0 引 言

Gilbert综合征(Gilbert syndrome, GS)是一种较为常见的人类遗传代谢性疾病，最早由Augustin gilbert于1901年报道[1]；其特点是排除肝胆疾病及溶血情况下出现的间歇性高胆红素血症，且以非结合胆红素为主。主要临床表现为青春期开始的轻微的波动性黄疸，患者于疲劳，饮酒，饥饿，感染或月经期黄疸加重，其他非特异性症状并不明显[2]。通过长期的观察，GS并不引起肝慢性炎症，纤维化，慢性肝病及肝衰竭。

1 Gilbert综合征的流行病学

GS可见于任何年龄患者，但以青壮年尤为多见，好发年龄为18～30岁，其发病率存在明显的性别差异及种族特异性，男性发病率约为女性的4倍，可能是因为男性将非结合胆红素转变为结合胆红素的能力较女性弱。GS在非洲人中发病率最高，15%～25%，亚洲人中最低，0～5%[3]，而白种人中为5%～10%[4]。其临床症状多较轻微，是一种不引起肝器质性病变的疾病，许多病例因体检或其他疾病就诊时而被意外发现，易被误诊和漏诊。

2 Gilbert综合征的病因及发病机制

陈旧或受损的红细胞经单核-巨噬细胞系统分解后产生非结合胆红素，非结合胆红素与血清中的白蛋白结合转运至肝进行代谢，在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyltransferase，UGT)的作用下转变为结合胆红素，结合胆红素溶于水，最终可经胆汁或尿液排出体外。在GS患者体内，UGT活性仅为正常人的30%，直接导致了患者的高间接胆红素血症[5]。

《睡美人》中主人公江口先后五次来到这家秘密客栈，每一次来看似有不同的快活的体验，实则他每一次都在使自己经历一次死亡，在《睡美人》中描述的是老人对性的一种渴望，其实也可以看作是对死亡的一种恐惧，而川端在这部作品中主要突出了“死”之无常、“死”之恐惧与“死”之悲美这三种死亡主题。

目前已发现的UGT同工酶至少有19种，主要分为UGT1，UGT2，UGT3及UGT8家族。UGT底物主要包括内源性物质和外源性物质，内源性物质包括胆红素、类固醇类物质等，外源性物质则包括酚类、非甾体类抗炎药物及麦酚酸酯等，其还参与多种药物的代谢过程[6]，参与胆红素代谢的主要为UGT1家族。

5.3 肝移植 肝移植患者术后黄疸原因很多，包括排斥反应，胆汁淤积，胆管炎，病毒感染，急性溶血等，目前发现GS可通过肝移植从供体传递至受体引起患者术后黄疸，有学者称其为“获得性GS”[29]。Kaneko等[30]进行的一项前瞻性研究显示接受GS患者肝的受体胆红素水平较对照组高，但这并不影响他们的预后和生存率，从而提出GS患者作为肝移植的供体同正常人一样是安全可行的。

UGT1A1基因多态性导致UGT1的活性降低甚至完全缺如是Gilbert syndrome、Crigler-najjar syndrome typeⅠ、Crigler-najjar syndrome typeⅡ这3种遗传性疾病的主要发病机制[8]。最为严重的Crigler-najjar syndrome typeⅠ UGT1A1基因共用外显子2、3、4发生突变导致UGT1活性完全缺如[3]，血清总胆红素水平可高达342～684 μmol/L，患者多于新生儿早期出现核黄疸死亡。Crigler-najjar syndrome typeⅡ多为第一外显子突变，临床症状较Ⅰ型轻，血清总胆红素波动在103～342 μmol/L，患者可生存至成年。

GS预后良好，无需特殊治疗。但也有专家建议GS患者戒酒，食用易消化食物，对于UGT1A1*28纯合子患者来说，高强度运动也是不提倡的，可能会导致游离脂肪酸合成障碍，影响肌肉再生速度，从而产生疲劳虚弱等症状[21]。还有研究表明UGT1A1*28纯合子女性患者大量食用+字花科植物(如卷心菜，西兰花等)，柑橘类水果及豆类食品可能会诱导UGT酶活性，从而降低血清胆红素水平[22]。

总之，上述基因多态性共同调节基因的转录和蛋白的功能来影响体内的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸化过程[3]。由此可见，上述3种疾病并无特异的突变位点，在基因水平上的变异有一定程度的共性，只是最终表达产物水平高低才决定了胆红素代谢异常的严重程度，实际上可将其看成是一种疾病的不同表现程度。

