头孢拉定是第1代半合成的头孢菌素,可以口服，吸收好，血药浓度较高，具有广谱性、不良反应小、抗菌能力较强及良好的药代动力学性能等优点[1-3]，已被列入国家基本医药目录，有着广阔的应用前景，其化学结构式如图1所示。头孢拉定的结晶一般采用反应结晶[4-6]的方法，反应结晶一般来说是工业结晶中最难掌握和控制的，是否能很好的掌握和控制对产品的最终质量有着决定性的影响。

  

图1 头孢拉定结构式Fig.1 Chemical structure of cephradine

现有的头孢拉定结晶文献均是传统的间歇结晶过程，难以控制结晶环境保持在介稳区内，2006年，褚睿智等[7]考察了不同结晶体系对头孢拉定结晶过程的影响，但得到的产品晶习较差，粒度分布不均匀。2010年，Du等[8]进行了头孢拉定的结晶优化，得到的产品晶习较好，但没有对粒度分布进行具体分析。另外，鲁冰[9]、孙海岚[10]和刘宁宁[11]等均对头孢拉定结晶工艺进行了不同程度研究，却均未对收率、晶习及粒度分布进行具体分析。

浙江省特色小镇建设走在国内前列，如绍兴东浦黄酒小镇以东浦江南水乡著名古镇为建设发展基础，结合东浦闻名于世的酒乡建设黄酒风情体验小镇；柯岩酷玩小镇以柯岩风景区为建设基础，围绕柯岩风景区丰富的地形地貌建设具有鲜明特色的酷玩小镇；这些小镇的建设都基于良好的本地资源条件，取得良好的建设效果和经济效益。

目前国内企业生产的头孢拉定普遍存在产品聚结，晶习差，粒度分布不均匀等问题。双股进料结晶工艺可有效解决这些问题。影响双股进料结晶产品质量的因素有初始浓度[12]、料液流加速率、搅拌速率[13]、结晶环境pH值[14]、晶种添加量[15-16]以及养晶时间等，本研究在双股进料结晶工艺下考察了以上因素对结晶产品收率，晶习及粒度分布的影响，找到一条合适的结晶工艺，得到了晶习好、主粒度大、粒度分布均匀的产品。

1 实验部分

1.1 实验材料

药品：头孢拉定由华北制药集团提供；亚硫酸氢钠购自天津市永大化学试剂有限公司。

在结晶器中加入水和适量头孢拉定晶体，制得一定pH值的饱和溶液，再加入少量头孢拉定晶体混匀作为晶种底液。启动结晶器搅拌并通氮气，35 ℃恒温。另取头孢拉定粗品和去离子水混合，并用浓盐酸调节pH值使其溶解，加少量亚硫酸氢钠，然后将此溶液与浓氨水分别用蠕动泵同时匀速滴入晶种底液，以控制pH值处于一定范围，养晶0.5 h，继续调节pH值到等电点，再养晶，降温，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥2 h得到头孢拉定结晶产品。

仪器： Mastersizer 3000激光粒度分析仪；H6303i生物显微镜；ME204E电子分析天平。

1.2 实验过程与实验装置

1.2.1 实验过程

试剂：浓盐酸为分析纯，购自石家庄市试剂厂；浓氨水为分析纯，购自石家庄市试剂厂；去离子水为实验室自制二级去离子水；丙酮为分析纯，购自天津市永大化学试剂有限公司。

1.2.2 实验装置

在讨论转基因产品标识制度时，各个学者提到不同的关于转基因的概念，有农业转基因生物、转基因农产品、转基因食品等多种概念，我们首先来明确一下转基因产品中涉及的几个重要概念。

  

图2 头孢拉定双股进料结晶装置图Fig.2 Equipment used for the dual feed crystallization experiments

2 结果与讨论

2.1 操作参数对产品收率及粒度分布的影响

2.1.1 结晶液初始浓度的影响

在其它条件一定(结晶液初始浓度为0.43 g/g，搅拌速率为140 r/min，结晶pH值控制在2.5～2.7，晶种添加量为原料质量的0.1%，养晶时间为45 min)的情况下，考察了料液流加速率为1、2以及3 mL/min时，结晶产品的收率及粒度分布变化。表2为不同料液流加速率下产品的收率。图4为不同料液流加速率下产品的粒度分布图。

在其它条件相同(结晶液初始浓度为0.43 g/g，料液流加速率为2 mL/min，搅拌速率为140 r/min，晶种添加量为原料质量的0.1%，养晶时间为45 min)的情况下，考察了结晶pH值为2.0～2.2、2.5～2.7、3.0～3.2以及3.5～3.7时，结晶产品的收率及粒度分布变化。表4为不同结晶pH值下产品的收率。图6为不同结晶pH值下产品的粒度分布图。

 

