近年来植物细菌性病害已经成为我国农业生产的主要病害之一,严重地影响了农产品产量和质量,造成了巨大的经济损失．使用抗生素可以有效地保护农作物,但是抗生素的肆意使用已经导致耐药性病菌甚至超级细菌的产生[1],因此研究绿色天然高效的抑菌剂已是迫在眉睫．

创制新农药的途径虽然很多,但天然产物模型仍然是最主要的途径之一[2-4]．天然产物分子不仅可以作为先导结构,经多次先导优化、衍生合成,最终开发出新农药,而且还为发现新的农药作用靶标提供了基础[5-7].

2012 年,西北农林科技大学农药研究所从微生物放线菌的发酵液中分离得到了一种具有广谱、高效抗菌的二氢噁唑类化合物,并将其命名为杨凌霉素．2014 年,本课题组成功合成了杨凌霉素及其类似物,经活性试验研究发现:化合物A和A′(图 1)对所有的细菌都表现出了良好的抑制活性且比阳性对照(氨苄青霉素钠)的抑菌活性更好,尤其是对枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)和猕猴桃溃疡病病菌(Pseudomonas syringae pv. actinidiae)的MIC值分别达到了 7.81 μg/mL 和 3.91 μg/mL[9-10]．为了进一步探索二氢噻唑类化合物的抑菌活性及构效关系,并期望发现高活性杀菌剂,以化合物A和A′做为先导化合物进一步进行结构优化,设计合成了一系列二氢噻唑类化合物,并评价其抑菌活性．

  

图1 化合物A 和A′ 的结构Fig.1 Structures of compounds A and A′

1 实验

1.1 仪器及试剂

LCQAdvantage MAX 质谱仪,美国热电公司;Bruker Avance 500 MHz核磁共振仪(TMS 为内标)瑞士布鲁克公司;紫外分析仪,上海医疗仪器厂; GF 254薄层层析硅胶和柱层析硅胶(100-200 目,200-300 目),青岛海洋化工厂．试剂:无水甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等其他试剂,如无特别标明,均为市售分析纯试剂．显色剂:紫外灯、硫酸/乙醇、茚三酮显色剂、磷钼酸和碘等常规显色剂．

1.2 化合物的制备

醚类化合物的合成见反应式1．

  

反应式1 二氢噻唑醚类衍生物的合成Scheme 1 Synthesis of dihydrothiazole ether-derivatives

称取化合物A或A′(1 mmol)和相对应的卤代烷烃(1 mmol)于50 mL的茄型瓶中,溶解于无水四氢呋喃中,加入氢化钠(1 mmol),常温搅拌1 h后TLC(UV 254 nm显色)检测反应完全后,加入少量乙酸溶液淬灭反应,用150 mL乙酸乙酯稀释,再用饱和NaHCO3(2×50 mL),饱和NaCl(2×50 mL)依次洗涤,无水硫酸钠干燥．柱层析分离的到醚类产物1、2、3、1′、2′和3′,收率在79%～85%．

  

反应式2 二氢噻唑酯类衍生物的合成Scheme 2 Synthesis of dihydrothiazole ester-derivatives

酯类化合物的合成见反应式2．

1.方法。配菜的方法一般可分为“配一般菜”与“配花色菜”。“配一般菜”主要注意两点，一是扬长避短，即在配菜时要突出原材料所具有的优点，尽量弱化其缺点，以便有最佳的口感；二是主辅料搭配，要注意突出主料，而辅料重在烘托主料，主次要有序，并且主辅料还需起到互相补充的作用。较之“配一般菜”，“配花色菜”的方法就显得更为复杂，在色与形方面也更加讲究，需要经过专业的培训。

如果在A中∀q∈Q,∀B∈2AP都有|δ(q,B)|=1，那么A是一个完全的DFA.一个完全的DFA对于每个输入字σ∈(2AP)ω都存在一个唯一的运行与之对应.