3 Gilbert综合征的诊断

Tang等[32]认为UGT1A1*6与UGT1A7*3合并存在时，患者罹患结直肠癌及癌症转移的风险大大增高，OR值分别为2.34和6.83，认为这与致癌物质在体内滞留有关。

4 Gilbert综合征的处理和预后

关于UGT1A1的基因多态性，目前报导已发现130种，其中91种为单核苷酸突变，31种为碱基对的缺失或插入，还有8种为内含子及启动子区域的突变[9]。其中有相当一部分基因多态性被证实为与GS的发病相关[10]。目前GS的突变位点研究较多的为UGTIA1*28与UGT1A1*6。野生型UGT1A1基因启动子序列含有6个重复的TATA盒，A(TA)6TAA(UGT1A1*1/*1 6/6)，在28位点突变的GS患者中，启动子区域TA盒的插入导致TATA盒结合蛋白的亲和力下降，影响UGT1A1转录和翻译过程，导致GS的发病，这种UGT1A1*28纯合子A(TA)7TAA (UGT1A1*28/*28 7/7) 在白种人中最为常见[11]，且是影响其间接胆红素水平最为重要的因素之一[12]。UGT1A1*6(211 G>A)单核苷酸突变导致71位的甘氨酸变为精氨酸，使UGT1活性降低，此位点突变在中国人、韩国人及日本人中最常见[13]。有关研究已经证实目前发现的大量UGT1A变异单体型可同时存在，致人体内出现高间接胆红素血症[14]，且各单体型相互之间存在遗传连锁不平衡性，UGT1A1*28与rs6742078之间高度关联(r2=0.88)，可能与UGT1A1 mRNA减少有关[15]。

5 UGT1A1基因多态性与其他疾病

5.1 新生儿黄疸 新生儿黄疸并不罕见，可由多种原因引起[23]。早在1980年，odell就假设母乳喂养的新生儿出现严重黄疸可能是GS的早期表现。在Long等[24]研究中指出UGT1A1*6与亚洲新生儿的黄疸有关。Zaja等[25]在220例纯母乳喂养的新生儿中进行研究，证实UGT1A1*28可延长此类患儿黄疸持续时间，并影响黄疸峰值。

实验步骤：①各组按实验要求设置对照并贴上标签（内容包括组别、实验名称、实验日期、实验材料名称）；②各组将要暗处理的植物统一集中放在教师提供的暗室内3 d。

5.2 胆石症 胆石症是临床常见的疾病[26]。其中，非结合胆红素在胆小管中可与钙结合形成色素性胆结石，这是慢性溶血性疾病合并UGT1A1*28患者胆结石发病风险大大增加的可能机制[27]。目前报道的相关慢性溶血性疾病有囊性纤维化、镰状细胞贫血、地中海贫血及球形红细胞增多症等。Chu等[28]于2009年在进行的一项研究则证实在普通患者中UGT1A1*28(无论纯合子或杂合子)是色素性胆结石的发病风险因素。

UGT1基因定位于2q37，分为启动子区和编码基因区，编码基因区有5个外显子，其中包括13种类型的第一外显子和4个共用外显子[7]。共用外显子编码UGT1A蛋白的C末端为酶的保守序列，第一外显子则编码蛋白的N末端，构成酶的特异性底物识别区。在第一外显子中，UGT1A2P，UGT1A11P，UGT1A12P，UGT1A13P是假基因，其功能尚未了解,UGT1A1是人体内唯一催化胆红素代谢的酶。

5.5 癌症 UGT1A1基因多态性直接影响了UGT酶的活性，可能使体内代谢产生的多种致癌物质消除减慢，为各种癌症的发生埋下隐患。

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5.4 心血管疾病 大量前瞻性及回顾性研究均证实胆红素水平与心血管疾病，外周血管疾病，脑卒中及颈动脉内膜中层厚度成负相关。美国Framingham研究中心的研究数据显示UGT1A1*28纯合子较杂合子及野生型有更低的心血管疾病发病风险[31]。

