0 引 言

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的诊断标准为肾功能在48 h内突然减退，血清肌酐绝对值升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)，或7 d内血肌酐增至≥1.5倍基础值，或尿量<0.5 mL/(kg·h)，持续时间>6 h[1-2]。AKI在临床中具有发病率高、死亡率高和预后差等特点，据统计，AKI的发病率高达5‰，住院患者中约5%可发生AKI，ICU患者死于AKI达到50%～80%，其中，重症患者预后往往较差，需要进行肾替代疗法治疗，而且容易进展为慢性肾病甚至终末期肾病[3-4]。由于传统的AKI诊断指标缺乏特异性和敏感性，且易受到年龄、种族、药物等因素的影响，因此需要寻求更好的标志物来指导临床的诊治。现就几种标志物以不同的标准分类介绍如下。

1 蛋白类标志物

1.1 反映肾小管和集合管损伤的标志物

1.1.1 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinaseassociated lipocalin，NGAL)，属于lipocalin家族，是一种相对分子质量为25000的蛋白质。正常情况下，NGAL在人体组织中浓度极低，在肾，主要分布于肾近曲小管上皮细胞中[5]。有研究表明，在肾受到炎症、缺血及肾毒物等因素刺激时，血液或尿液中的浓度会极度上升。Nickolas等[6]在一项前瞻性研究中纳入1635名住院患者，检测尿液中NGAL、肾损伤因子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)、肝型脂肪酸结合蛋白(liver-type fatty acid-binding protein，L-FABP) 、白细胞介素-18(interleukin 18，IL-18)、胱抑素C(cystatin C)的浓度来预测AKI的发生，结果表明NGAL诊断AKI的价值最高，当截断值104 ng/mL时，其特异性和敏感性分别为0.81和0.68，且肾损伤程度越重，NGAL的浓度就越高。Cruz等[7]在对ICU 301例患者的研究当中，证实NGAL能够早期预测AKI，且其浓度与AKI损伤程度相关。唐荣等[8]研究发现，NGAL在儿童心脏术后早期预测AKI中，尿NGAL2 h、6 h明显升高，明显早于血肌酐，且单独预测术后AKI发生的AUC分别为0.908和0.928，2 h预测AKI的敏感性和特异性分别是0.854和0.790，6 h预测AKI的敏感性和特异性分别是0.769和0.843。

1.1.2 KIM-1 KIM-1是一种新型的Ⅰ型跨膜蛋白，正常情况下在人体中极低微表达，在缺血或肾毒性肾损伤时，高表达于近曲小管上皮细胞中。石艳等[9]在一项大鼠单侧输尿管结扎致AKI的研究中发现，在血肌酐、尿素氮等指标均无明显变化时，尿液中的KIM-1已经明显升高，并且呈时间依赖性。Sabbisetti等[10]研究表明，血液中的KIM-1也可作为AKI的早期标志物，他在小鼠缺血再灌注损伤致AKI实验中，通过检测血清中的KIM-1的浓度发现，在小鼠肾急性缺血后10min，血清中KIM-1开始升高，同样并指出，临床AKI患者血清中的KIM-1较正常人升高(AUC为0.96)。谷翠芝等[11]在研究AKI患者NGAL、KIM-1与血肌酐的相关性中，监测不同程度下AKI患者1周内血肌酐、尿素氮、血清NGAL以及尿液中的NGAL、KIM-1的浓度，结果发现，这些指标均与血肌酐呈正相关，其相关系数(r)依次为血NGAL(0. 992)> 尿KIM-1(0. 985)>尿NGAL(0. 876)> 尿素氮(0. 756)，提出血清NGAL和尿KIM-1能够及时准确的反映肾功能的变化。罗亮等[12]在一项临床研究中发现，急性呼吸窘迫综合征合并AKI患者中尿KIM-1的浓度明显高于非AKI患者，指出KIM-1可以作为AKI的诊断标志物。正是由于KIM-1在诊断AKI的重要性，KIM-1得到了美国食品药品监督局和欧洲医药评价署的批准，认为可以用于药物致实验动物或人体肾损伤的评估[13-14]。研究表明，KIM-1虽不能鉴别AKI的病因，但可以在一定程度上反映AKI的严重程度，提示在今后的临床实验中，可以通过监测尿液中的KIM-1的浓度来预测AKI发生发展，从而积极采取干预措施[15]。

