黏膜下挖除术(ESE)[19]。ESE的主要优点是切除率高，但手术深度较深，因此ESE相关并发症的发生风险明显增加[20]。术中少量出血较常见，可用氩离子凝固术或电凝镊止血。一旦误伤肿瘤的供血动脉造成大量出血，内镜下止血无效时应中断ESE手术，转为开腹手术或腹腔镜手术。ESE的纵行切口在用夹子关闭黏膜层和伤口的愈合方面具有优势。

3.2 内镜经黏膜下隧道肿瘤切除术

（1）结合我国高速公路沥青路面现状以及现有研究成果，建立了一套科学的横向裂缝评价方法，提出了以横向裂缝状况指数TCCI作为我国高速公路沥青路面横向裂缝的评价指标。

3.3 内镜下全层切除术

在GIST向腔外生长或与固有肌层下部或浆膜层紧密相连时，需要切除与间质瘤相连的固有肌层下部或浆膜层，这种肿瘤切除之后在胃壁上造成医源性穿孔的手术被称为内镜下全层切除术(EFTR)，主要适用于3型和4型GIST[25]。 2011年无腹腔镜辅助下的EFTR首次应用于临床。Huang等[26]的研究对30例行EFTR和32例行腹腔镜手术的胃间质瘤患者进行对比，结果显示EFTR组的手术切除率为100%，无1例复发，且平均手术时间、平均住院时间较腹腔镜组短。一般认为气腹的发生与肿瘤的大小、位置及手术的时间长短相关。肿瘤直径越大则气腹发生率越高，位于胃后壁的肿瘤的气腹发生率较低。根据以往文献报道，位于胃前壁和胃大弯的肿瘤可以很容易地通过腹腔镜微创切除，与之相比，位于胃后壁和胃小弯的肿瘤手术难度增加。然而，Yang等[27]的研究得出了相反的结论，切除胃后壁肿瘤比切除胃大弯肿瘤的手术时间更短且更安全，表明EFTR更适用于胃后壁间质瘤。胃壁穿孔闭合不全，可导致急性腹膜炎等严重并发症并有腹膜种植转移的风险，因此需轻柔地处理胃间质瘤，以维持假包膜的完整以避免腹膜种植转移。随着EFTR技术的发展，其适应证进一步扩大。然而，需要注意EFTR术中彻底关闭胃壁穿孔避免二次手术所涉及的相关问题。Ye等[22]报道了一种较易操作的“夹子以加套扎器”，就是用夹子以向中心聚集的方式关闭穿孔，并用尼龙线栓紧所有的夹子；与单纯使用夹子相比，其能牢固封堵胃壁，并能预防胃瘘和腹膜炎的发生。

4 腹腔镜与内镜协作治疗

内镜下治疗胃间质瘤的适应证为肿瘤直径<5 cm、无邻近器官浸润和腹腔转移、肿瘤边界清楚、包膜完整。由于内镜下手术的安全性和有效性，因此其是治疗起源于固有肌层的GIST的优先选择。与开腹手术相比，内镜下手术具有以下优点：切除胃间质瘤后可保持胃的完整性，平均住院时间较短，在镇静状态下可以手术，费用较低，节约人力资源[12]。然而，内镜下手术也存在缺点：(1)虽然内镜下肿瘤切除术可以尽可能地保留正常胃组织，但大多数研究仅报道了整块切除，未报道切缘的病理是否有肿瘤残留。尽管多项研究表明切缘病理阳性不是主要的危险因素，但开腹手术可以避免[13-14]。(2)内镜下手术穿孔通常伴有肿瘤包膜损伤，使得腹膜种植转移的风险增加[15]。一旦出现腹膜种植转移，则预后极差。

4.1 LECS

GIST患者通常无症状，出现的临床症状主要包括呕血、黑便、腹痛、腹部不适、饱胀、早期饱腹感和明显的腹部包块，多数是在因胃肠出血而行内镜检查时发现的[5]。在出现临床症状的GIST患者中有50%发生了局部或远处转移，多为肝转移，其他常见转移部位包括骨、腹膜、腹膜后、肺、胸膜和皮下组织。GIST患者较少发生淋巴结转移。目前认为GIST的有丝分裂指数、肿瘤大小、发生部位和肿瘤破裂是GIST转移的主要因素[6]。

腹腔镜楔形切除(LWR)推荐用于直径<5 cm的胃间质瘤，在操作过程中为避免肿瘤在腹腔种植转移，建议使用塑料袋收集肿瘤样本，并认为用镊子直接处理肿瘤是被禁忌的[7]。由于胃间质瘤的淋巴结转移比较罕见，因此无需行淋巴结清扫术，这个观点已得到普遍认可。

4.2 腹腔镜辅助内镜全层切除术

腹腔镜辅助内镜下全层切除术(LAEFR)是切除胃黏膜下肿瘤的有效治疗方法，由于内镜可经口进入腹腔，故被视为经自然腔道内镜手术(NOTES)之一。Abe等[31]的临床研究显示，LAEFR在完整切除肿瘤的同时，也可以尽可能多地保留正常胃组织。对于胃黏膜下肿瘤，LAEFR是安全的微创治疗方式，可能成为替代LWR的更合理、更经济的治疗方法。但目前其在临床上应用非常有限，尚未有大样本临床病例研究，其安全性及可行性尚需进一步观察。