1.3 生物活性测试

1.3.1 供试细菌

所有的供试菌种均由西北农林科技大学农药研究所提供,其中绿脓杆菌枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis, CGMCC 1.88)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus, CGMCC 1.89)购自中国普通微生物菌种保藏管理中心(China General Microbiological Culture Collection Center, CGMCC),猕猴桃溃疡病病菌(Pseudomonas syringae pv. actinidiae)、烟草青枯病病菌(Pseudomonas solanacearum)和茄科劳尔氏菌(Ralstonia solanacearum)均由农药研究所研究人员分离得到．

1.3.2 培养基(液)

列车间能否实现长距离直接通信，以及D2D通信技术能否满足车车通信的要求是本文后续方案是否可行的基础。早在2006年，德国宇航局(DLR)就提出基于车车通信的铁路避撞系统(RCAS)[7]，并在2010年5月，在德国Wegberg-Wildenrath的铁路试验基地成功地演示了RCAS理论研究成果[8]。在法国，里尔地铁1号线应用阿尔斯通公司最新的CBTC系统Urbalis Fluence，已经实现系统精简、车车通信、列车自主控制等功能[6]。上述案例说明了列车间直接通信是可行的。

牛肉膏蛋白胨培养基:牛肉膏3.0 g,蛋白胨10.0 g,NaCl 5.0 g,琼脂15-25 g,水1 000 mL,pH 7.4～7.6,120 oC高压灭菌2 h.

LB培养液:蛋白胨10 g,酵母提取物5.0 g,氯化钠10.0 g,水1 000 mL,pH 7.4～7.6,120 oC高压灭菌2 h.

1.3.3 细菌活性测试

[ 1 ] LI Y X, WANG H X, ALI S, et al. ChemInform abstract: iodine-mediated regioselective C2-amination of indoles and a concise total synthesis of (.+-.)-Folicanthine.[J]. ChemInform, 2012, 43(27): no-no. DOI:10.1002/chin.201227111. [LinkOut]

(2)将患者作为护理的中心，需要结合患者的具体需求和性格特点等实施护理干预措施，将和谐的护患关系建立，以提升患者的配合程度及满意度。患者入院以后，护理人员即需要为其开展优质的健康宣教，通过组织患者开展健康讲座、发放图文健康宣传手册等方式将心力衰竭以及高血压等相关知识向患者详细介绍，提升患者与家属的认识，帮助其掌握疾病防治的相关措施，进一步提升疾病控制效果。

3.打头。如果苗木不能直立向上生长，达不到要求的高度时，在苗干通直有饱满芽处剪去弯曲、细弱的梢部，去掉剪口芽以下的4—5个芽或侧枝，促进剪口芽萌发成新梢，延续形成直立向上的干。

脊髓功能改善率间的比较:通过随访得知,实验组患者治疗结束6个月后的脊髓功能改善率比对照组患者高26.32%,治疗结束后1年后比对照组高44.12%。3.讨论

供试菌种:枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、烟草青枯病病菌(Pseudomonas solanacearum)、猕猴桃溃疡病病菌(Pseudomonas syringae pv. actinidiae)、茄科劳尔氏菌(Ralstonia solanacearum)．

3:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=12.61 (s, 1 H), 7.43-7.34 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.90-6.86 (m, 1 H), 4.95-4.90 (m, 1 H), 3.76 (dd, J=4.6, 9.6 Hz, 1 H), 3.56-3.39 (m, 4 H), 3.34 (dd, J=7.3, 11.0 Hz, 1 H), 1.61-1.58 (m, 2 H), 1.35-1.32 (m, 4 H), 0.92-0.90 (m, 3 H).13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=172.6, 159.1, 133.0, 130.6, 118.8, 117.0, 116.3, 75.6, 71.7, 71.2, 33.9, 29.3, 28.2, 22.5, 14.0. ESI-MS m/z: 266.38 [M+H]+.

根据自然边坡的地形地质情况，先对边坡进行总体的判断，确定自然边坡的治理范围，同时对边坡危险源进行分类、分级。边坡治理原则按“从上到下，分区分块，分阶段分部位”进行治理。根据下部建筑物的重要性等，按照自然边坡与建筑物的毗邻位置关系，以“点、线、面”的不同治理模式确定自然边坡治理具体项目和部位。治理的工艺顺序为先刷坡清理、清撬、截排水沟、表层主被动防护网、挡墙、浅层锚喷支护、深层锚索锚固等单项或多项技术组合，以此形成“点、线、面”的综合治理效果，完成综合治理边坡表层危岩滚落、浅层岩体脱落、深层变形失稳等问题，解决自然边坡各类破坏问题，达到综合治理目的[1]。

