肿瘤干细胞(CSCs)是肿瘤中的一小部分具有干细胞特性的细胞群体，通过不对称性分裂维持多向分化潜能及自我更新能力，促进肿瘤异质性和多样性的形成[1]。CSCs具备干细胞“永生”和处于静止状态的特性，其自我更新与分化、休眠或再次增殖、对炎症因子的趋化性、对细胞毒性药物的抵抗性，是肿瘤转移、复发、耐药等特性的主要根源之一。Niche被翻译为“龛”或“小生境”，是指容留干细胞并维持其处于未分化状态的微环境，因此探讨CSCs及其所处微环境niche的中医属性及发生病机，对于指导中医药干预CSCs防治肿瘤,具有重要的理论价值。

1 肿瘤干细胞是癌毒产生之根本原因

周仲瑛教授首倡癌毒学说，认为癌毒是在正气亏虚的基础上，内外各种因素共同作用所产生的一种内生性毒邪[2]。肿瘤细胞具有持续增殖、逃避生长抑制因子、抵抗细胞死亡、无限复制、诱导血管生成和激活侵袭及转移等特征[1]，故癌邪为患，必挟毒伤人，显示出暴戾性、隐匿性、难治性、多发性、内损性及强烈的依附性等特点[3]。

CSCs干性不是稳定的细胞内部特征，而是一种不断变动、可以转换的状态，具有可塑性，因此CSCs是一类持续进化和发生功能异质性变化的群体。CSCs持续分化传代后，可见干性消失及侵袭性降低。与之相应，非CSCs群中部分细胞经过重编程后能够获得干细胞的干性特征。在CD133标记的结直肠癌干细胞中，CD133-细胞可以在数周后转换成CD133+细胞[4]；核因子-κB(NF-κB)通过活化的Wnt信号通路，诱导非干细胞去分化，获得肿瘤发生与转移能力[5]。因此，CSCs赋予肿瘤三种特征：一是肿瘤的可塑性和异质性，二是对治疗的抵抗性；三是停止治疗后保持肿瘤复发和转移的潜力。

在小鼠中，ACE基因完全失活是可存活的，而在人类则导致严重低血压、肾灌注不足和RTD，这是一种以出生时无尿或严重肾功能不全、缺乏肾近端小管分化和常见的围产期死亡为特征的严重肾脏疾病[5]。目前人类ACE基因突变的临床病例致病性报道比较有限。有报道称ACE基因的纯合突变或复合杂合突变会导致RTD的发生，临床表现主要为严重的羊水过少、出生时的肾功能不全及出生后短时间内的死亡[6]。在某些情况下，肾功能不全者需要出生之后的长期腹膜透析，例如发生Q1069R错义突变，导致ACE活性完全缺乏[7,8]。

被赋予干细胞特性和侵袭能力的CSCs，既可以逃避机体自身免疫系统的识别，又对外界的杀伤有抵抗机制，还能在特定微环境的诱导下形成新的转移灶，以多种途径支撑整体肿瘤的生长与转移[6]。《仁斋直指方论》记载：“癌者，上下高深，岩穴之状，颗颗累垂，……毒根深藏，穿孔透里”[7]。若癌细胞是癌毒之主干，CSCs则可看为深植瘤内难以拔除的癌毒之根。

2 至虚肿瘤微环境是容毒根之所

小鼠黑色素干细胞子代迁出niche后也可以不分化，而产生新的niche并返回到干细胞状态，从而使niche和niche细胞数量的异常扩增，为形成肿瘤创造了条件[19]。上述研究提示，niche是CSCs微环境的核心区域，是容许干细胞居留而特化的微环境，以适应并维持CSCs的异常增殖和去分化状态。

作为特化的肿瘤微环境，CSCs niche表现出免疫抑制、能量代谢紊乱和促进CSCs异常增殖等特征，有别于正常干细胞niche封藏、守位之特征，是肿瘤快速生长与远处转移的“后方大本营”[12]，支持CSCs病理性的“壮火食气”，而致元气亏虚。

干细胞的来源、分布与功能与肾精相似，是肾精实质在细胞水平的体现。niche通过控制干细胞增殖而防止肿瘤发生，体现肾之主蛰、封藏的特性。niche锚定接触niche细胞的干细胞，为干细胞提供一个保护性微环境，使其处于G0期而维持在静止状态，可理解为“少火”，即所谓龙潜海底，雷寄泽中。

鲜切果蔬(fresh-cut fruits and vegetables)又名半处理果蔬或轻度加工果蔬(minimally processed fruits and vegetables)，是对新鲜果蔬进行分级、整理、清洗、切分、去心(核)、修整、保鲜、包装等处理，并使产品保持生鲜状态的制品[21]。随着生活水平的提高，鲜切果蔬以其新鲜、方便、营养、无公害等特点，倍受消费者喜爱[22]。

CSCs有两种可能来源：①具有自我更新能力的正常干细胞发生突变，使得它们控制自我更新能力的系统发生了紊乱，不能正常工作；②祖细胞发生原癌基因突变，去分化并重新获得自我更新能力[1]。因此内部突变是驱动肿瘤干细胞自发出现失控性增殖的原因之一。最新的观点认为，niche是影响CSCs随机发生或逆向分化的重要原因。内皮细胞逐步发生的适应，免疫细胞和间质细胞的募集，协同形成一个类似干细胞niche的微环境，因此niche自身或niche内信号分子发生的演进是CSCs发生并得以维持的基本条件[18]。