表1 不同结晶液初始浓度下产品的收率Table 1 The crystallization yield under solution withdifferent initial concentration

  

结晶液初始浓度/(g·g-1)0.370.430.480.53收率/%82.4089.1390.3390.70

  

图3 不同结晶液初始浓度下产品的粒度分布图Fig.3 The crystal size distribution under solution with different initial concentration

由实验结果可知，结晶液初始浓度越高产品收率越高，但初始浓度过高时产品粒度分布不均匀。对此可以解释为：料液浓度过高，不易搅拌均匀，过饱和度过高反应不易控制，一部分晶体聚结成簇。综上所述，选取0.43 g/g为结晶液初始浓度。

2.1.2 料液流加速率的影响

在其它条件一定(料液流加速率为2 mL/min，搅拌速率为140 r/min，结晶pH值控制在2.5～2.7，晶种添加量为原料质量的0.1%，养晶时间为45 min)的情况下，考察了结晶液初始浓度(溶质质量/溶剂质量)为0.37、0.43、0.48及0.53 g/g时，结晶产品的收率及粒度分布变化。表1为不同结晶液初始浓度下产品的收率。图3为不同结晶液初始浓度下产品的粒度分布图。

 

表2 不同料液流加速率下产品的收率Table 2 The crystallization yield under solution with different feeding speed

  

料液流加速率/(mL·min-1)123收率/%89.5189.5789.53

  

图4 不同料液流加速率下产品的粒度分布图Fig.4 The crystal size distribution under solution with different feeding speed

由实验结果可知，料液流加速率对结晶收率无明显影响，但随着料液流加速率加快，产品粒度会逐渐变小。对此可以做出如下解释：溶质从溶液中析出生长在晶种上需要一定的时间，持续过快滴加料液会使溶液过饱和度过高超过介稳区，导致爆发成核，析出部分细小晶体，同时也有一部分晶体聚结成簇。而流加速率太慢会导致结晶时间过长，经济性不好。综上所述，选取2 mL/min为料液流加速率。

2.1.3 搅拌速率的影响

在其它条件一定(结晶液初始浓度为0.43 g/g，料液流加速率为2 mL/min，结晶pH值控制在2.5～2.7，晶种添加量为原料质量的0.1%，养晶时间为45 min)的情况下，考察了搅拌速率为70、100、140以及200 r/min时，结晶产品的收率及粒度分布变化。表3为不同搅拌速率下产品的收率。图5为不同搅拌速率下产品的粒度分布图。

图2为头孢拉定双股进料结晶装置图。

在其它条件不变(结晶液初始浓度为0.43 g/g，料液流加速率为2 mL/min，搅拌速率为140 r/min，结晶pH值控制在2.5～2.7，养晶时间为45 min)的情况下，考察了晶种添加量对产品收率及粒度分布的影响。加入晶种的量由式(1)[17]计算得到。

 

表3 不同搅拌速率下产品的收率Table 3 The crystallization yield under solution with different stirring speed

  

搅拌速率/(r·min-1)70100140200收率/%89.7789.9289.8389.95

  

图5 不同搅拌速率下产品的粒度分布图。Fig.5 The crystal size distribution under solution with different stirring speed

由实验结果可知，搅拌速率对产品收率无显著影响，当搅拌速率为70和140 r/min时，粒度分布较好，且70 r/min时产品主粒度偏大，而当搅拌速率为100或200 r/min时，粒度分布不均匀，出现双峰。对此可以做出如下解释，搅拌缓慢时，晶体容易生长在一起而聚结成簇，主粒度偏大，搅拌速率过快，剪切力过大，溶液中的晶体容易被打碎，从而产生一部分细小的碎晶。综上所述，选取70和140 r/min为实验搅拌速率时，分别结晶出均匀簇状聚结体及均匀棒状晶体。

2.1.4 结晶pH值的影响

统计软件SPSSl7.0处理数据,百分比方式表示计数数据,x2检验,采用Logistic进行多因素分析,组间差异显著则P

 

表4 不同结晶pH下产品的收率Table 4 The crystallization yield under solution with different pH scope

  

结晶pH值范围2.0～2.22.5～2.73.0～3.23.5～3.7收率/%89.9790.0289.8690.11

  

图6 不同结晶pH值范围下产品的粒度分布图Fig.6 The crystal size distribution under solution with different pH scope

由实验结果可知，结晶pH值对产品收率无显著影响，当结晶pH值偏低或偏高时，产品粒度分布都不均匀。对此可以做出如下解释：结晶pH值偏低时，后期继续调节pH值至等电点的过程中，pH值跨度较大，过程不易控制，相比传统结晶失去优势，结晶pH值偏高时，结晶液滴入晶种底液的瞬间，容易造成局部过饱和度过高，超过结晶介稳区，出现爆发成核现象。综上所述，选取2.5～2.7为适宜的结晶pH值范围。