2 结果与讨论

2.1 化合物的结构鉴定

 

1:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3)=12.61 (s, 1 H), 7.48-7.29 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.94-6.81 (m, 1 H), 4.92 (dq, J=4.7, 7.8 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J=4.7, 9.5 Hz, 1 H), 3.66-3.51 (m, 3 H), 3.45 (dd, J=8.5, 11.0 Hz, 1 H), 3.34 (dd, J=6.9, 11.0 Hz, 1 H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ=172.6, 159.1, 133.0, 130.6, 118.8, 117.0, 116.3, 75.6, 71.0, 66.9, 33.9, 15.1. ESI-MS m/z: 238.33 [M+H]+.

 

2:棕色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=12.53 (s, 1 H), 7.43-7.34 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.88 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 4.98-4.92 (m, 1 H), 4.28-4.23 (m, 2 H), 3.89-3.85 (m, 1 H), 3.71-3.66 (m, 1 H), 3.48-3.44 (m, 1 H),3.35(dd,J=7.4,10.9 Hz,1 H),2.49(t,J=2.2 Hz,1 H). 13C NMR (125MHz,CDCl3) δ=172.9,159.1,133.1,130.6,118.8,117.0, 116.2, 79.2, 75.3, 75.0, 70.3, 58.6, 33.8. ESI-MS m/z: 248.32 [M+H]+.

 

实验方法:采用滤纸片法．将接好的细菌用无菌水洗到灭过菌的离心管中,配成细菌悬浮液,然后和融化好的牛肉膏蛋白胨培养基混合均匀．吸取3 mL倒入直径为9 mm的培养皿中制成带菌培养基．然后将药液用丙酮溶解,配置成2 000 μg/mL,吸取5 μL药液涂在直径为6 mm的圆形滤纸片上,晾干成带药滤纸片,以相同浓度的青霉素钠(2 000 μg/mL)为阳性对照,丙酮为空白对照,每个处理设置3次重复,然后将晾干的滤纸片贴在带菌培养基上,每皿贴7～9个滤纸片,并确保滤纸片完全贴敷于培养基上,将培养皿培养在37 oC的恒温培养箱中,根据菌的生长情况培养8～10 h,取出培养皿观察化合物对菌的抑制情况．记录抑菌圈的大小及透明度,用十字交叉法测量抑菌圈的直径求平均值(单位:mm)．

 

1′:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=12.61 (s, 1 H), 7.43-7.34 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.90-6.87 (m, 1 H), 4.95-4.90 (m, 1 H), 3.76 (dd, J=4.7, 9.5 Hz, 1 H), 3.63-3.53 (m, 3 H), 3.45 (dd, J=8.7, 10.9 Hz, 1 H), 3.34 (dd, J=6.9, 11.0 Hz, 1 H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H).13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=172.6, 159.1, 133.0, 130.6, 118.8, 117.0, 116.3, 75.6, 71.0, 66.9, 33.9, 15.1. ESI-MS m/z: 238.33 [M+H]+.

 

2′:棕色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=12.53 (s, 1 H), 7.42-7.34 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.88 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 4.98-4.91 (m, 1 H), 4.48-4.23 (m, 2 H), 3.89-3.85 (m, 1 H), 3.71-3.66 (m, 1 H), 3.47-3.43 (m, 1 H),3.37-3.31 (m, 1 H),2.49 (t, J=2.4 Hz, 1 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=172.9, 159.1, 133.1, 130.6, 118.8, 117.0, 116.2, 79.2, 75.3, 75.0, 70.3, 58.6, 33.8. ESI-MS m/z: 248.32 [M+H]+.

