同一药物活性成分因其内部固态结构不同而表现出多形态，即存在多晶型现象，多晶型现象在固体药物中是普遍存在的。同一药物的不同晶型通常会表现出不同的物理化学特性，包括熔点、密度、光学性质和机械性能等。这些性质不仅会直接影响到原料药和制剂的处理和生产过程，还会对制剂的稳定性、生物利用度等有所影响。最终，药物多晶型现象在一定程度上会影响药物的质量、安全性和有效性，从而成为药物研发、生产和质量控制中不可或缺的研究内容[1-3]。

厚植文化内涵，让氛围更“浓”。企业坚持通过教育引导、思想引领和精神凝聚，释放人的内在活力和创造动力，引领员工的全面提升和长远发展，最终把员工潜在的精神能量转化成企业发展的动力。通过相关组织活动及宣传教育，弘扬党员的奉献精神及为民情怀，助推企业形成了“高质惠民创新至善”的核心价值观，树立“为父母制药、为亲人制药”的质量文化、“质量为生命，创新为驱动，品牌为灵魂”的竞争文化等一系列企业文化成果，激励一代代海陵人在创业路上不断书写新的篇章。

依鲁替尼(ibrutinib商品名为Imbruvica)是一种口服的小分子布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)抑制剂，中文化学名为1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并嘧啶-1-基]-1-哌啶基}-2-丙烯-1-酮，用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和原发性巨球蛋白血症(WM)等B细胞恶性肿瘤的治疗[4]。其化学结构式如图1所示。

  

图1 依鲁替尼分子结构式Fig.1 Chemical structure of ibrutinib

依鲁替尼存在多晶型现象，晶型A、晶型B和晶型C是专利最先公开的重要晶型[5]，其中只有晶型A适合药用制剂[6]。目前，依鲁替尼新晶型的制备研究已成为医药领域关注的热点[6-10]。本研究制备了依鲁替尼的4种晶型(晶型A、晶型B、晶型C和苯甲醚溶剂化物)，其中苯甲醚溶剂化物为一种新的晶型。采用多种分析技术对4种晶型进行了固相表征，并通过悬浮转晶实验对各晶型的相对稳定性和相互转化关系进行了研究。

1 实验部分

1.1 实验药品与试剂

依鲁替尼原料(晶型A)，由安润医药科技(苏州)有限公司提供，质量分数99.4%；正丁醇(分析纯)，甲醇(分析纯)，苯甲醚(分析纯)，购自国药集团化学试剂有限公司；水，来自高纯水发生器。

上文列出的资金使用率的计算方法，考虑了考核期间内发生的所有贷款业务的金额及时间，较只考虑贷款余额来计算资金使用率的方法而言，更为真实和全面，数值也更为精确。同时，该方法也考虑了小额贷款公司出现增资和外部融资的情况，笔者认为是较为科学的计算方法。

1.2 各晶型的制备

1.2.1 晶型A重结晶

通过粉末X-射线衍射分析来确定实验所得固体产物的晶型，实验所得样品分析结果见图2。

将依鲁替尼苯甲醚溶剂化物在高温下(110～120 ℃)加热使其脱除溶剂即得依鲁替尼晶型C。

1.2.2 晶型B的制备

称量依鲁替尼原料药0.5 g，在50 ℃下溶解于4 mL甲醇中。将溶液快速冷却至室温，向溶液中缓慢滴加水直到溶液中有稳定存在的固体，将浆液继续搅拌10 min，抽滤，减压干燥，得到依鲁替尼晶型B[5]。

1.2.3 苯甲醚溶剂化物的制备

室温下将1.0 g依鲁替尼原料药分散于15 mL苯甲醚中，恒温搅拌3 h，抽滤，在 60 ℃真空下干燥产物，即得依鲁替尼苯甲醚溶剂化物。

1.2.4 晶型C的制备

1）要对界线起止点的位置、界线总长度、实地标志、界线转折方向性及界线在各个方向上的延伸长度进行具体描述。选择界线特征点时，要将方向变化点、地形变化点、线状地物为界的起止点、直线段的端点、与重要地物的联系点等作为界线特征点。

1.3 各晶型的固相表征

1.3.1 粉末X-射线衍射 (PXRD)

