胃食管反流病(GERD)是指胃部及十二指肠的内容物经反流进入食管或肺部，从而引发的食管黏膜纤维化、炎性反应及糜烂等损伤，临床主要表现为胃灼热、嗳气、反酸等，严重影响患者的生活质量[1]。目前，GERD发生的确切机制尚不清楚，但已有研究指出，胃排空延迟会造成胃内压上升，从而引起一过性食管下括约肌松弛频率上升，加重反流症状，而且患者多伴有抑郁、焦虑情绪，经脑-肠轴作用后，不良情绪可促进食管敏感度升高，形成患者情绪与疾病相互影响的恶性循环[2-3]。目前研究表明，治疗GERD的主要措施是抑制胃酸分泌，而质子泵抑制剂(PPI)则是治疗该病的首选药物，较多患者采用奥美拉唑、泮托拉唑等PPI进行治疗并取得了良好疗效，但部分患者经标准化PPI治疗后，反流症状依然存在，这类患者被称为难治性胃食管反流病(rGERD)患者，对其治疗时需更换PPI药物[4]。有学者提出，兰索拉唑在rGERD的治疗中具有改善症状、减少不良反应的作用，而西沙必利作为双向调节胃肠动力的药物，在rGERD的治疗中也属于常用药物，两者联合应用可明显提高疗效[5]。本研究应用不同剂量兰索拉唑联合西沙必利治疗rGERD，探讨其疗效及相关指标的改善情况，旨在为今后rGERD的治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月至2016年12月承德市中心医院接诊的82例rGERD患者作为研究对象。纳入标准[6]：(1)符合rGERD诊断标准；(2)具有烧心、反酸等典型症状；(3)研究前采用泮托拉唑进行治疗，未取得改善效果；(4)对本次研究知情且同意。排除标准：(1)近期有兰索拉唑服用史；(2)患有消化性溃疡病、胃癌等；(3)近期有糖皮质激素、钙拮抗剂等对胃肠道产生影响的药物服用史；(4)近期有腹部手术史；(5)合并严重心、肝、肾等器官功能损伤。

82例患者按随机数表法分为观察组和对照组，每组各41例。观察组男性22例，女性19例；年龄41～62岁，平均(47.68±7.61)岁；病程2～28个月，平均(13.75±3.84)个月。对照组中，男性25例，女性16例；年龄40～63岁，平均(48.27±7.11)岁；病程2～29个月，平均(14.02±3.47)个月。本次研究已获得医院伦理委员会批准，两组患者的性别、年龄及病程等基本情况差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

年年接待检查，学校也有了某种应对办法，如书面汇报材料一项就可省些事儿，把前一年的汇报材料稍作改动，换换数字和日期等就可应付。检查人员听了口头汇报，书面汇报材料是不看的，带回去交差肯定也成了废纸。

1.2 方法

两组患者均在入院后常规进行胃镜、尿常规、肝功能、肾功能等检查，同时改变生活方式和饮食习惯，均给予兰索拉唑(由湖北欧立制药有限公司生产，生产批号为161001)联合西沙必利(由浙江京新药业股份有限公司生产，生产批号为151117)治疗。对照组给予兰索拉唑30 mg/次，每日1次，上午10点服用；西沙必利10 mg/次，每日3次，分别于早、中、晚餐前30 min服用。观察组给予兰索拉唑30 mg/次，每日2次，分别于早、晚餐前30 min服用；西沙必利用量同对照组。两组均治疗8周，治疗期间饮食清淡，禁烟、戒酒，同时避免巧克力、辣椒等食品，并保持轻松愉悦的心境。

1.3 观察指标

1.3.5 相关血清因子水平 检测生长激素释放多肽(ghrelin)及瘦素(leptin)的表达水平。分别于治疗前及治疗后抽取所有患者早晨空腹静脉血5 mL，以3 000 转/min离心10 min，取血清置于-70 ℃环境待检。ghrelin及leptin均采用双抗体夹心酶联免疫吸附法[试剂盒购自赛默飞世尔科技(中国)有限公司]进行检测，严格按照说明书操作。

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1.3.3 汉密尔顿焦虑量表评分 分别于治疗前及治疗后采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)进行评分，内容包括焦虑心境、紧张、害怕等14个项目，每个项目最高为4分，总分<7分则表示无焦虑情绪。总分越高，表示焦虑情绪越严重。

1.3.2 临床症状评分 按照《2013国际胃食管反流病诊断和管理指南解读》[8]观察并记录所有患者治疗前后临床症状情况，包括嗳气、烧心、反酸及胸骨后疼痛。每项症状单独计分，无症状记0分，存在临床症状但未对正常生活造成影响记1分，存在症状且对生活造成一定影响记2分，存在症状且对生活造成严重影响记3分。