称取化合物A或A′(1 mmol)和相对应的酸酐(1 mmol)于50 mL的茄型瓶中,溶解于无水甲醇中,依次加入4-甲氨基吡啶(DMAP)(1.5 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(1.5 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.5 mmol),反应过夜后TLC(UV 254 nm显色)检测反应完全后,加入少量乙酸溶液淬灭反应后,用150 mL乙酸乙酯稀释,再用饱和NaHCO3(2×50 mL),水(2×50 mL),饱和NaCl(2×50 mL)依次洗涤,无水硫酸钠干燥．柱层析分离的酯类产物4、5、6、7、8、9、10、4′、5′、6′、7′、8′、9′ 和 10′,收率在67%～85%．

 

3′:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=12.61 (s, 1 H), 7.43-7.34 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.90-6.86 (m, 1 H), 4.95-4.90 (m, 1 H), 3.76 (dd, J=4.6, 9.6 Hz, 1 H), 3.56-3.39 (m, 4 H), 3.33 (dd, J=7.3, 11.0 Hz, 1 H), 1.61-1.58 (m, 2 H), 1.35-1.30 (m, 4 H), 0.92-0.89 (m, 3 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=172.6, 159.1, 133.0, 130.6, 118.8, 117.0, 116.3, 75.6, 71.7, 71.2, 33.9, 29.3, 28.2, 22.5, 14.0. ESI-MS m/z: 266.38[M+H]+.

 

4:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=7.46-7.30 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.95-6.81 (m, 1 H), 5.07-4.85 (m, 1 H), 4.39 (dd, J=5.4, 11.3 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=6.5, 11.2 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J=8.5, 11.0 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=7.6, 11.0 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=173.1, 170.7, 159.1, 133.3, 130.6, 118.9, 117.1, 116.1, 74.3, 64.6, 33.5, 20.8. ESI-MS m/z: 252.31 [M+H]+.

 

7:白色固体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=12.24 (s, 1 H), 7.45-7.33 (m, 2 H), 7.26-7.20 (m, 2 H), 7.16-6.92 (m, 2 H), 6.92-6.78 (m, 3 H), 5.03-4.89 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.56-4.32 (m, 2 H), 3.37 (dd, J=8.8, 11.0 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J=7.6, 11.3 Hz, 1 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=173.5, 168.8, 159.2, 157.8, 130.7, 129.6×2, 121.9, 118.9, 117.2, 116.1, 114.6×2, 74.3, 65.3, 65.2, 33.3. ESI-MS m/z: 342.43 [M+H]+.

 

6:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) 12.34 (br. s., 1 H), δ=7.41 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.39-7.33 (m, 1 H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.88 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 5.09-4.88 (m, 1 H), 4.39 (dd, J=5.4, 11.0 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J=6.1, 11.2 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J=8.8, 11.0 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=7.6, 11.0 Hz, 1 H), 2.34 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 1.74-1.65 (m, 2 H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=173.3, 159.2, 133.2, 130.6, 118.9, 117.2, 116.2, 74.6, 64.6, 36.1, 33.5, 18.4, 13.6. ESI-MS m/z: 280.36 [M+H]+.

 

5:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) 12.33 (br. s., 1 H), 7.48-7.30 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.88 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.11-4.87 (m, 1 H), 4.40 (dd, J=5.4, 11.3 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J=6.3, 11.0 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J=8.8, 11.0 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=7.6, 11.0 Hz, 1 H), 2.38 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=174.2, 173.2, 159.3, 133.3, 130.7, 118.9, 117.3, 116.2, 74.6, 64.7, 33.6, 27.5, 9.1. ESI-MS m/z: 266.34 [M+H]+.

 

8:黄色油状．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=7.83 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1 H), 7.51-7.42 (m, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.96-4.80 (m, 1 H), 4.39-4.26 (m, 2 H), 3.45 (dd, J=9.0, 10.9 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J=8.0, 10.9 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=173.2, 170.8, 167.0, 159.2, 133.3, 130.7, 118.9, 117.2, 116.1, 74.4, 64.7, 33.5, 20.8×2. ESI-MS m/z: 294.35 [M+H]+.

 

9:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=7.83 (dd, J=1.3, 7.9 Hz, 1 H), 7.54-7.39 (m, 1 H), 7.34-7.27 (m, 1 H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.03-4.81 (m, 1 H), 4.38 (dd, J=5.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=6.3, 11.0 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J=8.8, 11.0 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J=8.2, 11.0 Hz, 1 H), 2.65 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.38 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.16 (t, J=7.6 Hz, 3 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=174.2, 172.6, 165.4, 148.8, 131.9, 131.1, 126.1, 126.0, 123.7, 76.0, 65.0, 35.1, 27.9, 27.5, 9.1, 8.8. ESI-MS m/z: 322.40 [M+H]+.

