原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)为肝内中小胆管进行性、非化脓性炎症和血清抗线粒体抗体高度特异性导致的慢性胆汁淤积,可导致门静脉炎症及肝纤维化,最终导致肝功能衰竭或肝癌[1]。全球范围内以北美和北欧国家发病率最高[2]。女性发病率高于男性,多见于中老年人[3]。发病机制尚不清楚,可能与遗传背景及环境等相互作用所导致的异常自身免疫反应有关[4]。

血吸虫肝病的主要发病机制是血吸虫尾蚴穿过人体皮肤,经血液循环到达肠系膜下静脉内发育为成虫,再经过门静脉到达肝脏,寄生在门静脉系统,故门静脉高压出现较早,易引起上消化道大出血[6],虫卵在汇管区沉积,导致局部组织缺血和炎症,随着虫卵肉芽肿的形成,肝组织发生纤维化,晚期可引起肝硬化和肝癌。

对于PBC合并血吸虫肝损的报道较少,现对复旦大学附属浦东医院收治的1例PBC合并血吸虫肝病的病例报告如下。

病例资料　男性,67岁,因“体检发现肝功能异常1天”入院。患者1天前在我院体检时发现肝功能指标异常升高,总蛋白84.0 g/L、球蛋白40.0 g/L、白球比例1.10、直接胆红素7.0 μmol/L、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP) 412 U/L、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT) 278.0 U/L、门冬氨酸转移酶(aspartate transferase,AST) 188.0 U/L、γ-谷氨酰转移酶(gamma glutamyl transferase,GGT) 1 151.0 U/L。患者无腹痛腹胀,无恶心呕吐,无心慌胸闷,无咳嗽咳痰,无畏寒发热,无呕血黑便。既往史:支气管炎病史,胆囊炎、胆结石病史,血吸虫肝病史近20年。入院时体格检查:体温36 ℃,血压146/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),脉搏20次/min,心率60次/min,神志清晰,营养良好,皮肤巩膜未见明显黄染及出血点,浅表淋巴结未扪及肿大,双肺未闻及干湿啰音,心脏未闻及病理性杂音,腹软,无压痛,无肌卫及反跳痛,肝肋下未触及,脾肋下可触及2指,肝肾区无叩击痛,肠鸣音不亢,双下肢无水肿。

关于生物科学发展史的教学，教师不仅要让学生体验科学研究的发展历程，更要让学生学习科学家的研究思想与研究方法。例如，在必修2有关果蝇红眼与白眼的杂交实验中，摩尔根如何确认这对等位基因只位于X染色体上？真实的研究历程如何？教学中，教师应适时补充摩尔根的3次杂交实验：①野生型红眼雌蝇×白眼雄蝇（教材的杂交模式F1自交）；②F1中的红眼雌蝇×白眼雄蝇（测交）；③野生型红眼雄蝇×白眼雌蝇（隐雌×显雄）。这三次杂交实验即可排除这对等位基因位于X与Y染色体同源区段的问题。2016年全国Ⅰ卷理综第32题，有关果蝇控制黄体的基因位于X染色体上的实验设计，正是该内容的应用。

根据患者既往病史、实验室检查及影像学表现,诊断为PBC、慢性血吸虫肝病及胆囊结石。在使用熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)消炎利胆的基础上加用护肝治疗(异甘草酸镁+还原型谷胱甘肽+多烯磷脂酰胆碱),20天后症状好转出院。出院后坚持服用UDCA,2个月后随访(图2)。

A:The liver was a little larger and there were multiple calcifications throughout the liver.Gallstones were also observed.B:The surface of the liver was uneven and there were multiple calcifications throughout the liver.Fibrosis was not obvious.C:Left hepatic cyst and multiple calcifications.

