0 引言

近些年来，禽流感、口蹄疫等动物传染病不断发生，疫苗、抗体类药物的市场需求量大幅增加，传统的转瓶培养方式存在细胞密度低、病毒产率低、生产成本高等缺点，不能满足现代生物制苗的要求，而动物细胞的悬浮培养方式以细胞增殖快、生产效率高等优势，逐步取代了传统的转瓶培养方式，并成为当前工业生产疫苗的主流技术[1]。生物制品生产过程研发的两个主要目的是提高产率、保证产物质量的可靠性，前者直接关系到商业化生产的可行性，后者则关系到药物的安全性和有效性[2]。

2）在设计注水系统单站停运运行方案时，不仅要从下游注水井的压力和水量需求分析，同时还要考虑上游污水系统调运的水量和水质是否能够满足注入系统要求。

动物细胞悬浮培养过程涉及细胞的生长、繁殖和代谢，是一个复杂的生物化学过程，该过程是具有时变性、不确定性和非线性的多输入多输出强耦合系统[3]。提高动物细胞悬浮培养过程生产水平的关键在于控制和优化生物反应过程的环境因子，即温度、压力、pH值和培养基浓度等这些操作条件，利用过程控制和补料优化控制的方法，将动物细胞悬浮培养过程准确的控制在最优的环境和操作条件下。动物细胞悬浮培养过程中典型的环境因子包括温度、压力、pH值等，其控制方法的研究比较早也比较成熟。但在实际的动物细胞悬浮培养过程中，各参数之间的强耦合性给那些依据数学模型的控制方法带来了很大的不便，对一些生物参数(如细胞密度、基质浓度和产物浓度)的控制是培养过程的关键。

反馈线性化方法是非线性系统控制研究方向的一次重要突破，它可以将非线性系统变换为线性系统，然后就可以按线性系统理论对系统进行控制[4]。然而反馈线性化方法理论严谨，要求被控对象的数学模型和系统参数精确已知，由于动物细胞悬浮培养过程模型的不确定性和参数的时变性，因此控制性能比较差。而智能控制方法不依赖或不完全依赖被控对象的数学模型，很多学者尝试运用神经网络、遗传算法等方法来实现对非线性系统的控制[5-6]，但理论分析困难。

神经网络逆控制方法将神经网络与逆系统方法相结合，发挥各自的优点，可实现对一般非线性系统的线性化解耦控制[7-9]，其基本原理是：采用由静态神经网络和若干积分器组成的动态神经网络来构造被控系统的逆系统，然后串联在原系统前对被控系统进行线性化并解耦，然后按线性系统理论对各解耦后的子系统进行高性能控制。本文采用神经网络逆控制方法对动物细胞悬浮培养过程进行线性化解耦，结合传统PID控制和模糊控制的优点[10-11]，建立PID参数自调整的推理规则，设计了模糊PID制器对各解耦后的线性子系统进行控制，通过仿真验证了其良好的控制性能。

1 动物细胞培养过程数学模型

细胞的生长、繁殖和代谢是一个复杂的生物化学过程。该过程既包含细胞内的生化反应，也包括细胞内外的物质交换，还包括细胞外的物质传递及反应。因此，要对这样一个复杂的过程进行精确的描述几乎是不可能的，为了工程上的应用，首先要对其进行合理的简化，在简化的基础上建立过程的数学模型。

在培养过程中，细胞、基质和产物的物料衡算为：

变化量 = 注入量 + 生成量 - 流出量

(1)

有人说，人可以找到一个兴趣点并为之不断挑战自我，是一件幸运的事。我想，我是幸运的。1996年大学毕业即加入德勤会计师事务所的我大概不会想到，自己与中国企业“走出去”、国际化之间存在着怎样千丝万缕的联系，但似乎很多工作和学习上的积累都在为日后于国际谈判桌、全球角力场上的“闯关”做着必要的准备。

1)采用Interator算法对输出函数y=h(x,u)不断求导，直到Yq = (y1 (α1 ),...,yq (αq ))T(q为系统输出个数)中的各个分量均显含输入u；

 

(2)

其中：

上述方程式中：X为细胞密度，S为基质浓度，P为产物浓度，F为进料流量，f1为葡萄糖流加速率，f2为硫酸铵流加速率，f3为氨水流加速率。模型参数如下：最大比生长速率μm=0.092，细胞生长基质限制饱和常数KS=0.15，抑制常数KP=0.002、Ki=0.1，细胞对基质的得率系数YX/S=0.45，产物对基质的得率系数YP/S=0.9，产物最大比生成速率μp=0.005，细胞生长基质维持系数mx=0.014，水解速率常数K=0.04。

在方程式(2)中，定义状态变量为:

