原发性闭角型青光眼（primary angle-closure glaucoma，PACG）是原发性房角关闭所导致的急性或慢性眼压升高，其临床特征是青光眼性视盘改变和视野损伤[1]。眼内压升高的机制是由于周边虹膜黏附于小梁网或虹膜黏连房角关闭而导致小梁网阻塞[2]。瞳孔阻滞、虹膜高褶以及2种因素的混合机制均可导致PACG的发生[3]。在爱斯基摩人群、中国人群和蒙古人群中，PACG患病率显著高于全球平均水平[4]。据最新调查发现，亚洲人群PACG的患病率最高，为1.09%[5]。PACG患者同胞间的高发病率暗示遗传因素通过某些机制促进了该疾病的发生[6]。近年来，随着全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）等分子生物学技术的发展[7]，疾病相关的基因研究已发现一批与PACG相关的遗传位点和单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）位点。我们就近年来PACG的分子生物学的主要研究进展作一综述。

1 PACG疾病相关基因的分子生物学研究

1.1 3种经典的相关基因

2012年，新加坡眼科研究所等多中心合作的大样本GWAS分析鉴定出3种PACG相关基因：PLEKHA7、COL11A1和PCMTD1-ST18[8]。

PLEKHA7基因中的rs11024102位点与PACG相关。PLEKHA7编码黏着连接蛋白，该蛋白质在上皮细胞构建中必不可少，且对组织稳态起重要作用[9]。该蛋白质可能涉及影响房水流经schlemm管内壁。有研究提出PLEKHA7基因的突变会影响PACG患者眼内的流体动力学。

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rs3753841位于COL11A1基因。COL11A1编码Ⅺ型胶原蛋白2条α链中的1条[10]。胶原可能在青光眼的发生、发展中具有潜在作用，胶原沉积的改变会影响巩膜的生物力学和重塑能力，可导致青光眼的诱发因素，如眼轴长改变和屈光不正。PLEKHA7基因和COL11A1基因表达于大多数眼部组织，尤其是虹膜和小梁网[10]。

基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase，MMP9）基因编码参与细胞外基质重塑的酶，眼内压波动会影响和调控巩膜细胞外基质成分 [16]。MMP9 rs2250889在中国南方人群中与PACG相关，MMP9 rs17576在中国台湾人群和巴基斯坦人群中与PACG相关，但在新加坡人群中无关联 [17]。另外，在澳大利亚高加索人群中，MMP9基因的2个位点（rs3918249和rs17576）与PACG相关，进一步支持了MMP9基因在PACG患病风险中的作用[18]。有研究发现，MMP9的突变会通过损伤细胞外基质重构的能力而影响蛋白功能。MMP9存在于房水中，可能涉及眼内压调节机制 [18]。

2014年，WEI等[12]对这3种基因位点与青光眼表型的相关性进行了研究。结果显示这3种基因位点在疾病严重程度或疾病进程方面并不是任何主要表型多样性的基础。

1.2 其他相关基因位点

热休克蛋白（heat shock protein，HSP）70 rs1043618在巴基斯坦人群中与PACG显著相关 [22]。眼内压上升、局部缺血、兴奋性氨基酸和肿瘤坏死因子的过度释放都将增加视神经乳头的压力。另一种引起应对压力的机制是招募特殊的细胞蛋白，即HSP，当HSP上调以应对各种形式的代谢压力时，其具有保护功能。HSP作为分子伴侣，可避免蛋白聚集并利于功能失调蛋白质的重新折叠，该项功能是视网膜神经节细胞等存活的关键机制。因此，通常HSP的低表达将消除抵抗热休克和压力的防御机制。抗HSP抗体通过凋亡机制的诱导或者免疫应答刺激HSP本身，可能对青光眼视神经病变患者有病理意义。

rs3739821位于DPM2和FAM102A基因之间。DPM2的突变与糖基化先天性缺陷有关。目前对FAM102A基因知之甚少，但其表达对雌二醇的升高敏感。KHOR等[13]的研究发现DPM2、FAM102A在所有检测过的眼组织中均有表达。