图1　患者第1次肝脏MRI(入院时) Fig 1　The first liver MRI of the case on admission

患者入院后大便正常,未见血吸虫卵。心肌酶:谷草转氨酶 138.00 U/L,磷酸肌酸激酶 38.00 U/L,乳酸脱氢酶 416.0 U/L,肌酸激酶同工酶(活性) 3.00 U/L。心梗指标:肌酸激酶同工酶(质量) 0.50 ng/mL,肌红蛋白 31.2 ng/mL,肌钙蛋白I<0.03 ng/mL(化学发光法)。肿瘤指标:CA125为8.2 U/mL,CA199为8.50 U/mL,甲胎蛋白2.50 ng/mL,癌胚抗原<0.50 n g/mL。CA72-4为1.49×103 U/L,CA24-2为4.49×103 U/L,CA50为4.51 U/mL,HBV-DNA<1.00×103 IU/mL,神经元特异性烯醇化酶 8.99 μg/L,鳞状细胞癌相关抗原 0.660 μg/L。免疫检验报告:乙肝表面抗原(-),乙肝表面抗体(-),乙肝病毒e抗原(-),乙肝病毒e抗体(-),乙肝核心抗体(-),甲肝病毒抗体IgM(-),丙肝抗体(-),抗HIVⅠ/Ⅱ初筛试验阴性反应,梅毒血清实验(-)。自身免疫抗体:抗平滑肌抗体(-),抗肝细胞溶质抗原1型抗体(-),抗线粒体抗体(+),抗线粒体抗体2型抗体IgG(+),抗肝肾微粒体抗体1型抗体(-),抗可溶性肝/肝胰抗原抗体(-)。肝纤4项:Ⅳ型胶原79.17 ng/mL,透明质酸酶50.7 ng/mL,层黏连蛋白15.10 ng/mL,Ⅲ型前胶原N端肽7.79 ng/mL。腹部彩超:血吸虫肝损,肝囊肿,胆囊壁胆固醇结晶。磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)诊断:胆囊多发结石,肝左叶及右肾囊肿(图1)。

A:The calcification lesions reduced significantly,and the hepatic surface was smooth without signs of fibrosis.B:Left hepatic lobular cysts were still visible.

图2　患者出院2个月后肝脏CT图片 Fig 2　CT image of the case’s liver two months post-discharge

2）数据建设。数据建设指对校园各类基础数据、业务数据、个人信息等数据资源进行融合，并提供数据存储、数据治理等融合服务，包括人员、设备、设施等基本数据。

肝外胆道梗阻　肝外胆道梗阻是由于胰上段、胰腺段及壶腹段胆总管狭窄或阻塞所致的胆汁通过障碍,临床以梗阻性黄疸为主要表现的代谢障碍综合征。梗阻的常见病因为结石、肿瘤、炎症。影像学检查可鉴别PBC与肝外胆道梗阻。超声造影以正常周围相同组织为参照,直观显示靶体与正常组织之间的微循环灌注差异。CT/双源CT (dual scource CT,DSCT)通过观察肝外胆道梗阻部位以上胆管扩张的程度、形态、范围显示胆总管梗阻的部位。MRCP能观察胆道梗阻的远端及近端,展示胆管形态和组织结构。肝脏三维容积快速多期动态扫描(liver acquisition with volume acceleration,LAVA)可显示胆道梗阻的部位,明确胆管肿瘤所致梗阻及肿瘤侵犯的范围。经内镜逆行性胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)通过钳取活检标本明确梗阻病因,但不能显示胆道外压性病变。血清肿瘤标志物检测也可作为辅助诊断手段,如CA199对胰腺和胆道恶性肿瘤特异性较高;CEA对消化道肿瘤有较高特异性。