克莱默博士的浮木研究主要集中在奴河上，这条河流向北流入加拿大北部的大奴湖，然后流入麦肯齐河，最终汇入北冰洋。麦肯齐河相对未受大规模工业发展的影响，是研究漂流木的长期影响以及与海洋和河流生态系统关系的很好天然实验室。

1.1.3 IL-18 IL-18是一种相对分子质量为18 000的促炎性细胞因子，在炎症、缺血再灌注损伤等导致的AKI时，IL-18由受损的近端小管分泌，并随尿液排出，其尿液中的浓度不受泌尿系感染、慢性肾病等因素的影响[16]。肖威等[17]研究发现，在由药物致AKI的57名临床患者中，IL-18的浓度较正常对照组明显升高，在诊断AKI，其AUC为0.81，且经过治疗后，IL-18的浓度较之前明显降低，由此推断，IL-18可以作为临床诊断AKI的有效标志物。然而Lin等[18]在一项Meta分析中指出，尿IL-18在诊断AKI时的敏感性和特异性分别为0.51和0.79，诊断AKI的AUC为0.77，所以认为IL-18可以预测AKI，但诊断价值有限。有研究表明，IL-18在联合其他肾损伤标志物，其预测AKI的价值将更高[19-20]。

1.2.1 β2微球蛋白和尿总蛋白 正常生理状态下，肾小球毛细血管网只能滤过血浆中分子量很小的的物质，当肾小球受到损伤时，尿液中可以出现蛋白质，其中包括β2微球蛋白和尿总蛋白。在药物介导的肾损伤研究中发现，尿液中β2微球蛋白和尿总蛋白在诊断肾损伤的AUC分别是0.89和0.86，明显高于血清肌酐(0.53)和尿素氮(0.80)[31]。

各级主管部门要积极落实安全管理工作，在具体实践中，做好企业质量信誉考核以及日常安全监督检查等工作。充分利用营运车辆年审以及诚信考核等节点，做好安全生产事故报告的规定以及要求告知工作，使得企业以及驾驶人员能够了解[2]。除此之外，道路运输以及城市客运经营者必须要认真履行企业安全生产主体责任，做好企业应急预案的修订以及完善，通过日常学习教育以及驾驶员继续教育等方式，做好生产安全事故报告要求以及其他内容的告知，增强人员的安全意识，减少道路运输安全事故的发生，提高安全事故处理效率，减少事故的损失。

1.2 反映肾小球损伤的标志物

1.1.4 L-FABP L-FABP是一种相对分子质量为14 000的脂肪酸结合蛋白，常表达于肾、肝、小肠、肺等器官，在肾主要是分布在近曲小管，在缺血或药物致肾损伤时，L-FABP的表达上升并随尿液排出体外。研究表明，相对于其他尿生物学标志物，尿L-FABP在早期肾损伤中也具有诊断价值[21-24]。唐荣等[8]在研究尿L-FABP对心脏术后AKI的早期诊断一文中指出，AKI组患者在术后2 h、6 h尿液中的L-FABP明显高于非AKI组，且变化明显早于血肌酐，单独预测AKI发生的AUC分别是0.921和0.896，联合尿NGAL时，其精确性会进一步提高。L-FABP不仅可以作为AKI的早期诊断标志物，而且在肾缺血致AKI的过程中起到保护作用。其机制可能是在肾缺血缺氧的状态下，L-FABP通过结合肾组织中不饱和脂肪酸和脂质过氧化产物(丙二醛和4 -羟基非烯醛)，减少细胞的过氧化反应，使肾组织的损伤减轻[25-26]。

1.2.2 基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1, TIMP-1) 基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)是一种相对分子质量为92000的Ⅳ型胶原蛋白酶，与肾小球损伤有关，MMP-9能够破坏肾小球基底膜上的Ⅳ型胶原蛋白，损伤血管内皮细胞。TIMP是MMP的抑制剂，其中TIMP-1与MMP-9尤为突出，TIMP-1不仅能结合无活性的MMP-9，也能结合有活性的MMP-9。在最新的一项研究中，Bojic等[32]对腹部外科手术后感染败血症并发AKI患者的研究表明，TIMP-1的浓度明显升高，MMP-9/TIMP-1比明显降低，提出了TIMP-1和MMP-9/TIMP-1是败血症并发AKI 的早期诊断标志物。