1.3.6 不良反应 在治疗期间记录并分析两组不良反应的发生情况。

1.3.1 临床疗效 按照临床症状积分及胃镜下疗效标准判定临床疗效：(1)显效 患者局部黏膜的炎性反应消失，且临床症状积分降低程度≥80%；(2)有效 患者局部黏膜的炎性反应有所改善，且临床症状积分降低程度为50%～79%；(3)无效 患者局部黏膜的炎性反应无变化或加重，临床症状积分降低程度<50%[7]。总有效率=显效率+有效率。

1.3.4 黏膜愈合情况 治疗后采用胃镜检测患者黏膜愈合情况：(1)完全愈合 破损的食管黏膜完全恢复，其状态为粉红色黏膜；(2)部分愈合 破损的食管黏膜面积缩小，深度减小；(3)无效 破损的食管黏膜无任何变化，甚至出现加重现象[9]。

1.4 统计学分析

治疗前，两组患者ghrelin及leptin表达水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者ghrelin表达水平明显高于对照组，leptin表达水平显著低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表5。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗后，观察组患者的总有效率(90.24%)显著高于对照组(60.98%)，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

 

表1 两组患者临床疗效比较

  

组别例数显效/例(%)有效/例(%)无效/例(%)总有效率/例(%)对照组4115(36.59)10(24.39)16(39.02)25(60.98)观察组4124(58.54)13(31.71)4(9.76)37(90.24)统计值u=2.6914χ2=9.5226P0.00710.0020

2.2 两组患者治疗前后临床症状评分比较

治疗前，两组患者嗳气、烧心、反酸及胸骨后疼痛评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者的上述临床症状评分均显著低于对照组，且差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

 

表2 两组患者治疗前后临床症状评分比较(±s)

  

组别例数嗳气治疗前治疗后烧心治疗前治疗后反酸治疗前治疗后胸骨后疼痛治疗前治疗后对照组412.37±0.311.33±0.252.47±0.301.19±0.282.67±0.201.02±0.112.03±0.180.97±0.13观察组412.24±0.380.82±0.112.51±0.290.65±0.122.63±0.240.62±0.091.97±0.210.44±0.08t1.697411.95620.613811.35040.819818.02091.389022.2326P0.09350.00000.54110.00000.41470.00000.16870.0000

2.3 两组患者治疗前后HAMA评分比较

治疗过程中，两组患者血、尿常规及肝肾功能均无异常，但均有乏力、头晕、腹泻等轻微不良反应发生，经对症处理后均有所缓解。观察组不良反应总发生率(12.20%)显著低于对照组(31.71%)，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表6。

袁安、吴耕、上官星雨、李离的脖子伸得更长了……他们眼前的黑檀木棋盘上，黑黑白白，或散或聚，已布下了一百多粒棋子。

2.4 两组患者黏膜愈合情况比较

治疗后，观察组黏膜总愈合率(92.68%)显著高于对照组(70.73%)，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

 

表3 两组患者治疗前后HAMA评分比较(±s)

  

组别例数HAMA评分治疗前治疗后对照组4113.68±2.138.55±1.32观察组4113.74±2.056.41±1.17t0.13007.7685P0.89690.0000

 

表4 两组患者黏膜愈合情况比较

  

组别例数完全愈合/例(%)部分愈合/例(%)无效/例(%)总愈合率/例(%)对照组4114(34.15)15(36.59)12(29.27)29(70.73)观察组4121(51.22)17(41.46)3(7.32)38(92.68)统计值u=2.2342χ2=6.6090P0.02550.0101

2.5 两组患者治疗前后相关血清因子水平比较

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料用[例(%)]表示，采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

 

表5 两组患者治疗前后ghrelin及leptin表达水平比较±s)

  

组别例数ghrelin/ng·mL-1治疗前治疗后leptin/pg·mL-1治疗前治疗后对照组4158.16±11.0864.32±9.7519.04±2.0513.59±1.67观察组4159.72±10.7671.41±10.6418.83±2.189.86±1.27t0.64673.14570.449311.3838P0.51960.00230.65440.0000

2.6 两组患者不良反应比较

治疗前，两组患者HAMA评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者HAMA评分明显低于对照组，且差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

考虑拱上建筑与主拱圈联合作用时，纵向轴心受压构件弯曲系数φ取1.0，此时仅按拱的截面强度验算，如表2所示。计算满足规范要求。

 

表6 两组患者不良反应比较

  

组别例数乏力/例(%)头晕/例(%)腹泻/例(%)总发生率/例(%)对照组414(9.76)5(12.20)4(9.76)13(31.71)观察组413(7.32)1(2.44)1(2.44)5(12.20)χ20.15622.87721.91694.5556P0.69270.08980.16620.0328