3 Niche是容许CSCs异常增殖的特化肿瘤微环境

邪之所凑，其气必虚。《医宗必读》曰：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”[14]，故容许肿瘤生长的微环境在病机上总属正气亏虚。CSCs是肿瘤生长与转移的主要动力与根本[15]，因此孵育CSCs生长并维持其干性的niche则是正虚肿瘤微环境中的“至虚之所”[16]。在脾肾亏虚基础上，免疫抑制与能量代谢障碍加重正气亏虚并诱导产生CSCs，形成癌毒之根本。“最虚之处，便是容邪之处”[17]，CSCs即是在肿瘤微环境“至虚之处”深藏。

随着信息化时代的到来以及科技技术的长足发展，人们对于产品的期待越来越趋向于智能化，建筑也是如此，通过与计算机结合，利用信息技术对建筑内的各种条件因素进行调控。真正达到建筑与科技相融合，向更高层次迈进。比如在建筑里有自动开启的感应门，智能化灯光以及音乐播放，还有调节室内温度的智能控温设备等。智能化建筑就像科技越来越普及，同时这也使建筑工程技术的地位达到了不可撼动的高度。

肿瘤细胞释放多种CC趋化因子配体(CCLs)如CCL5、CCL2和CCL22等，募集肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、髓源抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Tregs)等免疫细胞，产生转化生长因子-1(TGF-1)，IL-4、IL-10等免疫抑制因子，抑制具有细胞毒性的CD8+ T细胞、自然杀伤细胞以及巨噬细胞的吞噬和杀伤作用[8]，形成免疫赦免样区域，上述免疫抑制因子使微环境的低度慢性炎症得以长期存在，微环境的能量代谢障碍又进一步促进了免疫抑制、慢性炎症的发展，因此有人提出肿瘤微环境的本质属于中医脾虚范畴，而脾虚及肾总属正气亏虚[9]。正气亏虚微环境，恰是癌毒蕴结之所。如《景岳全书》所载：“凡脾肾不足及虚弱失调之人多有积聚之病，盖脾虚则中焦不运，肾虚则下焦不化，正气不行则邪滞得以居之。”[10]

3）学校与学科层面。我校贯彻“改革、创新、提高、发展”的工作方针，加强教学制度、教师队伍、教学支撑条件建设，努力构建研究性教学模式、培育研究团队，为我校开展创新性研究生培养新模式创造了有利的环境，人体解剖与组织胚胎学专业目前已经形成了比较稳定的研究领域，并与相应临床科室建立了密切的的学术交流机制，为实施医教协同“鱼渔兼得”的临床医学硕士专业学位研究生培养改革的实践与探索提供一个良好的科学探究平台。

4 CSCs niche的中医属性

肿瘤有氧糖酵解水平增高，恶化低氧与酸性微环境[11]。TAMs、MDSCs、Tregs和肿瘤相关成纤维细胞等释放血小板源性生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子(EGF)和肝细胞生长因子等CSCs赖以构建niche的必需因子，在脾肾亏虚、正气不足微环境基础之上，进一步形成能够容留、维持CSCs未分化状态并保持其持续自我更新能力的至虚微环境[9,12-13]。

Niche细胞、细胞外基质以及来源于niche细胞的可溶性因子，如白细胞介素、Wnt蛋白、EGF及其家族成员、类胰岛素生长因子和前列腺素等共同形成niche，锚定CSCs并维持CSCs自我更新及分化潜能[6]。钙粘蛋白(cadherin)、-连环蛋白和整合素(integrins)介导的细胞黏附对于干细胞的锚定和迁移是必需的；血管内皮生长因子受体1阳性的骨髓源性造血祖细胞在肿瘤细胞到达前，已为肿瘤细胞营造了转移前微环境和聚集成细胞簇来停泊转移来的肿瘤细胞，niche中与黏附血管发生相关的信号分子提示CSCs居留的niche微环境与瘀相关[20]。

基质金属蛋白酶-9诱导细胞外基质(ECM)组分的蛋白水解，促使干细胞因子从膜束缚形式向自由形式转变，是干细胞募集与动员的必要条件。CD44是最重要的CSCs标记之一。HA不但是ECM的主要成分，而且是CD44的原发性配体，二者结合后，启动CSCs黏附于类似缆绳样结构的ECM而触发肿瘤干细胞的迁移[21]，ECM的重构与痰存在内在联系[22]，因此容留CSCs的niche中医属性应是以虚为本，痰瘀为标。

5 总结

《素问·阴阳应象大论》云：“壮火之气衰，少火之气壮。壮火食气，气食少火。壮火散气，少火生气。”[23]清代医家张志聪提出，少火乃相火，壮火乃阴火，阴火乃相火转化而成，故曰壮火之气衰，即相火为元气之贼。少火乃肾中之火，与干细胞之功能多有类似；壮火乃离位之相火，变化莫测，无时不有，CSCs的转化可能与相火妄动相关，提示干细胞、CSCs与少火、壮火可能存在一定的对应关系。CSCs劫持了干细胞的归巢和动员的信号通路，一方面是癌毒之根，支持肿瘤细胞的侵袭和转移；另一方面是阴火内炽，耗伤元气，反过来加重至虚肿瘤微环境niche的形成[15]

CSCs和非CSCs之间是一种动态变化的关系，这种动态转化受微环境调控，而niche功能障碍也可引起正常干细胞向CSCs的转化而产生肿瘤。niche细胞的功能异常与数量增加会使CSCs过度增殖，促进肿瘤侵袭与转移。因此在中医整体观指导下，干预肿瘤干细胞微环境及其niche，改善CSCs赖以维持其未分化状态的土壤，可能是拔除肿瘤毒根的有效策略。

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