前房深度（anterior chamber depth，ACD）是PACG的主要解剖结构危险因素，NONGPIUR等[24]的研究发现，ABCC5 rs1401999与ACD相关联。ABCC5也称为多重耐药蛋白5（multidrug resistance protein 5，MRP5），主要通过抗癌药物外排、毒物外排和第二信使环磷酸鸟苷参与组织防御和细胞信号转导。ABCC5在大多数人体眼组织中表达，如角膜、视网膜色素上皮、视网膜、虹膜、睫状体和晶状体。然而ABCC5 rs1401999与PACG之间的联系在更大人群的meta分析中似乎具有异质性[13]，这说明除了上述基因位点之外，可能还存在其他决定性因素参与PACG病变。

CHAT编码乙酰转移酶，该酶的功能是合成乙酰胆碱，乙酰胆碱在瞳孔收缩过程中起作用。抗胆碱药可以通过瞳孔扩张和随后的瞳孔阻滞促进急性PACG[13]。因此，影响乙酰胆碱代谢的基因发生遗传学改变可能会增加罹患PACG的风险。

肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）在刺激各种眼部组织的生长和迁移过程中起了重要作用，这些眼部组织包括角膜上皮细胞和内皮细胞、虹膜、视网膜色素上皮细胞、晶状体上皮细胞和小梁网。对尼泊尔人群的研究发现，HGF基因有4个SNP位点与PACG相关，即rs5745718、rs12536657、rs12540393和rs17427817[19]。2013年，对中国汉族人群的重复验证显示，rs12536657、rs5745718与PACG相关 [20]。HU等[21]的研究结果显示，青光眼患者房水中的HGF浓度显著高于白内障患者，增加的HGF试图修复小梁损伤，而不是直接导致青光眼的发生。

FERMT2编码一种称为PLEKHC1的蛋白，其为细胞外基质的组成成分，在细胞黏着中起作用[15]。PLEKHC1和PLEKHC7属于同一个血小板白细胞激酶底物家族。对FERMT2、EPDR1及PLEKHA7的研究显示细胞间的连接过程在PACG的病理过程中起作用。

五是开展诚信服务建设。2016年以来，制定实施了《诚信服务建设管理办法和实施方案》，进行家政服务员统一注册登记（诚信档案管理）、开展诚信服务承诺、推行“诚信黑名单”制度、签订《家政服务三方合同》，营造诚实守信、履约践诺的家政服务信用生态环境。

实验组：Dixon术 48例、Miles术 3例、和Hartmann术 2例，切除率为100.00%，保肛率为90.57%；对照组：Dixon术 53例、Miles术 8例和Hartmann术 5例，切除率为92.96%，保肛率为74.65%。实验组切除率及保肛率均高于对照组，且差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

rs1015213位于PCMTD1和ST18基因之间。其中PCMTD1编码蛋白-L-异天冬氨酸-O-甲基结构域，其功能不甚明了，但该基因表达于虹膜和小梁网，这一点涉及青光眼的发病机制[10]。ST18编码一种锌指结构DNA结合蛋白。ST18在正常组织的表达水平相当低，在乳腺癌细胞系中表达明显下调[11]。

在防治策略上坚持预防为主的原则。山药虫害除了前面提到的地下害虫和线虫外，还有斜纹夜蛾和山药叶蜂，可采取人工捕捉和药剂防治的方法。对斜纹夜蛾可选用2.5%功夫菊酯乳油5000倍液喷雾。对山药叶蜂可选用2.5%敌杀死乳油3000倍液或20%速灭杀丁乳油3000倍液喷雾。