 

10:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ=7.84 (dd,J=1.6,7.9 Hz,1 H),7.58-7.37 (m,1 H),7.35-7.27 (m,1 H),7.11 (d,J=7.9 Hz,1 H),4.93-4.79 (m,1 H),4.40 (dd,J=5.0,11.0 Hz,1 H),4.29 (dd,J=6.6,11.3 Hz,1 H),3.45 (dd,J=9.0,10.9 Hz,1 H),3.21 (dd,J=7.9, 11.0 Hz, 1 H), 2.60 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.36-2.32 (m, 2 H), 1.83-1.76 (m, 2 H), 1.71-1.66 (m, 2 H), 1.06 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.98-0.95 (m, 3 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=173.4, 171.8, 165.4, 148.7, 131.8, 131.0, 126.2, 125.9, 123.7, 75.9, 64.9, 36.4, 36.1, 35.2, 18.4, 18.1, 13.8, 13.7. ESI-MS m/z: 350.45 [M+H]+.

 

4′:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=7.52-7.30 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.95-6.82 (m, 1 H), 5.04-4.91 (m, 1 H), 4.39 (dd, J=5.4, 11.0 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=6.3, 11.3 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J=8.8, 11.0 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=7.6, 11.0 Hz, 1 H), 2.11 (s, 3 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=173.2, 170.8, 159.2, 133.3, 130.7, 118.9, 117.2, 116.1, 74.4, 64.7, 33.5, 20.8. ESI-MS m/z: 252.31 [M+H]+.

 

5′:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=12.46-12.28 (m, 1 H), 12.33 (br. s., 1 H), 7.48-7.30 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.88 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.11-4.87 (m, 1 H), 4.40 (dd, J=5.4, 11.3 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J=6.3, 11.0 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J=8.8, 11.0 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=7.6, 11.0 Hz, 1 H), 2.38 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=174.2, 173.2, 159.3, 133.3, 130.7, 118.9, 117.3, 116.2, 74.6, 64.7, 33.6, 27.5, 9.1. ESI-MS m/z: 266.34[M+H]+.

 

6′:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) 12.16 (br. s., 1 H), δ=7.41 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.39-7.33 (m, 1 H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.88 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 5.09-4.88 (m, 1 H), 4.39 (dd, J=5.4, 11.0 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J=6.1, 11.2 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J=8.8, 11.0 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=7.6, 11.0 Hz, 1 H), 2.34 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.74-1.65 (m, 3 H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 4 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=173.3, 159.2, 133.2, 130.6, 118.9, 117.2, 116.2, 74.6, 64.6, 36.1, 33.5, 18.4, 13.6. ESI-MS m/z: 280.36 [M+H]+.

 

7′:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=12.24 (s,1 H),7.45-7.33 (m,2 H),7.26-7.20 (m,2 H),7.16-6.92 (m,2 H),6.92-6.78 (m, 3 H), 5.03-4.89 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.56-4.32 (m, 2 H), 3.37 (dd, J=8.8, 11.0 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J=7.6, 11.3 Hz, 1 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=173.5, 168.8, 159.2, 157.8, 130.7, 129.6×2, 121.9, 118.9, 117.2, 116.1, 114.6×2, 74.3, 65.3, 65.2, 33.3. ESI-MS m/z: 344.41 [M+H]+.

 

8′:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=7.83 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1 H), 7.51-7.42 (m, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.96-4.80 (m, 1 H), 4.39-4.26 (m, 2 H), 3.45 (dd, J=9.0, 10.9 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J=8.0, 10.9 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=173.2, 170.8, 167.0, 159.2, 133.3, 130.7, 118.9, 117.2, 116.1, 74.4, 64.7, 33.5, 20.8×2. ESI-MS m/z: 294.35 [M+H]+.

 

9′:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=7.83 (dd, J=1.3, 7.9 Hz, 1 H), 7.54-7.39 (m, 1 H), 7.34-7.27 (m, 1 H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.03-4.81 (m, 1 H), 4.38 (dd, J=5.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=6.3, 11.0 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J=8.8, 11.0 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J=8.2, 11.0 Hz, 1 H), 2.65 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.38 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.16 (t, J=7.6 Hz, 3 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=174.2, 172.6, 165.4, 148.8, 131.9, 131.1, 126.1, 126.0, 123.7, 76.0, 65.0, 35.1, 27.9, 27.5, 9.1, 8.8. ESI-MS m/z: 322.40 [M+H]+.