苯甲醚溶剂化物的热分析图谱如图5所示，在整个升温过程中只有1个失溶剂台阶，从开始升温到125 ℃，失溶剂总量为11.17%，计算可得，理论上苯甲醚溶剂化物中n(苯甲醚)/n(依鲁替尼)应为0.5。

1.3.2 红外光谱(IR)

3.语法翻译法：此法多用于词的分类、句子成分、句子结构的讲解。把母语中语法规则合理地正迁移到语言的学习中来。汉语与英语在词类、句子成分、句子结构中有大量的相似之处，我们完全可以把汉语句法和词法方面的东西正迁移到英语的学习中来。针对英语表达的特点，在教学中做适度的中英文对照，使学生注意到英语汉语之间的差异。这样更能使学生自觉地、有意识地避免母语的干扰，对英语表达的结构形式形成更加清晰的思路。教师可以适当地让学生翻译句子甚至短文，这样天天不断地练下去，他们的写作能力也会相应的得到提高。

由铂金埃尔默(Spectrum Two)红外光谱仪测定，采用溴化钾压片法，扫描范围为4 000～400 cm-1，扫描次数为8，分辨率为4 cm-1。

1.3.3 差示扫描量热分析(DSC)和热重分析(TGA)

DSC和TGA分别采用美国TA 的DSC Q2000型差示扫描量热仪和SDT Q600热重分析仪测定。将精确称量的样品置于带盖铝坩埚中，保护气为氮气，流速为50 mL/min，扫描速度为10 K/min。

基于国家电网乡镇供电所BIM模型和数据信息，所有参与协同设计的工程相关参与方，实现不同专业间模型的碰撞检测，将专业配合从串行改成并行，各专业协调配合可以实时进行，缩短了设计链条的长度，节约各专业的配合空挡。完善的协同提高设计质量，降低了设计的返工和变更，减少错漏碰缺。同时，保障各专业间的模型和数据的相互约束、设计资料互提、设计校审、版本控制、消息发送和管理、标准工作环境统一等一系列内容（见图2）。

2 结果与讨论

2.1 粉末X-射线衍射图谱分析

将0.5 g依鲁替尼原料药在60 ℃下溶解于10 mL正丁醇中，然后缓慢降温，冷却至20 ℃后继续搅拌2 h，抽滤，将得到的样品在35 ℃下真空干燥12 h后保存。

  

图2 依鲁替尼晶型A、晶型B、晶型C和苯甲醚溶剂化物的PXRD图Fig.2 The PXRD patterns of ibrutinib form A, form B, form C and anisole solvate

与依鲁替尼晶型专利[5]对比，所得产物为晶型A、晶型B、晶型C和一种新的晶型(苯甲醚溶剂化物)。如图2所示，实验制得的4种晶型的特征峰存在明显差异，其中，晶型A、晶型B和晶型C的特征峰的2θ值与专利[5]中的一致，依鲁替尼苯甲醚溶剂化物的特征峰的2θ值为：6.6°、12.6°、20.1°、26.2°、28.6°和29.0°。

2.2 红外图谱分析

依鲁替尼4种晶型的红外图谱如图3所示。

  

图3 依鲁替尼晶型A、晶型B、晶型C和苯甲醚溶剂化物的IR图Fig.3 The IR spectras of ibrutinibform A, form B, form C andanisole solvate

如图3所示，在特征频率区(4 000～1 330 cm-1)和指纹区(1 330～600 cm-1) 均存在差异。在指纹区内晶型A的特征吸收峰的位置为1 147和1 135 cm-1；晶型B的特征吸收峰的位置为870和852 cm-1；晶型C的特征吸收峰的位置为1 285和1 276 cm-1；苯甲醚溶剂化物的特征吸收峰的位置为1 177、1 037、1 017、761、751、646和630 cm-1。

2.3 热分析

在分解前的整个升温过程中只有1个吸热峰即熔融峰，峰的位置有很大差异，晶型A的峰值为156.95 ℃，晶型B的峰值为115.63 ℃，晶型C的峰值为135.91 ℃。

  

图4 依鲁替尼晶型A、晶型B和晶型C的DSC图Fig.4 The DSC curves of ibrutinib form A, form B and form C

