细胞间隙连接是一种特殊的膜结构，可以交换相邻细胞间物质、能量及信息，相邻细胞间通过间隙连接所介导的细胞间隙连接通讯（gap junc⁃tion intercellular communication，GJIC），可以调控细胞的生长、增殖分化、免疫应答等生理过程［1］。目前研究表明，肿瘤细胞间隙连接通讯功能异常和间隙连接蛋白（connexins，Cxs）基因的异常表达与肿瘤的发生发展密切相关［2-3］。本文就近年来Cx43与口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinomas，OSCC）关系的研究进展进行综述，为探讨OSCC的发生、发展及提高疗效提供新思路。

1 Cx43和细胞间隙的结构和功能

目前，在哺乳动物和人体中发现的Cxs有21种，口腔黏膜中主要表达Cx43，其中Cx43被认为是一种抑癌基因，属于非突变型。Cx43的结构包括4个跨膜区域、2个胞外环及3个胞浆区（胞内环、氨基端和羧基端），对于胞内通道通透性的调节功能是由1个胞内环参与进行，而和毗邻细胞接触的对应区域是2个细胞外环［4］。羧基端会经过转录和翻译后的修饰，伴随不同连接子蛋白的长度变化而变化，比如被某些激酶改变而发生磷酸化［5］。而羧基末端位于细胞胞浆内时则有显著的差异，影响细胞间隙连接功能和状态，其蛋白构象可随细胞内信号的变化而变化。

教师要加强学生们理想信念的教育。高中学生正处在身心发展的关键性时期，学生们的人生观，世界观，价值观在高中时期逐渐成型。教师们要从以下几个方面来加强学生们的理想信念教育。例如要加强对学生们主流的思想意识培养，加强社会主义信念以及中国梦的思想教育，培养学生们的爱国主义情怀。其次要积极地探索大学生们的理想信念的培养方法，多开展一些社会性调查实验活动，带领学生们参观一些爱国主义教育基地，加强学生们思想理念的健康成长，在对每一届的高中生进行升学入学过程当中都要对其进行职业化的思想理念教育，不断激发学生们努力上进，发奋学习，不断报效祖国的坚定使命感和责任心。

2 Cx43在OSCC中的表达

Cx43的表达改变和OSCC的发生发展密切相关。王安训等［6］研究显示：用细胞免疫化学检测发现Cx43在正常舌黏膜上皮的阳性表达增加，而在舌鳞状细胞癌细胞中不仅定位于胞膜上，而且异常表达于胞浆中。随着舌鳞状细胞癌细胞分化程度的降低，Cx43蛋白的阳性表达率也明显下降，且Cx43在高分化舌鳞状细胞癌与正常舌黏膜上皮的表达没有明显差异。说明和舌鳞状细胞癌的分化程度和进展状况密切相关的是Cx43表达的异常，当舌癌的分化程度越低，恶性程度越高，Cx43的阳性表达面积则越少。在OSCC中，Cx43蛋白的表达随着病理分级的上升而降低。Cx43表达异常可能加快OSCC细胞的转移，Cx43的阳性表达率在淋巴结未转移组中要显著高于转移组［5］。

冯燕等［7］采取免疫组化方式检测SD大鼠口腔黏膜癌变进程中Cx43在各个阶段内的表达情况，发现Cx43在正常舌黏膜、轻度、中度、重度上皮异常增生和OSCC组织内的蛋白表达差异具有统计学意义（P＜0.05），随着舌黏膜上皮的异常增生程度加重，Cx43蛋白表达水平显著下调；而随着Cx43表达水平的失调，GJIC功能也逐渐减弱，提示Cx43蛋白参与舌黏膜的癌变过程。Xia等［8］的研究也有相似的结果：在正常口腔黏膜中，Cx43蛋白主要表达在颗粒层和棘层，在基底细胞层呈弱阳性表达，在角质层呈阴性表达；在口腔癌细胞中，Cx43蛋白主要表达在细胞质；同时还发现Cx43的表达强度和染色面积与病理学分级相关（P＜0.05），分化越差，其表达越低。另有研究表明，和正常口腔黏膜相比，Cx43的表达在OSCC组织中上升（P＜0.05），在OSCC组织中Cx43在细胞膜上的表达减少，提示Cx43的间隙连接缺失，进而导致细胞间隙连接通讯功能下降［9］。同时也有研究表明，在OSSC组织中，Cx43阳性表达在细胞膜上，其表达与不良预后密切相关，可作为一个独立的预后标志物［10］。以上研究表明Cx43蛋白表达水平的下调可以成为早期口腔癌变的特异性标志物。

②信息过于密集：考察杨凌农业示范区时，讲解员在“超级菜园”展馆介绍道：“本馆采用立柱栽培、架式栽培、袋栽、盆栽、槽栽等方式,展示了生菜、黄瓜、西瓜、甜瓜、彩椒、番茄等14个瓜果品种的高产高效栽培模式。”由于瞬间记忆能力不足，笔者注重抓取主要信息，概括输出为Different methods such as bag cultivation and pot cultivation are used here.Lettuce,cucumber and other 14 vegetables are planted effectively.