一是1930年以前的预备时代，闻一多以研究李杜为起点，逐渐实现“从诗到诗”的第一次转变——由“诗人”转向唐诗研究“学者”。

“我他妈的就是收过路费了，咋了？老子穷，来求你们的赞助来了。你不交钱，我就不让你进。爱咋咋！”老男人开口就是驴嗓子。

 

10′:黄色油状液体．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=7.84 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1 H), 7.58-7.39 (m, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.94-4.80 (m, 1 H), 4.39 (dd, J=5.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=6.5, 11.2 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J=8.8, 11.0 Hz, 1 H), 3.21 (dd, J=8.2, 11.0 Hz, 1 H), 2.60 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.34 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 1.79 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 1.68 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 1.05 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3 H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ=173.5, 171.9, 165.4, 148.6, 131.9, 131.0, 126.0, 126.0, 123.6, 75.8, 64.8, 36.3, 36.1, 35.1, 18.4, 18.1, 13.8, 13.7. ESI-MS m/z: 350.45 [M+H]+.

Nav_points提供根据规划的路径完成Rovio平台和ROS之间控制命令的传输。算法用geometry_msgs::PoseArray表示规划的路径轨迹，并进行RVIZ可视化处理，在模拟的几何地图上实时显示机器人的运动。

2.2 二氢噻唑类衍生物物理数据

2.3 过表达B7-H3对细胞周期的影响 在肿瘤细胞中分别瞬转空载体和B7-H3真核表达载体，于转染48 h及72 h后收集细胞，用流式细胞仪检测细胞周期变化。结果如图3所示，过表达B7-H3之后，与对照相比，处于G1期的细胞增多，S期细胞减少，提示细胞发生了G1/S期阻滞。

 

表1 二氢噻唑类衍生物的物理数据Table 1 Experiment date of dihydrothiazole derivatives

  

编号构型分子式熔点/℃比旋光度[a]20D形状1SC11H13NO2S-+16.1黄色油状2SC13H13NO2S-+88.2棕色油状3SC14H19NO2S-+26.0黄色油状1RC11H13NO2S--16.1黄色油状2RC13H13NO2S--88.2棕色油状3RC14H19NO2S--26.0黄色油状4SC12H12NO3S-+132.1黄色油状5SC13H14NO3S-+67.9黄色油状6SC14H16NO3S-+90.5黄色油状7SC18H18NO4S-+68.3黄色油状8SC14H15NO4S-+17.5黄色油状9SC16H19NO4S-+20.8黄色油状10SC18H23NO4S134～136+18.1白色固体4'RC12H12NO3S--132.1黄色油状5'RC13H14NO3S--67.9黄色油状6'RC14H16NO3S--90.5黄色油状7'RC18H18NO4S--68.3黄色油状8'RC14H15NO4S--17.5黄色油状9'RC16H19NO4S--20.8黄色油状10'RC18H23NO4S134～136-18.1白色固体

2.3 抑菌活性测试结果

将所有化合物配制成2 mg/mL的母液,用移液枪取5 μL药液加到直径为6 mm的干净的圆形滤纸片上,待溶剂挥发干后,将其转移到已经倒好的生测皿中,在冰箱中放置2 h后,将其放入恒温培养箱中进行培养,8～10 h后观察记录数据，如表2.

 

表2 化合物的抑菌活性Table 2 Antibacterial actitity of dihydrothiazoles derivatives

  