因此，上述物料衡算写成数学表达式为

x=(x1,x2,x3,x4)T=(X,S,P,V)T

2)数据变换。

输出变量：y=(y1,y2,y3)T=(X,S,P)T

3)如果系统存在向量相对阶满足α1+α2+...+αq≤n(n为系统状态矢量维数)。

 

(3)

2 系统可逆性分析

应用神经网络逆系统方法的前提是被控系统可逆，因此构造逆系统前必须先分析系统是否可逆，对于一般的MIMO(多输入多输出)非线性系统：

 

(4)

可逆性分析[12-13]分为三步：

陈杭(1992-),男,研究生,研究方向:园艺植物资源与种质创新,email:chenhang9210@163.com;

不要被这个斯特林发动机模型的外表迷惑，误以为这是某款航空器的发动机。斯特林发动机发明于1816年，结构简单，工作状态稳定，不会动不动就爆炸的特性在那个蒸汽机大行其道的年代具有巨大的安全优势。这个模型为了生动展现斯特林发动机的巧妙之处，在发动机后部有一个丁烷注入口，点火之后可以以2000转/分的速度运转，实在是机械迷的梦幻礼物。

2)Yq =(y1 (α1 ),...,yq (αq ))T在(x0,u0)的某邻域内满足det(∂Yq/∂uT)≠0(符号“det”表示对雅可比矩阵求行列式)，系统存在向量相对阶α=(α1,α2,...,αq)T；

则系统的状态方程为：

由系统状态方程式(3)可知，动物细胞悬浮培养过程数学模型表现为三输入三输出的一阶非线性系统，根据上述系统可逆性分析方法，系统输出对输入的雅可比矩阵为：

 

(5)

在实际培养过程中，细胞密度、基质浓度、产物浓度、培养液体积均大于0，k1和k2为不为0的常数，所以有：

 

(6)

系统的相对阶数α=(α1,α2,α3)T=(1,1,1)T，且α1+α2+α3=1+1+1=3<4，表明系统是可逆的，由隐函数存在定理可知，逆系统可表示为：

 

(7)

3 神经网络逆系统解耦控制

逆系统方法是反馈线性化方法中一种比较直观且易于理解的方法，但要求被控对象的数学模型和参数精确已知，由于动物细胞悬浮培养过程模型的不确定性和参数的时变性，很难求出方程式(3)的解析逆，而神经网络不依赖被控对象的数学模型，可以逼近任意复杂的非线性函数。因此，可以用神经网络来构造出逆系统(7)串联在原系统前对其进行解耦控制，具体步骤如下：

3.1 产生训练集和测试集

以实际控制范围内的随机信号作为输入激励原系统，得到相应的输出响应，采用七点求导公式计算出输出的导数值，构成训练样本集和{f1,f2,f3}。逆系统的构造是利用采集到的大量数据训练神经网络得到的，数据的有效性和准确性直接影响到逆系统的精度，所以对采集到的数据进行预处理是必不可少的一个环节。通常的数据预处理包括异常数据剔除[14]和数据变换。

若样本数据xi的偏差Εi满足：

本文采取的剔除方法是根据拉伊达准则(3σ准则)的原理得来的：设样本数据为x1,x2,…,xn，数据偏差为其中为数据的平均值，则根据贝叶斯公式求标准偏差：

另外，课堂导入必须紧扣课程标准和教材。老师应对课标和教材进行深层次的研究、挖掘，构建知识框架，并据此设计出有利于突破知识框架体系的课堂导入。如果导入的设计不符合课标要求，或者会将学生拉离教学内容，那就应该坚决放弃。课堂导入必须符合学生需求。课程标准指出教学过程的设计与实施应有利于学生的学习方式的转变，充分发挥学生的主体作用，调动学生参与的积极性，轻松愉快的学习。

 

(8)

1)异常数据剔除。

Εi>3σ

(9)

则认为该数据为异常数据并将其剔除。

输入变量：u=(u1,u2,u3)T=(f1,f2,f3)T

实际实验数据中的输入输出数据组往往不是一种量纲(数量级)，为减小系统误差，本文采取了数据归一化方法，主要原理如下：

通过分析发现韩国与我国在课程设置上有一些相同之处：①在课程设置的整体分类上基本类似，可以概括为通识类课程、基础类课程、专业课程以及教育类课程；②在课程设置中都涉及了心理学、教育学、教学设计方面的课程；③在课程中都根据不同的方向做了调整，不同的方向涉及的课程也有所区别。

 

(10)

式中，Dmax和Dmin为训练样本集的最大值和最小值，归一化前输入为Di，归一化后输出为对训练样本集做归一化处理，有利于神经网络训练的收敛，可以避免神经网络对某一输入量特别灵敏或不灵敏，经过归一化处理后，使得所有数据都分布在0-1之间。从归一化后的训练样本集中选取2/3进行训练，将未用于训练的另1/3数据进行泛化能力的校验。