自身免疫性肝炎　AIH由特异性或非特异性自身抗原表达引起,病因不明、起病隐匿、缺乏疾病特异性临床表现和相应病原体,是一种肝脏慢性炎症性疾病。PBC与AIH常有重叠。AIH患者以中年女性为主,常伴肝外自身免疫性疾病,可表现有疲劳、黄疸、皮肤瘙痒,部分患者仅表现为肝生物化学指标异常,病情可轻至无任何临床症状,也可重至急性发作,临床特点为不同程度的血清转氨酶、γ-球蛋白及相关自身抗体升高。90%的PBC患者pANCA阳性,可伴有ANA、SMA阳性,生化指标以ALT、AST升高为主。PBC患者免疫球蛋白以IgM为主,γ-球蛋白升高不明显,而AIH患者以IgG为主,γ-球蛋白升高明显且多为克隆性。AIH患者在影像学上可有“晕环征”征象,组织学特征为汇管区浆细胞浸润和界面性肝炎,应用糖皮质激素治疗后临床症状明显改善。当PBC胆汁淤积症状不显著时,与AIH的鉴别更为困难。约2%的AIH患者表现为抗线粒体抗体阳性,PBC早期胆管损伤不明显时也会导致组织学区分困难。

原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)　PSC主要是胆管上皮慢性炎症导致肝内外胆管破坏,好发于伴有炎症性肠炎的中年男性[11],被认为是恶性肿瘤前病变[12]。PBC和PSC均为慢性进展性胆汁淤积性肝病。因临床表现、血清学、组织学、影像学表现相互重叠,缺乏标准化诊断和治疗,二者鉴别存在一定难度。考虑以下几点予以鉴别:(1)发病:PSC好发于中年男性,而PBC好发于中年女性;(2)自身抗体:PSC无特异性自身抗体,AMA抗体几乎不存在;而95%的PBC患者AMA抗体阳性,gp-210和Sp-100高度特异性[13];(3)影像学:PSC患者可表现“串珠样”、“胆管树”[14-15]、“枯树枝”、“蜘蛛足”征象，而PBC患者则呈现“月晕征”、“微球状或花边状纤维化”表现;(4)生化指标:PSC患者脂肪酸升高,游离氨基酸和肽下降明显,不对称的二甲基精氨酸增加[16];而PBC患者脂肪酸明显升高,7-羟基β氧化固醇和脂加氧酶的代谢产物13-HODE+9-HODE增加,IFN-γ、IL-12p70、IL-5、IL-1β增加[17];(5)病理学:PSC表现为“洋葱皮”及“同心纤维化”;而PBC无特异性,兼容PSC[18-19];(6)治疗:PSC无特异的治疗方法,而UDCA联合内镜下胆管扩张治疗是PBC的主要治疗方法。

那时印象最深刻的就是悬挂在书房里的一幅字轴，上面用行书写了三行字句：“助人为先，读书为乐，家庭为重。”父亲说那是祖父遗留下来的墨宝，要我们儿孙辈切实遵行。这应该就是我们的家训了吧。虽然只是简单的三句话，却包含了深刻的人生哲理，以及为人处世的准则。

讨论　PBC自然史可分为4个阶段[7],时长达6～20年[4],本例患者未出现任何临床症状,主要表现为ALP、GGT水平出现异常,而总胆红素(total bilirubin,TBIL)水平正常,说明患者病情处于临床前期阶段。GGT水平出现异常往往发生在临床症状发作之前[8];而TBIL在疾病早期阶段正常,当其表现异常时往往提示疾病已处于晚期。PBC早期诊断和早期治疗对于延缓病情发展至关重要。

药物性肝病　药物性肝病(drug-induced liver diseases,DILD)指在用药过程中药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害及过敏反应所致的疾病,可导致慢性肝损伤。平均发病年龄与PBC相近,且均好发于女性[10],表现有黄疸、疲劳、厌食、上腹部不适等症。DILD中20%～25%属胆汁淤积型,可能发展为PBC或自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)-PBC重叠综合征。PBC易被误诊为DILD[11],二者区别在于DILD患者AST和ALT升高明显,而PBC患者ALP和GGT升高明显。DILD患者免疫球蛋白不升高,自身抗体以ANA阳性最为常见,少部分患者有AMA、SMA、AMA-M2、ama-m4和ama-m9弱阳性。DILD在病理学上主要表现为胆管上皮样肉芽肿,肝细胞坏死或丢失,毛细胆管和肝细胞胆汁淤积。