3 讨论

GERD是一种上消化道运动障碍性疾病，而rGERD指部分GERD对于常规治疗剂量的PPI缺乏应答或不产生应答，甚至产生更加频繁的反流症状[10]。目前随着人们生活水平提高和饮食习惯改变，GERD的发病率呈逐年上升趋势。贲门由包绕着食管下端的肌肉构成，即食管下括约肌(LES)，正常情况下LES处于紧绷状态，使食管腔内的压力超过胃内压，呈高压状态，从而防止胃内容物反流，当LES压力下降，机体腹部压力上升时，则造成隔压差上升，从而导致胃酸或胆汁反流入食管腔，引发以食管为主的烧心、反酸等症状[11]。目前对于rGERD的临床治疗主要包括缓解症状、促进机体黏膜恢复、改善并发症状况及预防复发等方面，治疗的主要措施是抑制胃酸分泌，虽然抗反流手术如胃底折叠术可能作为治疗rGERD的一种选择，但其作用尚未明确，因此在临床应用中受到一定限制[12-13]。陈旻湖等[14]在关于rGERD的治疗意见中明确指出，rGERD的首要处理措施是优化PPI治疗，即当PPI治疗不佳时，换用另一种PPI或者同时更换PPI剂量进行治疗。

2.1.1 性别因素 杨霞等［10］对201例入住ICU的危重患者研究提示，男性发生率明显高于女性，可能与女性忍耐性好于男性有关;其中女性患者129例，发生例数25例，发生率为19.4%，男性患者72例，发生例数29例，发生率为40.3%(P ＜0.05)。

PPI作为高效、快速抑制胃酸分泌的药物，其作用强，特异性高[15]。兰索拉唑属于PPI药物之一，是苯并咪唑类化合物，经口服后转移至胃黏膜，并在酸性条件下转化为活性代谢体，该活化体可特异性地抑制胃壁细胞H+、K+-ATP酶系统，阻止H+被转运至胃部，从而阻断胃酸分泌的最后步骤，使胃酸量减少[16]。与泮托拉唑、奥美拉唑等其他PPI相比，兰索拉唑的结构特点是侧链中导入氟元素的取代物苯并咪唑类化合物，故具有更高的生物利用度，能够更有效地抑制胃酸[17]。研究发现，rGERD属于动力障碍性疾病，患者可能存在胃部和食管的运动障碍，单纯抑制胃酸无法从根本上改善胃内容物反流，故治疗时需联合应用改善胃肠动力的药物。西沙必利作为胃肠道动力药，对胃肠运动具有协调作用，并可通过对肠肌层神经丛节后处乙酰胆碱释放的选择性促进作用，改善胃肠运动，与此同时对黏膜下神经丛无任何影响，因此不影响黏膜的分泌功能，故本研究选择该药作为辅助用药[18]。本研究通过对以往采用泮托拉唑治疗后无效的rGERD患者给予高剂量和常规剂量的兰索拉唑联合西沙必利进行治疗后发现，高剂量兰索拉唑联合西沙必利治疗患者的临床疗效、临床症状、黏膜愈合情况均优于常规剂量治疗的患者，提示在更改PPI药物的同时提高兰索拉唑的剂量，并与西沙必利联合使用，可更有效地阻止反流，减轻食管损伤，同时更明显地促进胃肠道蠕动，加速胃排空，提升贲门括约肌压力。本研究结果还显示，应用高剂量兰索拉唑联合西沙必利治疗者，HAMA评分及不良反应均优于常规剂量者，这可能是由于兰索拉唑具有较高的生物利用度及亲脂性，高剂量的兰索拉唑联合西沙必利可更加有效地改善中枢神经功能及消化系统功能，在提高疗效的同时，也更有效缓解患者的焦虑情绪。

Ghrelin属于GHS-R的内源性配体，主要由胃底部黏膜泌酸腺X/A细胞合成并分泌，分布于人体多种组织器官中，其结构分子与胃动素相似，可促进胃肠道蠕动[19]。相关研究认为，ghrelin可通过兴奋胃肠道的迷走神经及胆碱能神经，对乙酞胆碱的释放起促进作用，从而提高胃排空能力。当机体ghrelin表达水平下降时，胃排空延迟，出现近端胃扩张，导致一过性LES进一步松弛，最终引起胃食管反流，故GERD患者的ghrelin表达水平低于健康人群[20]。Leptin属于肥胖基因6编码的蛋白产物，主要由脂肪组织生成，可通过对迷走-胆碱能神经和CCK-A受体进行介导，对胃部运动产生抑制效果[21]。相关报道已经证实，GERD患者的leptin与ghrelin表达在胃排空方面具有相反的调节作用[22]。本研究显示，常规剂量的兰索拉唑与高剂量的兰索拉唑联合西沙必利治疗rGERD均有效改善了ghrelin及leptin表达水平，但高剂量组的改善程度更大，提示rGERD相关血清因子表达水平的改善效果可能受兰索拉唑剂量的影响。

综上所述，与常规剂量的兰索拉唑联合西沙必利相比，高剂量兰索拉唑联合西沙必利治疗rGERD，可更加明显地改善临床症状，促进黏膜愈合，调节血清ghrelin、leptin的表达水平，疗效更显著，值得推广应用。

参 考 文 献

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