3.2 构造神经网络逆系统

在辨识动物细胞悬浮培养过程神经网络逆系统时，本文选用了经典的BP神经网络，已经证明，只含有一个隐含层的三层BP神经网络具有实现任何复杂非线性映射的能力，根据实际情况可以确定输入层有6个节点，输出层有3个节点，经过大量调试最后确定隐含层有15个节点，其隐含层神经元的激励函数为式(11)的单调光滑双曲正切函数，输出层由具有线性阈值激励函数的神经元组成。

 

(11)

按照功能或目的的不同，逆系统又分为左逆系统和右逆系统，本文研究的是动物细胞悬浮培养过程神经网络逆解耦控制问题，因此本文使用的是右逆系统即逆系统串联在原系统前面。可以把一组期望输出{X*,S*,P*}作为输入加在系统前面，可以得到系统的实际输出{X,S,P}。其神经网络逆系统结构如图1所示。图中静态神经网络用于表征逆系统的非线性关系，积分器用于表征逆系统的动态特性。将其串联在原系统前得到3个已经解耦的伪线性子系统。

前几天电视上播了一件事。一个七十岁的老太太卖房，合同也签了，人家买房的也给了两万块定金。没有过几天，看到房子还可以卖个更好的价钱，老太太就反悔了，说不卖就不卖了，而且违约金一分钱也不给。人家买房的拿她没办法，来请电视台出面调解。面对媒体，老太太竟还是理直气壮，就一句话，要命有一条，要违约金一分钱没有。电视上播这条消息时，主持人也看不下去，说这个老太太倚老卖老。我说句玩笑话，若是碰到刘大人，这个老太太大概就知道怕了，你不是七十岁吗，就打你七十大板。

  

图1 动物细胞悬浮培养过程复合伪线性系统框图

4 控制系统设计

在生产实际中，由于受各种因素的影响，神经网络逆系统与被控系统复合而成的伪线性系统虽已实现了线性化和解耦，但其并不是一个简单、理想的线性系统，仅仅依靠神经网络逆系统作为控制器来进行开环控制，其控制效果往往不好。为了增强系统的鲁棒性，使系统达到良好的跟踪性能，本文采用以PID为基础的，引入模糊逻辑的自适应模糊PID控制器实现闭环控制。自适应模糊PID控制器以误差e和误差变化作为输入，可以满足不同时刻e和对PID参数自整定的要求，利用模糊规则在线对PID参数进行修改，便构成了模糊自适应PID控制器，其结构如图2所示。

  

图2 模糊PID控制结构框图

传统PID控制器所采用的算法为：

 

(12)

式中，k为采样序号，k=0,1,2…，u(k)为第k次采样时刻控制器的输出值，e(k)为第k次采样时刻输入的偏差值，e(k-1)为第(k-1)次采样时刻输入的偏差值，Ti为积分时间常数，Td为微分时间常数。

利用模糊逻辑规则对传统PID算法进行整定，可以产生如下的模糊规则：

需求情况：基层农需欠佳，秋季用肥需求正在缓慢启动。下游复合肥企业正在进行秋季备肥，开工率较前周持稳；经销商提货速度略增，但钾肥整体需求仍无明显起色，实际成交欠佳。

 

KP(k)=KP(k-1) AND Ti(k)=Ti(k-1) AND Td(k)=Td(k-1)

如果偏差和偏差变化率都在允许范围内，则PID参数和前一时刻相同。

大数据时代，新媒体融合首先要明确互联网发展的导向作用，合理利用大数据平台。大数据的发展，把媒体的发展、收视效果、用户需求和竞争对手信息，从量化的角度为媒体提供可视化的信息。新媒体融合，要明确大数据思维，将节目的制作和信息的传播在数据的支撑下做科学的决策。转化大数据思维，要注重信息获取的多样性，对于不同的信息来源要审慎斟酌。

 

KP(k)=α1KP(k-1) AND Ti(k)=α2Ti(k-1) AND Td(k)=α3Td(k-1)

如果偏差和偏差变化率太大，则减少比例、积分和微分作用。

“对待企业的未来发展，我们不仅有信念，而且心中始终有一份责任。”王忠春表示，“这份责任不仅是对自己工作岗位的责任，也是我们正视自己作为中华文化传承者的身份。”没错，这悠悠历史既给予了凤凰新华印务人信心，也为其带来了责任和担当。

2）学习过程同时包含两方面的建构：(1)对新信息的理解是通过运用已有经验，超越所提供的新信息而建构成的。(2)从记忆系统中所提取的信息本身，也要按具体情况进行建构，而不单是提取。