慢性血吸虫病以无明显症状居多,因虫卵吸收未再次感染,病理过程完成增生后逐渐稳定,甚至通过一定的代偿后有所好转。因血吸虫并不直接损伤肝细胞,往往肝功能性酶升高不多,黄疸、肝纤维化指标升高不明显。慢性血吸虫病临床症状不典型,必要的超声、影像学检查对病程判断及组织损伤情况的了解有较大帮助。B超显示,根据疾病进展肝脏由轻度肿大到体积缩小,以右叶缩小明显;肝包膜由光滑到呈波浪状表现,内部回声由细到粗到强,肝内见不规则网格状、粗网状分布;门静脉早期良好,晚期内径增宽,脾大,脾静脉增粗,腹腔积液以及肝硬化。CT直接征象是肝内钙化、肝包膜钙化及门脉系统钙化;间接征象是不同程度的肝脏增大或缩小、肝脏密度增高或降低、肝裂增宽、肝叶比例失调、脾脏增大以及门静脉、脾静脉扩张和腹水等。MRI平扫显示,肝血吸虫病左叶增大,增厚的门静脉壁可出现“晕环影”或者“纤维袖口征”。血吸虫肝病肝损伤从外围开始,组织学上肝纤维化较轻[9]。

本例患者血吸虫感染病史近20年,大便中未发现虫卵,结合生化及影像检查,诊断为PBC合并血吸虫肝损。根据超声检查在肝硬化病因诊断中的应用,血吸虫性肝硬化超声诊断与病理诊断符合率为71.4 %,当病理结果为肝实质纤维化尚未形成结节时,根据超声不会诊断为血吸虫肝硬化,是否合并有血吸虫性肝硬化仍需病理学检查。患者由于感染血吸虫后触发免疫反应导致的PBC有待进一步追踪随访。本例患者PBC需要与以下疾病相鉴别:

当临床上遇到病因不明的ALP或者GGT升高明显,特别是中老年女性,建议完善肝功能生化指标,如发现有胆汁淤积现象,需要进行影像学检查确定胆汁淤积原因及肝内外胆管有无扩张,如胆管无扩张,需要进一步完善血清相关抗体、免疫球蛋白。对AMA/AMA-M2阴性患者,联合检测gp210、抗SP100和抗PML抗体有助于PBC诊断。临床怀疑合并其他肝脏疾病时需行肝穿刺进行病理学检查以确定组织学分期。

综上所述,PBC合并慢性血吸虫肝病临床表现不典型,当合并有血吸虫肝损时,UDCA可作为早期基础用药。因PBC合并血吸虫肝损的病例在临床较为少见,随机对照试验设计难度大,常常出现误诊和漏诊,治疗原则参考PBC。

我国膨润土矿床由于矿体埋藏浅、矿体倾角小，目前主要开采方式为露天开采，而且采矿剥离工作量小，露天开采回采率普遍高于90%；由于膨润土露天开采成本较低，使早年的地下开采全面萎缩，目前全国仅有2家膨润土资源因其是同煤伴生的，在开采原煤的同时将伴生的膨润土从地下开采出，其开采回采率实际控制在≥70%以上。

【关键词】　原发性胆汁性肝硬化;　慢性血吸虫肝病;熊去氧胆酸

参　考　文　献

[1]　BOWLUS CL,GERSHWIN ME.The diagnosis of primary biliary cirrhosis[J].Autoimmun Rev,2014,13(4-5):441-444.

[2]　CHUANG N,GROSS RG,ODIN JA.Update on the epidemiology of primary biliary cirrhosis[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2011,5(5):583-590.