GLIS3是类Krüppel锌指蛋白GLI样亚家族成员之一。早期研究表明，GLIS3突变可导致新生儿糖尿病和先天性甲状腺功能减退。目前除rs736893外，还发现了其他3个GLIS3的相邻SNP位点，即rs7020673与欧洲人群的1型糖尿病相关，rs7041847与亚洲东部人群的2型糖尿病相关，rs7034200与欧洲人群的空腹血糖水平相关。这3个SNP位点独立于rs736893，而rs736893被证实与PACG相关。糖尿病和PACG这2种疾病与GLIS3基因之间的联系可能暗示其有共同的分子机制[14]。

内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）以L-精氨酸为底物，在血管内皮生成一氧化氮。eNOS过表达会导致人眼组织中血管舒张和血流量增加，从而被认为其具有神经保护性。然而，过度的一氧化氮可自由扩散到邻近的神经细胞并结合氧离子，形成过氧亚硝基阴离子（一种强有力的毒性物质）而启动细胞程序性死亡，如神经凋亡。由于在原发性青光眼中发现大量表达eNOS，因此推测青光眼视神经损伤可能与eNOS过表达有关。对巴基斯坦人群的研究证实eNOS多态性与PACG相关[22]。在澳大利亚人群中，eNOS rs3793342与PACG相关[23]。

2016年，新加坡眼科研究所等多个研究机构发表了对PACG大规模的GWAS研究结果，研究人群来自亚洲、澳大利亚、欧洲、北美和南美。研究发现5个新的PACG相关基因位点，分别是EPDR1 rs3816415、CHAT rs1258267、GLIS3 rs736893、FERMT2 rs7494379和DPM2-FAM102A rs3739821。这些基因除了在人眼前段组织如虹膜、睫状体和小梁网中表达外，在角膜、晶状体、视神经乳头和视神经中也有一定的表达[13]。

1.3 与解剖结构有关的基因

EPDR1编码糖化Ⅱ型跨膜蛋白，即室膜相关蛋白1，可能有潜在的细胞黏着功能，与原钙黏连素和室管膜蛋白类似。EPDR1 rs16879765与掌腱膜挛缩症相关，该病是一种结缔组织的遗传紊乱。GWAS分析发现，EPDR1基因上的前哨SNP位点rs3816415与PACG相关联。尽管上述2个SNP位点相距不足1 kb，但关联性却很小。这种EPDR1的多效性关联凸显该基因在上述不同疾病中很可能涉及不同的病理机制，值得进一步研究[13]。

PACG相关基因和SNP位点的总结见表1。

2 研究概况

由于PACG的流行病学调查显示亚洲的PACG发病率高于欧洲，且东亚发病率最高[5]，故研究PACG的团队在亚洲居多，主要有新加坡眼科研究所、复旦大学眼耳鼻喉科医院眼科、北京同仁眼科中心和越南国家眼科研究所等。近年来这些团队验证的基因、技术方法及验证人群的结果见表2。

3 展望

GWAS旨在找出与PACG相关的基因，从而发展基因检测甚至基因治疗技术。基因检测能给患者提供有价值的数据，并帮助临床医生早期诊断，提高预后评估的准确性，也有利于临床医生选择最有效的治疗方案[28]。然而我们也应该看到PACG基因检测的局限性，该疾病的异质性使得不同种族、不同疾病程度的患者的突变基因各不相同，未来人们需要探究房角关闭和开角型青光眼在不同人种间发病差异的真正原因。

由此我们可以看出，评点式阅读教学和杜威的“思维五步法”的理论基础都包括了哲学观与心理学观，只是各自的侧重点不同。

另外，原发性房角关闭（primary angleclosure，PAC）向PACG转换的条件也将成为未来研究的热点。有研究表明，青光眼病理过程中，涉及到胶原突变、浅前房和短眼轴等表型，细胞间的连接和胶原突变可能是青光眼的原始成因[16]。典型的青光眼解剖结构也显示可能存在与解剖结构相关的异常分子通路。PACG的致病因素复杂，除了基因研究外，对细胞代谢、氧化应激、胶原重构等一系列可能直接或间接参与PACG病理进程条件的研究[29-30]可能会为探明PACG的病因带来曙光。