 

KP(k)=KP(k-1)/α1 AND Ti(k)=Ti(k-1)/α2 AND Td(k)=Td(k-1)/α3

2.针对管理采购合同不严格，在采购合同中，大学中的设备规格，质量，性能描述等方面存在不准确性现象，要强化审查高校政府采购计划的合理性、采购合同制定和执行情况。政府采购预算是年度政府采购预算实施和评估的基础，它也是政府采购计划和政府采购预算的实施方案。审查环节中，需要掌握住学校采购部门是否依照法律法规兢兢业业、克尽职责，使用方所提出的采购需求是否有必要，政府采购预算计划是否合情合理，资金链的来源是否符合政府要求中的采购资金的合法性，高校在政府采购过程中是否有随意扩大采购规模情况等等。审查过程中，应注意政府采购合同内容是否明确、描述表达是否含糊不清以及政府采购合同的实施执行情况等等。

如果为单调过程，且偏差变化率太慢，则加强比例、积分和微分作用。

上述模糊规则中，m1,m2,m3为细胞培养过程中的经验指标，α1,α2,α3为加权因子，均可在线调整。

神经网络逆系统与原系统串联后组成伪线性复合系统，该伪线性复合系统由一个一阶线性细胞密度子系统、一个一阶线性基质浓度子系统和一个一阶线性产物浓度子系统构成，这样一个复杂的非线性强耦合系统就变成3个简单的线性系统，然后再对各子系统用上述设计好的模糊PID控制器进行控制，给定系统细胞密度、基质浓度和产物浓度最优经验参考值，这样通过控制补料参数u1、u2和u3的流加速率，就可以使得关键参数始终保持最优轨迹，实现动物细胞悬浮培养过程的最优控制。完整的动物细胞悬浮培养过程神经网络逆解耦控制结构如图3所示。

  

图3 细胞培养过程神经网络逆系统解耦控制结构图

5 仿真实验与分析

在仿真实验中，为了验证神经网络逆系统的解耦效果和所设计控制器的控制效果，下面将分别给各子系统不同的信号作为系统给定值，并使用传统PID控制器和模糊PID控制器分别对系统进行控制。其中细胞密度的给定值设为10 g/L且保持不变；基质浓度的给定值为一个阶跃信号，初始值为25 g/L，在t=48 min时刻，给定值突变到17 g/L；而产物浓度的给定值是一个方波信号，初始值为60 g/L，在t=40 min时刻突变到20 g/L，在t=80 min时刻又突变到48 g/L。各子系统的仿真结果如图4、图5和图6所示。其中图4 (a)、图5(a)和图6(a)为传统PID控制器的控制效果，作为对比，图4(b)、图5(b)和图6(b)为相同条件下模糊PID控制器的控制效果。

  

图4 细胞密度跟踪响应图

  

图5 基质浓度跟踪响应图

  

图6 产物浓度跟踪响应图

从仿真波形可以看出，系统的细胞密度响应、基质浓度响应和产物浓度响应可以对各自的给定实现跟踪，即各自输入只影响各自的输出，从而达到了对动物细胞培养过程解耦的目的。从仿真对比图得出，无论采用传统PID还是模糊PID对系统进行控制，都有很好的控制效果。但模糊PID控制效果明显优于传统PID控制，超调小，调节精度高，能在短时间内响应系统的给定值。这主要是由于模糊PID控制器是利用模糊控制器计算kp、ki、kd三个参数，然后再用这三个参数去进行PID计算，因此能达到较快的调整速度，同时能实现精确的控制效果。

6 结论

本文将神经网络逆系统方法应用于动物细胞悬浮培养过程解耦控制中，神经网络逆系统与原系统串联构成伪线性复合系统，实现了对被控对象的线性化解耦，采用模糊PID控制器对各解耦后的线性子系统进行闭环控制，仿真研究表明系统具有优良的控制性能，系统对于给定的期望输出能实现快速跟踪，控制过程能够适应过程模型的不确定性和参数的时变性，解决了动物细胞悬浮培养过程高性能控制的核心问题。

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收稿日期：2017-09-11； 修回日期：2017-10-18。

基金项目：国家基金项目(51567019，51167013)；省教育厅项目(GJJ11165)。

作者简介：吕彩艳(1992-)，女，安徽黄山人，硕士研究生，主要从事微电网优化方向的研究。

程若发(1971-)，男，安徽六安人，教授，硕士研究生导师，主要从事微电网建模与仿真方向的研究。

文章编号：1671-4598(2018)05-0275-03 DOI：10.16526/j.cnki.11-4762/tp.2018.05.068 中图分类号：TM743 文献标识码：A