2.1.5 晶种添加量的影响

应急物流管理系统的本体库包括两种领域本体（即“管理”和“应急物流”），任务方法本体以及由此产生的应急物流管理本体，如图5所示。以上各图中，实线表示等级关系（即“part of”），虚线表示组合关系（即“uses”），箭头表示对任务/方法本体的引用。另外，图中只显示了类及其之间的关系，然而在实际的应用本体创建时会涉及本体的全部元素，包括类、属性、约束条件/关系等。

 

(1)

式(1)中：MS和MP分别代表晶种和产品的质量，LS和LP分别代表晶种和产品预期平均粒度，λ为系数。实验所加晶种的平均粒度为11 μm，预期达到产品平均粒度为100 μm左右。表5为不同晶种添加量下产品的收率。图7为不同晶种添加量下产品的粒度分布图。

 

表5 不同晶种添加量下产品的收率Table 5 The crystallization yield under solution with different quantity of seed crystal

  

系数/λ0.10.51.01.5收率/%89.6489.7789.7890.02

  

图7 不同晶种添加量下产品的粒度分布图。Fig.7 The crystal size distribution under solution with different quantity of seed crystal

由实验结果可知，晶种添加量对产品收率无显著影响，晶种添加量越多，产品主粒度越小。对此可以做出如下解释：产品的晶体个数在一定程度上与晶种的个数相关，同等质量的产品，晶体个数越少，平均粒径自然越大。但是由于二次成核现象不可避免，产品的晶体个数往往大于加入晶种的个数。综上所述，为系数λ选取一定的取值范围0.1～1.0。

2.1.6 养晶时间的影响

在其它条件一定[结晶液初始浓度为0.43 g/g，料液流加速率为2 mL/min，搅拌速率为70 r/min，结晶pH值控制在2.5～2.7，晶种添加量按公式(1)计算，λ取0.5]的情况下，考察了养晶时间为30、45、60以及90 min时，结晶产品的收率及粒度分布变化。表6为不同养晶时间下产品的收率。图8为不同养晶时间下产品的粒度分布图。

 

表6 不同养晶时间下产品的收率Table 6 The crystallization yield under solution with different crystal growing time

  

养晶时间/min30456090收率/%87.8490.0692.0392.25

  

图8 不同养晶时间下产品的粒度分布图Fig.8 The crystal size distribution under solution with different crystal growing time

由实验结果可知，随着养晶时间的延长，收率有所提高，但60 min以后收率几乎不再增长，养晶时间对产品粒度分布影响不大。综上所述，养晶时间选取60 min。

3 头孢拉定双股进料结晶工艺

基于以上实验数据确定了头孢拉定双股进料结晶的优化操作条件，即结晶液初始浓度为0.43，料液流加速率为2 mL/min，结晶pH值控制在2.5～2.7，晶种添加量按公式(1)计算，λ取0.1～1.0，搅拌速率为140 r/min可以得到均匀的棒状晶体，搅拌速率为70 r/min可以得到均匀的簇状聚结体。图9～图11为结晶工艺优化前后产品显微镜下对比图，图12为晶种及优化产品粒度分布图。

实践是推动力，必须以实践促实效，展现“求真务实”的工作作风。想要形成环境优美、风气良好、生活幸福的乡村氛围，必须务实笃行、脚踏实地，从乡村来到乡村去，在乡土里种文明，在群众里找榜样。在宣传思想工作上，要以习近平新时代中国特色社会主义思想为引领，结合实际、因人而“宣”，让党的创新理论“飞入寻常百姓家”。在阵地建设上，既要传承乡土文化，又要融入先进文化，赋予乡风新内涵。在风尚培育上，要以典型强引领、以榜样塑群样，鼓励村民见贤思齐，传承优良家风，弘扬文明新风。□

  

图9 结晶工艺优化前产品显微镜图(PL 20/0.40)Fig.9 Optical micrographs of the products before optimizing(PL 20/0.40)

  

图10 结晶工艺优化后棒状产品显微镜图(PL 20/0.40)Fig.10 Optical micrographs of the clubbed crystal products after optimizing(PL 20/0.40)

  

图11 结晶工艺优化后簇状聚结体产品显微镜图(PL 10/0.25)Fig.11 Optical micrographs of the cluster crystal products after optimizing(PL 10/0.25)

  

图12 晶种及优化后产品粒度分布图Fig.12 The crystal size distribution of seed crystal and products after optimizing

4 结论

通过考察结晶液初始浓度、料液流加速率、搅拌速率、结晶pH值范围、晶种添加量以及养晶时间对双股进料结晶产品收率、晶习及粒度分布的影响，对头孢拉定双股进料结晶新工艺的操作条件进行了优选，得到了晶习好、粒度分布均匀的头孢拉定结晶产品。

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