4.3 非暴露内镜下胃壁翻转术

非暴露内镜下胃壁翻转术(NEWS)是一种较新的技术，旨在最大限度地减少正常胃组织的切除以及防止腹膜种植转移。Mitsui等[32]报道对6例疑似胃间质瘤患者行NEWS，结果2例患者发生穿孔，1例是内镜刀在切开黏膜层过程中损伤了肌层，另1例是在腹腔镜下切开浆膜层时损伤了黏膜层。由此可见，NEWS应选择合适的患者，在临床推广之前，尚需大量队列研究来验证NEWS的技术安全性。

5 其他治疗

5.1 靶向药物治疗

当原位GIST不能达到R0切除时，以及为了避免全胃切除术或保留食管、十二指肠等器官功能，建议术前应用伊马替尼，待肿瘤迅速缩小或缩小到一定程度时手术，治疗持续时间通常是6～12个月。术后辅助伊马替尼治疗的目的是在完全切除GIST后减少或延缓肿瘤复发。一项大样本随机Ⅲ期临床试验(SSG ⅩⅧ/AIO)对比了辅助应用伊马替尼36个月与12个月的效果，前者更能减少肿瘤复发和延长总体生存期[33]。

对各敏感性指标(d’)做KMO检验和Barlett球形检验，GNAT的结果显示KMO=0.618，Barlett球形检验的统计量χ2=59.43，P<0.001；GNAT-1的KMO=0.569，χ2=34.45；GNAT-2的KMO=0.543，χ2=47.99；GNAT-3的KMO=0.642，χ2=51.57；GNAT-4的KMO=0.541，上述GNAT 1-4中都有KMO>0.5,P<0.001.表明GNAT、GNAT-1、GNAT-2、GNAT-3、GNAT-4适合进行因子分析，具体结果见表3.

5.2 放射治疗

以往研究认为GIST对放射治疗不敏感，且大剂量的放射治疗可造成肠道损伤。在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南中，放射治疗仅推荐用于骨转移的姑息治疗[34]。目前关于放射治疗GIST仅限于个案报道。Gatto等[35]报道应用放射治疗2例转移性GIST患者，1例应用放射治疗与靶向药物治疗相结合，另1例应用放射治疗与射频消融术相结合，2例患者均获得满意疗效。这些个案报道有助于GIST治疗技术的进展，并为患者提供了更多的治疗选择。

6 结语

目前手术切除仍为治疗GIST的金标准，对GIST行尽可能小的创伤性手术的理念推动着腹腔镜及内镜下治疗方法的飞速发展。然而，目前腹腔镜及内镜下治疗胃间质瘤的研究多为单中心小样本试验，尚需多中心大样本试验以观察其治疗的安全性、可靠性，以及远期并发症及复发率。腹腔镜与内镜协作治疗GIST的可行性和疗效需进一步研究。应根据患者情况选择最佳的治疗方式，GIST的治疗需要整合消化内科、普外科、肿瘤科、病理科、放射科等多学科共同合作优化治疗方案。随着生物学研究数据的积累，如遗传突变和新的靶向药物的研发，个性化评估和治疗将是治疗GIST的趋势。

参 考 文 献

1 Demetri GD, von Mehren M, Antonescu CR, et al. NCCN Task Force report: update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2010, 8(Suppl 2): S1-S41.

2 Zhang Y, Ye LP, Mao XL. Endoscopic treatments for small gastric subepithelial tumors originating from muscularis propria layer[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(32): 9503-9511.

3 Postow MA, Robson ME. Inherited gastrointestinal stromal tumor syndromes: mutations, clinical features, and therapeutic implications[J]. Clin Sarcoma Res, 2012, 2(1): 16.

4 Sarlomo-Rikala M, Kovatich AJ, Barusevicius A, et al. CD117: a sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34[J]. Mod Pathol, 1998, 11(8): 728-734.

5 Levy AD, Remotti HE, Thompson WM, et al. Gastrointestinal stromal tumors: radiologic features with pathologic correlation[J]. Radiographics, 2003, 23(2): 283-304, 456.

6 Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis[J]. Arch Pathol Lab Med, 2006, 130(10): 1466-1478.

7 DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival[J]. Ann Surg, 2000, 231(1): 51-58.

8 Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)--update of the NCCN clinical practice guidelines[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2007 ,5(Suppl 2): S1-S29.

9 Huang CM, Chen QF, Lin JX, et al. Can laparoscopic surgery be applied in gastric gastrointestinal stromal tumors located in unfavorable sites?: A study based on the NCCN guidelines[J]. Medicine (Baltimore), 2017, 96(14): e6535.

10 Xue A, Fu Y, Gao X, et al. Comparative study of laparoscopic and open surgery for gastric gastrointestinal stromal tumors[J]. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi, 2015, 18(11): 1119-1123.