[3]　CAREY EJ,ALI AH,LINDOR KD.Primary biliary cirrhosis[J].Lancet,2015,386(10003):1565-1575.

[4]　SELMI C,BRUNETTA E,RAIMONDO MG,et al.The X chromosome and the sex ratio of autoimmunity[J].Autoimmun Rev,2012,11(6-7):A531-A537.

[5]　SHI TY,ZHANG FC.Role of autoimmunity in primary biliary cirrhosis[J].World J Gastroenterol,2012,18(48):7141-7148.

[6]　MAUAD T,POZZAN G,LANCAS T,et al.Immunopathological aspects of schistosomiasis-associated pulmonary arterial hypertension[J].J Infect,2014,68(1):90-98.

[7]　YANG F,WANG Q,WANG Z,et al.The natural history and prognosis of primary biliary cirrhosis with clinical features of autoimmune hepatitis[J].Clin Rev Allergy Immunol,2016,50(1):114-123.

[8]　WANG H,XU H,WANG X,et al.Red blood cell distribution width to platelet ratio is related to histologic severity of primary biliary cirrhosis[J].Medicine (Baltimore),2016,95(11):e3114.

[9]　VOIETA I,DE QUEIROZ LC,ANDRADE LM,et al.Imaging techniques and histology in the evaluation of liver fibrosis in hepatosplenic schistosomiasis mansoni in Brazil:a comparative study[J].Mem Inst Oswaldo Cruz,2010,105(4):414-421.

[10]　HIRSCHFIELD GM.Diagnosis of primary biliary cirrhosis[J].Best Pract Res ClinGastroenterol,2011,25(6):701-712.

[11]　EATON JE,TALWALKAR JA,LAZARIDIS KN,et al.Pathogenesis of primary sclerosing cholangitis and advances in diagnosis and management[J].Gastroenterology,2013,145(3):521-536.

[12]　SCLAIR SN,LITTLE E,LEVY C.Current concepts in primary biliary cirrhosis and primary sclerosingcholangitis[J].Clin Transl Gastroenterol,2015,6:e109.

[13]　CZAJA AJ.Autoantibodies as prognostic markers in autoimmune liver disease[J].Dig Dis Sci,2010,55(8):2144-2161.

[14]　CHAPMAN R,FEVERY J,KALLOO A,et al.Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis[J].Hepatology,2010,51(2):660-678.

[15]　KOVAC JD,WEBER MA.Primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis:an update on MR imaging findings with recent developments[J].J Gastrointestin Liver Dis,2016,25(4):517-524.

[16]　BELL LN,WULFF J,COMERFORD M,et al.Serum metabolic signatures of primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis[J].Liver Int,2015,35(1):263-274.

[17]　LANDI A,WEISMULLER TJ,LANKISCH TO,et al.Differential serum levels of eosinophilic eotaxins in primary sclerosing cholangitis,primary biliary cirrhosis,and autoimmune hepatitis[J].J Interferon Cytokine Res,2014,34(3):204-214.

[18]　OLIVEIRA EM,OLIVEIRA PM,BECKER V,et al.Overlapping of primary biliary cirrhosis and small duct primary sclerosing cholangitis:first case report[J].J Clin Med Res,2012,4(6):429-433.

[19]　KAWATA K,KOBAYASHI Y,GERSHWIN ME,et al.The immunophysiology and apoptosis of biliary epithelial cells:primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis[J].Clin Rev Allergy Immunol,2012,43(3):230-241.

4月20日下午，水利部举办向玉树地震灾区人民“送温暖、献爱心”捐款活动。水利部部长陈雷等部领导，早早来到捐款现场，带头为灾区人民捐款。直属机关广大干部职工，发扬中华民族“一方有难，八方支援”的传统美德，纷纷伸出援手，积极捐出善款，为灾区人民真诚奉献爱心。