GS诊断主要为排他性诊断，临床上血清胆红素升高(以间接胆红素升高为主)，肝酶学正常，病毒学阴性的患者要想到GS的可能，超声影像检查可帮助除外阻塞性黄疸及部分肝细胞性黄疸[16]。再结合患者的临床表现，排除其他肝胆疾病和慢性溶血性疾病(血红蛋白和红细胞正常，网织红细胞不增高，抗人球蛋白实验阴性等)，再除外其他一些可能引起间接胆红素升高的因素，如血肿，甲亢等[17]。还可借助一些特殊检查来帮助诊断，如饥饿实验，烟酸激发试验，口服利福平实验和苯巴比妥实验。饥饿实验是患者正常饮食2～3 d后，突然转为低热量饮食(400 kcal/d)3 d，观察24～48 h间接胆红素升高为2～3倍。上述实验特异性不高，且增加住院率，Teich等[18]推荐UGT1A1基因检测。近年来涌现出许多新型分子检测技术使得基因检测更为简便易行[19-20]。肝活检和经内镜胆管造影是不推荐的，GS患者一般结合临床表现和特殊检查即能明确诊断，而上述2种有创性检查存在的风险可能大于预期获益[3]。

体内雌激素浓度过高常与乳腺癌的发病有关。UGT酶参与雌激素的代谢，因此UGT1A1*28被认为是乳腺癌的发病危险因素之一。另外雌激素在体内代谢可产生4-OH-CE(4-羟基雌酮/雌二醇)及2-OH-CE(2-羟基雌酮/雌二醇)，有动物实验证实4-OH-CE是子宫内膜癌的致癌因子，而2-OH-CE可降低子宫内膜癌发病风险，Duguay等[33]发现UGT1A1*28是子宫内膜癌发病的保护因素，可能机制是增加了子宫暴露于2-OH-CE的时间。

6 UGT1A1基因多态性与药物代谢

UGT酶参与多种药物的代谢，其活性降低可影响药物在体内的尿苷二磷酸化过程，部分药物还可与之相互作用，影响UGT活性。目前研究较多的是UGT1A1*28与药物伊立替康代谢之间的关系。伊立替康是治疗结直肠癌的一线化疗药物，为Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂的前体药物。其在体内首先被羧酸酯酶活化为SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱)，SN-38毒性极大，可在UGT作用下失活变为SN-38G。UGT1A1*28患者长期持续服用伊立替康，可能会出现严重的药物不良反应，包括骨髓抑制以及难以控制的腹泻，临床上出现严重不良反应的患者高达25%[34]。2005年美国FDA组织用药指南明确指出对于UGT1A1*28纯合子患者要减少伊立替康用量，用药前对于UGT1A1基因多态性进行检测也是值得推荐的。

本课程以学习项目为载体，设计11个学习项目，每个项目下又设计了若干个工作任务，每一个工作任务都是真实的工作任务，学生在工作任务的驱动下，进行自主探索学习，并且与小组成员协作、交流，完成既定的学习任务，体现了主动参与、自主协作、探索创新的精神，能激发成就感和进取心。例如，在讲授“交易性金融资产”核算中，创设情境让学生“自己”去买股票，在这个过程中，出现很多工作任务，购买时入账价值怎么确认，买后股票价值变动怎么处理，出售股票又如何计算自己的得失等。学生在这些的工作任务的驱动下积极参与完成一系列的会计核算，让学生通过学习提升专业能力和自我学习能力，为终身学习打下坚实的基础。

GS及UGT1A1基因多态性具有非常重要的临床意义，虽然其本身并不会引起肝病变及生存率的下降，但也不能单纯被视为正常变异，其与很多疾病均存在千丝万缕的联系，且影响多种药物的代谢过程[35]。临床医师应重视此类患者的诊断，在使用上述提到的药物时也要提高警惕，用药前对可疑GS患者进行基因检测，并相应调整用药方案及剂量，就能避免严重的药物不良反应，达到更加良好的治疗效果。

1）收集资料。主要包括区域地质、地形地貌、区域水文地质、供水水文地质勘察、水井设计、竣工报告、凿井施工记录、抽水试验、水质化验等资料。通过查看资料，了解废弃污染水井所在的区域地层、岩性、地质构造、地形地貌条件、交通位置及交通条件、地下水类型、地下水补径排条件、水井揭穿的地层、岩性、从井口到井底揭穿的所有地层单元、每个地层的岩性、厚度、底板深度、底板高程等，同时了解哪些岩层是可能的含水层，哪些岩层是相对稳定的隔水层，并对其准确位置及水井结构、工况进行调查。

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