11 Kim DJ, Lee JH, Kim W. Laparoscopic resection for 125 gastroduodenal submucosal tumors[J]. Ann Surg Treat Res, 2014, 86(4): 199-205.

12 Kim HH. Endoscopic treatment for gastrointestinal stromal tumor: Advantages and hurdles[J]. World J Gastrointest Endosc, 2015, 7(3): 192-205.

13 Suzuki H, Ikeda K. Endoscopic mucosal resection and full thickness resection with complete defect closure for early gastrointestinal malignancies[J]. Endoscopy, 2001, 33(5): 437-439.

14 Kim SG.. Interpretation of pathologic margin after endoscopic resection of gastrointestinal stromal tumor[J]. Clin Endosc, 2016, 49(3): 229-231.

15 Suzuki H, Oda I, Sekiguchi M, et al. Management and associated factors of delayed perforation after gastric endoscopic submucosal dissection[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(44): 12635-12643.

16 Lanke G, Lee JH. How best to manage gastrointestinal stromal tumor[J]. World J Clin Oncol, 2017, 8(2): 135-144.

17 Meng Y, Li W, Han L, et al. Long-term outcomes of endoscopic submucosal dissection versus laparoscopic resection for gastric stromal tumors less than 2 cm[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2017, 32(10): 1693-1697.

18 陆飞, 沈美琴, 张圣来. 胃镜下黏膜剥离术治疗胃间质瘤的临床疗效果分析[J]. 国际消化病杂志, 2017, 37(4): 255-258.

19 Lu J, Lu X, Jiao T, et al. Endoscopic management of upper gastrointestinal submucosal tumors arising from muscularis propria[J]. J Clin Gastroenterol, 2014, 48(8): 667-673.

20 Kobara H, Mori H, Rafiq K, et al. Submucosal tunneling techniques: current perspectives[J]. Clin Exp Gastroenterol, 2014, 7: 67-74.

21 Liu BR, Song JT, Kong LJ, et al. Tunneling endoscopic muscularis dissection for subepithelial tumors originating from the muscularis propria of the esophagus and gastric cardia[J]. Surg Endosc, 2013, 27(11): 4354-4359.

22 Ye LP, Zhang Y, Mao XL, et al. Submucosal tunneling endoscopic resection for small upper gastrointestinal subepithelial tumors originating from the muscularis propria layer[J]. Surg Endosc, 2014, 28(2): 524-530.

23 Kim SY, Kim KO. Management of gastric subepithelial tumors: The role of endoscopy[J]. World J Gastrointest Endosc, 2016, 8(11): 418-424.

24 Gong W, Xiong Y, Zhi F, et al. Preliminary experience of endoscopic submucosal tunnel dissection for upper gastrointestinal submucosal tumors[J]. Endoscopy, 2012, 44(3): 231-235.

25 Guo J, Liu Z, Sun S, et al. Endoscopic full-thickness resection with defect closure using an over-the-scope clip for gastric subepithelial tumors originating from the muscularis propria[J]. Surg Endosc, 2015, 29(11): 3356-3362.

26 Huang LY, Cui J, Wu CR, et al. Endoscopic full-thickness resection and laparoscopic surgery for treatment of gastric stromal tumors[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(25): 8253-8259.

27 Yang F, Wang S, Sun S, et al. Factors associated with endoscopic full-thickness resection of gastric submucosal tumors[J]. Surg Endosc, 2015, 29(12): 3588-3593.

28 Hiki N, Yamamoto Y, Fukunaga T, et al. Laparoscopic and endoscopic cooperative surgery for gastrointestinal stromal tumor dissection[J]. Surg Endosc, 2008, 22(7): 1729-1735.

29 Tsujimoto H, Yaguchi Y, Kumano I, et al. Successful gastric submucosal tumor resection using laparoscopic and endoscopic cooperative surgery[J]. World J Surg, 2012, 36(2): 327-330.

30 Ojima T, Nakamura M, Nakamori M, et al. Laparoscopic and endoscopic cooperative surgery is a feasible treatment procedure for intraluminal gastric gastrointestinal stromal tumors compared to endoscopic intragastric surgery[J]. Surg Endosc, 2018, 32(1): 351-357.

31 Abe N, Takeuchi H, Yanagida O, et al. Endoscopic full-thickness resection with laparoscopic assistance as hybrid NOTES for gastric submucosal tumor[J]. Surg Endosc, 2009, 23(8): 1908-1913.

32 Mitsui T, Niimi K, Yamashita H, et al. Non-exposed endoscopic wall-inversion surgery as a novel partial gastrectomy technique[J]. Gastric Cancer, 2014, 17(3): 594-599.

33 Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, et al. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial[J]. JAMA, 2012, 307(12): 1265-1272.

34 EMSO/European Satcoma Network Working Group. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2012, 23(Suppl 7): vii49-vii55.

35 Gatto L, Nannini M, Saponara M, et al. Radiotherapy in the management of gist: state of the art and new potential scenarios[J]. Clin Sarcoma Res, 2017, 7: 1.