1.1.5 钙卫蛋白 钙卫蛋白是由S100A8和S100A9 2个单体组成的相对分子质量为24 000的异构体，主要由中性粒细胞和单核细胞释放。钙卫蛋白已被证实与多种疾病相关，如溃疡性结肠炎、炎症性肠病、结直肠癌等。近年来钙卫蛋白被认为是AKI新型的诊断标志物，Fujiu等[27]在一项单侧输尿管结扎的小鼠实验中发现，S100A8、S100A9表达于肾集合管上皮细胞中，其作用是诱导炎性细胞，促进肾损伤及炎性反应。在肾缺血再灌注损伤中，S100A8和S100A9也发挥着重要的作用。Ebbing等[28]在对肾动脉结扎行肾癌切除术的研究中指出，尿钙卫蛋白浓度在术后2 h开始上升，48 h达到高峰，增高了69倍，5d后仍显著增高。不仅如此，尿钙卫蛋白还能够区分肾性AKI和肾前性AKI。研究发现，肾性AKI尿钙卫蛋白浓度明显高于肾前性AKI，其预测肾性AKI的准确性很高(AUC=0.97)，当取截断值300 ng/mL时，其预测肾性AKI的敏感性和特异性分别是0.923和0.971。且尿钙卫蛋白在鉴别肾性AKI和肾前性AKI比尿NGAL、KIM-1等更具有价值[29-30]。

2 核酸类标志物

MicroRNAs(miRNAs)是一类由内源性基因编码的、长度约为22 个核苷酸的非编码单链RNA 分子，近年来发现miRNAs在AKI中扮演着重要的角色。Lorenzen等[33]研究表明，miRNA-210在AKI患者血清中升高，认为可以作为AKI 的诊断标志物，且能够独立预测AKI患者28d内的死亡率。Zou等[34]用miRNAs微阵列分析法对小鼠肾缺血再灌注损伤后不同时间点尿液中的miRNAs进行了分析，结果表明多种miRNAs的表达发生了改变，其中miRNA-30c-5p和miRNA-192-5p的变化最显著，通过PCR技术发现miRNA-192-5p于2h后即达到高峰，miRNA-30c-5p则于2h升高，6h达到高峰。此外在心脏术后AKI患者的尿液中发现类似的结果，提示miRNA-30c-5p和miRNA-192-5p有望成为缺血再灌注型AKI早期诊断标志物。miRNAs在AKI中的发现，有望从机制上解释AKI，并为AKI患者提供个性化治疗。然而，miRNAs种类繁多，在不同研究中，miRNAs表达及变化趋势不尽相同，各种miRNAs之间是否存在相互联系，以及能否在不同病因致AKI中寻找特异性的miRNA，将是关键。

3 其 他

除上述几种标志物外，Muramatsu等[35]在一项小鼠双侧肾缺血损伤研究中发现，损伤后3 h～6 h尿液中富含半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich protein，cyr61)出现升高，6 h～9 h达高峰，但在24 h后随时间推移迅速下降。然而，cyr61受到特异性差、在检测样本中持续时间短、检测技术等因素的影响[36]。类似的还有Na+-H+交换体3(Na+-H+exchanger isoform-3，NHE3)、视黄醇结合蛋白、胎球蛋白A(Fetuin A)、神经轴突导向因子(Netrin-1)，但由于具体机制不明确、特异性不详等因素，其作用尚需进一步研究[37-39]。

正如习近平总书记所指出的，“人与自然是生命共同体”，“人类对大自然的伤害最终会伤及人类自身”[14]。格伦德曼所主张的支配自然，是在确保自然生态系统稳定的前提下进行的。这种支配超越了人与自然机械对立的二元论立场，扬弃了对自然的征服和统治意识，蕴涵着生态哲学所主张的整体主义和有机论思维。这为解决今天困扰人类的生态问题提供了理论基础，具有鲜明的当代性。

4 结 语

由于目前临床上AKI的诊断标准有一定的缺陷，所以关于AKI的早期生物标志物的研究有很多，研究者们试图寻找一种合适的标志物能够及时诊断甚至预测AKI的发生，以期达到早预防、早诊断、早治疗的目的。理想的AKI标志物除了特异性高、敏感高之外，还应易于获得、便于检测，最好能具有反映AKI的部位以及预测AKI的预后等特点。然而目前并没有一种标志物满足以上条件，各种标志物有各自的优点，不同的标志物相互之间组合可能是提高诊断AKI的途径之一。另外，靶向治疗是近年来AKI研究的热点，随着不同蛋白和核酸类分子在AKI研究的深入，将来有望从机制上找到不同病因导致AKI的治疗方法。

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