在1平方分米表象的建立中，教师引导学生利用手势做成大致1平方分米的小正方形，让学生带着这个随身携带的平方分米去寻找生活中的表象；1平方米表象的建立中，引导学生在一张1平方米的白纸站一站，数数能站的人数。通过实践、操作、游戏等活动，建构面积单位的模型。

 

表1 PACG相关基因和SNP位点

  

相关基因 SNP 位置 编码蛋白 描述 已报道人群PLEKHA7 rs11024102、rs216489 11p15.2-p15.1编码黏着连接蛋白 特定的PLEKHA7表达于肌肉、血管内皮、虹膜内皮、睫状体、睫状突、小梁网和脉络膜尼泊尔、中国汉族人群COL11A1 rs3753841、rs1676486 rs12138799澳大利亚、尼泊尔人群中国汉族人群PCMTD1-ST18 1p21.1 编码Ⅺ型胶原蛋白 表达于大多数眼部组织，尤其是虹膜和小梁网rs1015213 8q11.23 PCMTD1编码蛋白-L-异天冬氨酸-O-甲基结构域；ST18编码一种锌指结构DNA结合蛋白目前对该基因功能知之甚少，但该基因会在虹膜和小梁网表达，这一点涉及青光眼的发病机制尼泊尔人群EPDR1 rs3816415 7p14.1 编码糖化Ⅱ型跨膜蛋白，即室膜相关蛋白1有潜在的细胞黏着功能，与原钙黏连素和室管膜蛋白类似亚洲、欧洲人群CHAT rs1258267 10q11.23 编码乙酰转移酶 乙酰胆碱在瞳孔收缩过程中起作用，影响乙酰胆碱代谢的基因产生突变可能会增加患PACG的风险亚洲、欧洲人群GLIS3 rs736893 9p24.2 是类Krüppel锌指蛋白GLI样亚家族成员之一GLIS3邻近的SNP位点与糖尿病相关，rs736893是已证实的与PACG有关的位点亚洲、欧洲人群FERMT2rs7494379 14q22.1 编码PLEKHC1蛋白 PLEKHC1为细胞外基质的组成成分，在细胞黏着中起作用亚洲、欧洲人群DPM2/FAM102A rs3739821 9q34.11 DPM2突变与糖基化先天性缺陷有关，FAM102A基因的表达对雌二醇的升高敏感DPM2、FAM102A在所有检测过的眼组织中表达亚洲、欧洲人群MMP9 rs2250880、rs17576、rs3818249 HGF rs5745718、rs12536657、rs12540393、rs17427817 20q13.12 编码参与组织重建的酶 MMP9基因突变可通过损伤重构细胞外基质的能力而影响蛋白功能。MMP9存在于房水中，且可能涉及眼内压调节机制7q21.11 编码HGF蛋白 HGF在刺激各种眼部组织的生长和迁移过程中起重要作用，这些眼部组织包括角膜上皮细胞和内皮细胞、虹膜、视网膜色素上皮细胞、晶状体上皮细胞和小梁网中国南方、中国台湾人群巴基斯坦、澳大利亚高加索人群尼泊尔、中国汉族人群eNOS rs3793342 7q36.1 eNOS以L-精氨酸为底物，在血管内皮生成一氧化氮eNOS过表达会在人眼组织中产生血管舒张和增加血流量，从而被认为具有神经保护性巴基斯坦、澳大利亚人群HSP70 rs1043618 3 HSP 当HSP上调以应对各种形式的代谢压力时，其被证实有保护功能巴基斯坦、澳大利亚人群ABCC5 rs1401999 3q27.1 也称MRP5，rs1401999位点突变会导致ACD的改变主要参与组织防御和细胞信号转导，表达在大多数人体眼组织中，包括角膜、视网膜色素上皮、视网膜、虹膜、睫状体和晶状体新加坡的印度和马来西亚人群、中国汉族人群

 

表2 PACG研究概况

  

