1 引言

他唑巴坦(tazobactam)是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类-内酰胺酶抑制剂。化学名3-甲基-7-氧代-3(1H-1，2，3，-三唑-1-亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸4，4-二氧化物。它具有毒性低、定性好、抑 活性等特点，而且与氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林等抗生素配伍，取得相当有效的协同作用。他唑巴坦中间体合成路线复杂、收率低其合成路线问题至今仍待化学工作者解决。

关于他唑巴坦中间体3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯的合成，国内外进行了广泛深入的研究，主要以 6-APA原料经过溴化、氧化、酯化及脱溴等步骤得到目物。在溴化反应步骤中，存在着两种溴化方式，一种用氢溴酸为辅料进行单溴化；另外一种使用溴素为辅料进行双溴化。但双溴化后再脱掉一个溴的合成路线鲜见报道。

对于氧化步骤，化学工作者也进行了广泛的研究，Wei等人2004报道了使用双氧水为氧化剂，可以高效有选择性的将硫醚氧化成亚砜[1]。该氧化方法可在他唑巴坦的生产当中被广泛采用，6-溴青霉烷酸二苯甲酯可以在短时间内被氧化成6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜，并且基本上没有副产物青霉烷酸二苯甲酯砜的生成，其产率可达到95%以上。Ronald等人[2]曾报道了使用高浓度的过氧乙酸为氧化剂氧化6α-溴代青霉烷酸二苯甲酯，收率在90%以上，但高浓度的过氧乙酸的制备不安全，并且存在着稳定性差不易存储等缺点，同时氧化过程中容易导致过氧化而生成砜。

张连长弹了下烟灰,慢条斯理地:“第一,你们的箱子绝对不会丢。一路上,团里派了专人负责,估计不久就会用卡车送到连队……”

本文以6-APA为原料，利用溴素为溴化剂进行双溴化反应。溴化完后，将pH控制在8左右，加入硫代硫酸钠，将双溴脱去一个得到单溴化物。再对单溴化物进行氧化，酯化，脱单溴得到目标产物。该方法使得3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯的质量收率由104%提高至120%。该合成路线利用了6-APA双溴化比单溴化收率高的特点，同时通过硫代硫酸钠进行一次脱溴，得到单溴化产物。该合成方法虽然增加了一步反应，但显著提高了收率，降低了生产成本，非常适合工业化生产，尤其是在6-APA价格过高时。

2 合成实验

2.1 双溴化反应

往淡黄色固体溶解于300ml四氢呋喃溶剂中，再加入35g醋酸铵。开启搅拌，然后分批次加入锌粉12g，大约15分钟加完，控温5℃左右。加完后，进行抽滤。滤液进行减压蒸馏，得到淡黄色固体湿品35g。再将往淡黄色固体中加入20ml甲苯，进行打浆。打浆半小时后，抽滤，得到白色固体湿品30g。40℃左右烘3小时，得到白色粉末26g，纯度99.5%以上。

2.2 一次脱溴反应

将氧化物氧化物湿品溶加入500ml四口瓶中，加入200ml乙酸乙酯，再加入35g二苯甲酮腙。开启搅拌，控温在0～2℃。然后滴加20%浓度过氧乙酸60g，滴加约2小时。滴加完毕后，TCL检测反应至完全。反应完全后，分别加入4%碳酸氢钠溶液100g洗涤三次。洗涤完后，利用淀粉碘化钾检测有机相的氧化性。如果淀粉碘化钾试纸变蓝，则继续用4%碳酸氢钠溶液洗涤，直至有机相无氧化性。然后进行减压蒸馏，得到淡黄色固体136g。

2.3 氧化反应

有机相中加入相转移催化剂四丁基溴化铵0.1g，控温20℃，滴加30%双氧水40g，大约滴加2小时。滴加完毕，TCL检测反应至完全。反应完全后，进行抽滤，得到白色晶体氧化物湿品75g。

2.4 酯化反应

双溴化反应完全后，加入36g硫代硫酸钠淬灭反应至溶液呈白色，静置半小时后分层。水相加入50ml二氯甲烷进行萃取。将萃取的二氯甲烷相与分层出来的二氯甲烷相合并。合并后的二氯甲烷相中加入200ml纯净水，滴加40g氢氧化钠溶液(20%)调pH至8左右。静置半小时分层。水相20加硫代硫酸钠固体，5g氢氧化钠溶液(20%)，搅拌20分钟。加入150ml二氯甲烷，加入33%(W/W)稀硫酸15g，调pH至1.5左右。静置半小时分层，有机相投入下一步氧化反应。

2.5 二次脱溴反应

往500ml四口瓶中加入300ml二氯甲烷，加入33%(W/W)稀硫酸27.5g，降温至-5～0℃。加入30g溴素，分批次加亚硝酸钠125kg，开启搅拌，温度控制在-5～0℃，亚硝酸钠加完后搅拌10分钟。然后分批次加入20g6-APA(30～45分钟加完)。6-APA加完后，控温5℃左右反应半小时，TCL检测反应至完全。

项目计划分五期实施，一期工程位于湖面东北角，位于金坛区新建水厂取水口范围。为防止二次污染，与传统的水上清淤方式不同，这次湖区清淤采取了围埝干法作业，减少施工过程中底泥和作业队伍对水体的污染。同时，还设置了排泥场对淤泥进行环保处置，修建5个大型排泥场，在底部设置防渗土工膜，用于填埋清理出来的淤泥，阻断淤泥中的污染物渗入附近地下水，同时对淤泥进行生物处理。清淤工程结束后，排泥场上面敷设土工膜，再覆土种植绿植，届时排泥场将改建为城市绿地、小公园。

3 结论

目前他唑巴坦中间体3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯最为普遍的合成工艺中，最终质量收率收率仅为104%。所以进一步改进合成方法，成为当务之急。本方法通过一次脱溴化，又重新回到6-APA单溴化路线，显著提高了目标产物的收率，给广大化学工作者提供一个借鉴。

2)摄像头的切换：在森林火点检测系统中如果要对某片森林进行监控，肯定要用到多个摄像头进行全方位的安全监控，用户可以通过改变摄像头的编号来进行摄像头之间的切换，实时对整片森林的安全监控。

参考文献

[1]Wei Liang Xu，Yun Zheng Li，Qing Shan Zhang，He Sun Zhu.Synthetic Communications，2004，34(2)：231-237.

[2]Micetich R G，Maiti S N，Spevak P，et al.Synthesis，1986，4：292-296.