化合物抑菌圈直径/mm枯草芽孢杆菌B.subtilis(CGMCC1.88)金黄色葡萄球菌S.aureus(CGMCC1.89)猕猴桃溃疡病病菌P.syringaepv.actinidiae烟草青枯病病菌P.solanacearum茄科劳尔氏菌R.solanacearum4-12.1±0.21(++)--17.5±0.44(++)4'-11.6±0.59(++)--15.8±0.32(++)519.3±0.55(++)8.3±0.22(+++)11.1±0.08(+++)11.3±0.22(++)15.5±0.11(+++)5'19.3±0.55(++)10.1±0.06(+++)12.3±0.33(+++)11.3±0.22(++)17.1±0.45(+++)6-7.1±0.45(+)12.3±0.67(+++)11.1±0.79(++)21.2±0.33(+++)6'-8.7±0.23(++)9.7±0.55(+++)-17.6±0.78(+++)7-9.2±0.22(+++)8.9±0.55(+)9.3±0.55(++)12.8±0.02(+++)7'15.5±0.34(++)12.5±0.15(+++)10.1±0.34(++)-15.4±0.78(+++)813.6±0.55(++)8.3±0.34(+++)12.4±0.22(+++)-14.2±0.33(+++)8'19.1±0.23(++)11.2±0.11(+++)12.3±0.56(+++)-20.5±0.56(+++)917.5±0.51(+++)16.1±0.34(++)13.2±0.46(+++)14.2±0.22(+)17.6±0.58(+++)9'-15.8±0.78(++)13.5±0.66(+++)16.1±0.55(++)17.7±0.56(+++)10-9.4±0.32(+++)9.5±0.57(++)-12.1±0.33(+++)10'15.2±0.45(++)10.1±0.33(+++)9.6±0.55(++)-15.1±0.22(+++)青霉素钠15.5±0.11(+++)20.3±0.37(+++)14.4±0.53(+++)20.3±0.55(+)12.2±0.52(+++)

注:所有化合物经活性初筛后,只有以上化合物显示出了一定的抑菌活性,未显示明显抑菌活性的化合物在该表中未列出．抑菌圈直径为3个重复的平均值,空白对照为丙酮,阳性对照为青霉素钠;“-”表示没有抑菌圈,“+”表示抑菌圈可见,“++”表示抑菌圈较清晰,“+++”表示抑菌圈清晰,“++++”表示抑菌圈非常清晰透亮;载药量为1 μg/mL

抑菌活性研究显示:(1)所有化合物经活性初筛后,只有表2中所列出的化合物显示出了一定的抑菌活性;(2)4、4′、5、5′、6、6′、7、7′、8、8′、9、9′ 和 10′ 均对茄科劳尔氏菌显示出较高的的抑菌活性,且比青霉素钠更高;(3)5、5′、8′ 和 9 对枯草芽孢杆菌显示出较高的的抑菌活性,且比青霉素钠抑菌活性更高;(4)4、4′、5、5′、6、6′、7、7′、8、8′、9、9′、10 和 10′ 对金黄色葡萄球菌和猕猴桃溃疡病病菌均表现出一定的抑菌活性,但比青霉素钠略低;(5)5′、6、7、9 和 9′ 对烟草青枯病病菌表现出一定的抑菌活性,但比青霉素钠略低(6)5、5′、6、6′、7、7′、8、8′、9、9′、10′ 和 10′ 对猕猴桃溃疡病病菌表现出一定的抑菌活性,但比青霉素钠略低．

3 结论

本课题以化合物 A 或 A′ 为初始原料,通过一步反应合成了 17 个二氢噻唑类化合物,并对所有化合物进行抑菌活性研究,发现化合物 5、5′ 和 6 对茄科劳尔氏菌和枯草芽孢杆菌均显示出较高的抑菌活性,且比青霉素钠抑菌活性更高．对活性较好的化合物,进一步的结构优化和构效关系研究目前正在进行中．此项研究结果为进一步研究与开发此类杀菌剂建立了一定的基础.

参考文献(References)

阳性对照:青霉素钠

二氢噻唑类衍生物物理数据见表1.

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所有患者术前，术后1 d、1周、1个月常规进行裸眼视力、最佳矫正视力、裂隙灯显微镜、眼前节分析仪、角膜地形图、非接触眼压、角膜厚度、主客观验光、90 D前置镜等检查。

某项目建设规模全长70.4km，占地约6800亩（约4.53km2），设互通立交7个，特大型桥梁1座，桥长1578m，特长隧道1座，长4.88km。全线各类桥梁共计46座，总长约11.2km；全线隧道共计11座，全长约12.6km，项目全线桥隧比达33.8%，特别是项目南段（傅家至东胜）桥隧比高达67%，施工难度较大。项目总投资8.21×109元，为BOT+EPC总承包项目。工期始终处于受控状态，本项目工程已近尾声，本文通过对本项目的进度管理分析浅谈工期的影响因素和采取的应对措施，以供高速公路管理人员参考。

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