注：PCR为聚合酶链反应（polymerase chain reaction）；VNTR为数目可变串联重复序列（variable number tandem repeat）； RFLP为限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism）；MALDI-TOF MS为基质辅助激光解析电离飞行时间质谱（matrixassisted laser desorption/ionization time-of-f l ight mass spectrometry）

 

年份（年） 研究团队 验证基因 技术方法 验证人群2008台湾大学医学院附属医院眼科 MFRP[25] 直接测序法 中国汉族人群2010伊斯兰堡COMSATS信息技术研究所生物科学部、雷德布德大学奈梅亨医疗中心eNOS，HSP70[22]PCR、VNTR、PCR-RFLP巴基斯坦人群2012新加坡眼科研究所、北京同仁眼科中心等多中心GWAS 新加坡、中国香港、印度、马来西亚、越南人群2013安徽医科大学第二附属医院眼科、弗林德斯大学医学中心、尼泊尔青光眼眼科诊所PLEKHA7、COL11A1、PCMTD1-ST18[8]COL11A1、PCMTD1-ST18、PLEKHA7、TXNRD2 [10]2014 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 COL11A1、PLEKHA7[26]HGF[20]、 PCR-RFLP、质谱 中国汉族、尼泊尔、澳大利亚高加索人群MALDL-TOF MS 中国汉族人群ABCC5[24] GWAS 新加坡的印度和马来西亚、中国人群2016复旦大学眼耳鼻喉科医院眼科、哈佛医学院眼科等新加坡眼科研究所、北京同仁眼科中心等多中心MMP9[27] TaqMan探针 中国汉族人群新加坡眼科研究所、越南国家眼科研究所、北京同仁眼科中心等多中心EPDR1、GLIS3、DPM2-FAM102A、CHAT、FERMT2[13]GWAS 亚洲人群欧洲人群

参考文献

[1]中华医学会眼科学分会青光眼学组. 我国原发性青光眼诊断和治疗专家共识（2014 年）[J]. 中华眼科杂志，2014，65（5）：382-383.

[2]YANOFF M，DUKER J S. Ophthalmology[M]. 4th ed. Philadelphia PA：Elsevier Saunders，2014：1012-1013.

[3]李凤鸣，谢立信. 中华眼科学[M]. 3版. 北京：人民卫生出版社，2014：1656.

[4]SUN X，DAI Y，CHEN Y，et al. Primary angle closure glaucoma：what we know and what we don't know[J]. Prog Retin Eye Res，2017，57：26-45.

[5]CHAN E W，LI X，THAM Y C，et al. Glaucoma in Asia：regional prevalence variations and future projections[J]. Br J Ophthalmol，2016，100（1）：78-85.

[6]AHRAM D F，ALWARD W L，KUEHN M H.The genetic mechanisms of primary angle closure glaucoma[J]. Eye（Lond），2015，29（10）：1251-1259.

[7]唐冰花，曹文俊. 原发性开角型青光眼易感基因研究中GWAS的应用[J]. 检验医学，2016，31（4）：329-333.

[8]VITHANA E N，KHOR C C，QIAO C，et al.Genome-wide association analyses identify three new susceptibility loci for primary angle closure glaucoma[J]. Nat Genet，2012，44（10）：1142-1146.

[9]H O N G S，T R O YA N O V S K Y R B，TROYANOVSKY S M. Spontaneous assembly and active disassembly balance adherens junction homeostasis[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107（8）：3528-3533.

[10]AWADALLA M S，THAPA S S，HEWITT A W，et al. Association of genetic wariants with primary angle closure glaucoma in two different populations[J]. PLoS One，2013，8（6）：e67903.

[11]JANDRIG B，SEITZ S，HINZMANN B，et al.ST18 is a breast cancer tumor suppressor gene at human chromosome 8q11.2[J]. Oncogene，2004，23（57）：9295-9302.