依鲁替尼晶型A、晶型B和晶型C为无水物，3种晶型的DSC图谱如图4所示。

建造混凝土防渗墙时，对于需要填土在所钻孔内部的孔壁内的泥浆需要采用到质量较好的粘土或者是膨润土，其目的是为了使得孔壁内部不容易脱落，保持原始的形状。这样一个完整的工序就被称为泥浆固壁。固壁的防水原理是在墙孔的建造期间内，槽内充满足够的泥浆并且泥浆的高度高于地下，这样一来就会产生一定的压力差。泥浆在压力差的作用下向两端的泥土中流去，最后孔中的缝隙被泥浆填满，水便无法从此处流通。水可以被流通的通道全部被锁死之后，槽壁上的泥浆就会形成一个渗透系数在10-6至10-7范围内不透水的较厚泥皮，在泥皮的支撑下，槽壁的抗水能力逐渐提高。

采用荷兰帕纳科(X’Pert PRO) X射线衍射仪测定，扫描范围2θ=4°～40°，扫描步长为0.02°，扫描速率为1.2(°)/min，X射线发生器: Cu_Kα，40 mA, 40 kV。

  

图5 依鲁替尼苯甲醚溶剂化物的TGA 和DSC图Fig.5 The TGA and DSC thermograms of ibrutinib anisole solvate

2.4 各晶型的相互转化关系及稳定性分析

通过悬浮转晶实验发现，依鲁替尼4种晶型(晶型A、晶型B、晶型C和苯甲醚溶剂化物)的相互转化关系如图6所示，具体实验方法与条件如下：

近年来，A市税务局将风险管理理念融入纳税评估工作，主动适应税收征管形势的改变，结合本区域工作特点，通过深入推进征管转方式，建立专业机构、完善工作机制等一系列举措，实现了纳税评估工作的强化和提升(见图2)。

1)晶型B转为晶型A：将50 mg晶型A和50 mg晶型B与30 mL水在50 ℃混合搅拌2 h后，取样，分析得到的固体，结果为单一晶型(晶型A)。

2)晶型C转为晶型A：将50 mg晶型A和50 mg晶型C与30 mL水在50 ℃混合搅拌2 h后，取样，分析得到的固体，结果为单一晶型(晶型A)。

3)晶型B转为晶型C：将28 mg晶型B和28 mg晶型C与20 mL水在室温下搅拌混合18 h后，取样分析固体时发现晶型B已完全转化为晶型C。

4)苯甲醚溶剂化物转化为晶型A：将150 mg苯甲醚溶剂化物与20 mL水在室温下混合，搅拌72 h后取样分析固体，结果为单一晶型(晶型A)。

  

图6 依鲁替尼晶型A、晶型B、晶型C和苯甲醚溶剂化物的相互转化示意图Fig.6 Transformation among different forms of ibrutinib

对于无水晶型(晶型A、晶型B和晶型C)，在一定条件下晶型B和晶型C会向晶型A转化，反过来，晶型A却不会向晶型B或晶型C转化。另外，从图4 DSC曲线中可以看出，3种晶型的熔点大小顺序为：晶型A>晶型C>晶型B。

通过以上实验和分析可得：各晶型间的稳定性顺序为：晶型A>晶型C>晶型B，并且晶型A与晶型B，晶型A与晶型C之间为单变关系，符合“在单变体系的情况下，较高熔点的晶型总是热力学稳定的晶型[11]”。

3 结论

本研究对依鲁替尼4种晶型(晶型A、晶型B、晶型C和苯甲醚溶剂化物)进行了制备和表征。其中制备得到的依鲁替尼苯甲醚溶剂化物是一种新的晶型，通过加热使其脱除溶剂可得晶型C，这也是制备晶型C的一种新的方法。通过PXRD、IR、TGA和DSC对4种晶型进行表征分析，各晶型间的物理化学性质存在明显差异，易于相互区分。通过悬浮转晶实验，发现晶型B和晶型C都可以转化为晶型A，晶型B可以转化为晶型C，结合各晶型的DSC数据可得，晶型A为热力学稳定晶型，晶型B和晶型C为介稳晶型，并且晶型A和晶型B之间，晶型A和晶型C之间为单变关系。

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