[12]WEI X，NONGPIUR M E，DE LEON M S，et al.Genotype-phenotype correlation analysis for three primary angle closure glaucoma-associated genetic polymorphisms[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2014，55（2）：1143-1148.

[13]KHOR C C，DO T，JIA H，et al. Genome-wide association study identif i es fi ve new susceptibility loci for primary angle closure glaucoma[J]. Nat Genet，2016，48（5）：556-562.

[14]AUNG T，KHOR C C. Glaucoma genetics：recent advances and future directions[J]. Asia Pac J Ophthalmol（Phila），2016，5（4）：256-259.

[15]SHEN Z，YE Y，KAUTTU T，et al. Novel focal adhesion protein kindlin-2 promotes the invasion of gastric cancer cells through phosphorylation of integrin beta1 and beta3[J]. J Surg Oncol，2013，108（2）：106-112.

[16]HUANG W，FAN Q，WANG W，et al. Collagen：a potential factor involved in the pathogenesis of glaucoma[J]. Med Sci Monit Basic Res，2013，19：237-240.

[17]MICHEAL S，YOUSAF S，KHAN M I，et al.Polymorphisms in matrix metalloproteinases MMP1 and MMP9 are associated with primary openangle and angle closure glaucoma in a Pakistani population[J]. Mol Vis，2013，19：441-447.

[18]AWADALLA M S，BURDON K P，KUOT A，et al. Matrix metalloproteinase-9 genetic variation and primary angle closure glaucoma in a Caucasian population[J]. Mol Vis，2011，17：1420-1424.

[19]AWADALLA M S，THAPA S S，BURDON K P，et al. The association of hepatocyte growth factor（HGF） gene with primary angle closure glaucoma in the Nepalese population[J]. Mol Vis，2011，17：2248-2254.

[20]JIANG Z，LIANG K，DING B，et al. Hepatocyte growth factor genetic variations and primary angleclosure glaucoma in the Han Chinese population[J].PLoS One，2013，8（4）：e60950.

[21]HU D N，RITCH R. Hepatocyte growth factor is increased in the aqueous humor of glaucomatous eyes[J]. J Glaucoma，2001，10（3）：152-157.

[22]AYUB H，KHAN M I，MICHEAL S，et al.Association of eNOS and HSP70 gene polymorphisms with glaucoma in Pakistani cohorts[J]. Mol Vis，2010，16：18-25.

[23]AWADALLA M S，THAPA S S，HEWITT A W，et al. Association of eNOS polymorphisms with primary angle-closure glaucoma[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2013，54（3）：2108-2114.

[24]NONGPIUR M E，KHOR C C，JIA H，et al.ABCC5， a gene that inf l uences the anterior chamber depth，is associated with primary angle closure glaucoma[J]. PLoS Genet，2014，10（3）：e1004089.

[25]WANG I J，LIN S，CHIANG T H，et al. The association of membrane frizzled-related protein（MFRP） gene with acute angle-closure glaucoma-a pilot study[J]. Mol Vis，2008，14：1673-1679.

[26]CHEN Y，CHEN X，WANG L，et al. Extended association study of PLEKHA7 and COL11A1 with primary angle closure glaucoma in a Han Chinese population[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2014，55（6）：3797-3802.

[27]CHEN X，CHEN Y，WIGGS J L，et al. Association of matrix metalloproteinase-9（MMP9） variants with primary angle closure and primary angle closure glaucoma[J]. PLoS One，2016，11（6）：e0157093.

[28]MILLER M A，FINGERT J H，BETTIS D I.Genetics and genetic testing for glaucoma[J]. Curr Opin Ophthalmol，2017，28（2）：133-138.

[29]LI S，CHEN Y，SHAO M，et al. Association of plasma complement C3 levels with primary angle-closure glaucoma in older women[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2017，58（1）：682-689.

[30]LI S，SHAO M，TANG B，et al. The association between serum uric acid and glaucoma severity in primary angle closure glaucoma：a retrospective case-control study[J]. Oncotarget，2017，8（2）：2816-2824.