3 Cx43蛋白表达的相关机制

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen⁃activated pro⁃tein kinases，MAPKs）信号传导通路，是一种主要的胞内信号传导组织，可调控细胞侵袭、转移、凋亡、增殖、血管内皮形成等进程［11］。Salameh等［12］研究表明，Cx43蛋白的表达能被MAPKs蛋白活化抑制剂抑制，Cx43蛋白表达水平和Cx43mRNA与MAPK的信号通路中p⁃ERKl/2、p⁃P38、p⁃JNKl/2表达量表达呈正相关。

MAPK有可能通过磷酸化的方式影响Cx43的功能，其机制可能有：①磷酸化级联效应被具有活性的MAPK引发，使不同的转录因子活化，并联合AP⁃1位点在Cx43的启动区，进而使Cx43蛋白表达发生改变［13］；②MAPK调控Cx43蛋白表达的主要方式是磷酸化。各种MAPK亚型如P38、ERKl/2等与Cx43磷酸化调控相关［14］。氨基酸磷酸化作用于Cx43的多个位点而发生的状态，影响间隙连接的门控特性、通透性等功能，对自身的装配组成产生不同程度的影响，从而可能在肿瘤的病理进程中发挥作用；③于下游信号处，4条MAPKs信号通路发生交互作用，可能会影响彼此的活化状态，共同参与肿瘤的发生发展。肿瘤组织细胞中Cx43的表达水平和ERKl/2、p38、JNKl/2等MAPKs的活化水平均显著下调，并且两者之间存在密切的联系［15］。

（5）加大计划的国际合作力度，吸引更多的国家在更多的领域成为欧盟研发框架计划的出资方，发展其成为欧盟框架计划的协约国。国际合作成为欧盟研发框架计划的商标。

4 Cx43与OSCC的治疗

维甲酸［16］、cAMP［17］等化学药物可诱导 Cxs的表达，使其恶性表型逆转。有研究对5种OSCC细胞（SAS、Ca9⁃22、HSC⁃2、HSC⁃3 和 HSC⁃4）的检测中，发现马洛替酯可以增强Cx43连接蛋白的表达，促进细胞间隙连接，并且对OSCC的侵袭产生抑制作用［18］。有研究表明番茄红素能够有效抑制OS⁃CC细胞KB⁃1的增殖，番茄红素在3～7 μmol/L时，对Cx43蛋白的转录和表达有显著影响，可以明显增强细胞间隙连接通讯功能；β⁃胡萝卜素在3 μmol/L时能够上调Cx43蛋白的表达，在7 mol/L时显著影响Cx43的转录，但是β⁃胡萝卜素在增强细胞间隙连接通讯功能上作用较差［19］。正常口腔黏膜细胞对番茄红素无不良反应，表明番茄红素是一种较为有效的促分化药物和抗癌药物［20］。王安训等［21］报道，用全反式维甲酸（all⁃trans retinoic acid，ATRA）处理舌鳞状细胞癌细胞后，不仅明显增强了单纯疱疹病毒胸苷酸激酶⁃丙氧鸟苷系统的旁观者效应，还显著上调了Cx43蛋白的表达。因而应用ARTA可引起Cx43表达上调，恢复细胞间隙连接通讯功能，抑制肿瘤生长。

Cx43表达的高低与肿瘤细胞的增殖能力呈负相关，恢复及增强Cxs转录和转录后水平的表达促进细胞间隙连接通讯的功能，通过增强细胞间隙连接通讯功能来调控肿瘤细胞增殖。

ATRA对OSCC具有生长抑制作用，主要与细胞周期阻滞、细胞凋亡和分化有关［22-23］。ATRA已被用于控制扁平苔藓的口腔损伤以及预防和逆转口腔白斑的恶变，提示ATRA是一种有效的抗OS⁃CC的肿瘤治疗药物［24-25］。另有研究表明，ATRA以剂量和时间依赖方式抑制OSCC细胞生长，并导致细胞周期停滞；经过ATRA处理后，在SCC9和Tca8113细胞中显示细胞间隙连接通讯增强2.69倍和2.06倍（P ＜ 0.05）［26］，提示ATRA可以增强OS⁃CC细胞的细胞间隙连接通讯功能。此外，在OSCC细胞中，ATRA诱导了Cx43 mRNA和Cx43蛋白水平的上调［26］。ATRA具有修复间隙连接通讯和促进Cx43的mRNA和蛋白表达的功能为ATRA在人类口腔癌治疗中的应用提供新的思路。

综上所述，Cx43基因在OSCC细胞中的表达异常及其细胞间隙连接通讯缺陷，与OSCC的发生、发展和转移有密切的联系。现有的研究已经证实了Cx43是OSCC细胞中的一类主要抑癌基因，因此，通过调控Cx43基因表达提高细胞间隙连接通讯功能，对OSCC的治疗具有重要意义。

参考文献

[1] Leithe E,Sirnes S,Omori Y,et al.Downregulation of gap junc⁃tions in cancer cells[J].Critical Reviews in Oncogenesis,2006,12(3/4):225⁃256.

[2] Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer statistics[J].JAMA,2013,310(9):982.

[3] Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2015,65(1):5⁃29.

[4] Goodenough DA.Paul DL.Gap junctions[J].Cold Spring Harb Perspect Biol,2009,1(1):a002576.

[5] Solan JL,Lampe PD.Connexin43 phosphorylation:structural changes and biological effects[J].Biochem J,2009,419(2):261⁃272.

[5] 宋娟,张汉东.间隙连接蛋白43在口腔颌面部鳞癌组织及舌癌细胞株(Tca8113)中表达的研究[J].临床口腔医学杂志,2012,28(8):467⁃470.

[6] 王安训,黄洪章.间隙连接蛋白43在舌鳞状细胞癌中的表达及意义[J].癌症,2001,20(9):948⁃951.

[7] 冯燕,康晓洁,黎春晖,等.细胞角蛋白19和间隙连接蛋白43在4-亚基硝氧喹啉诱发大鼠舌黏膜癌变过程中表达的研究[J].华西口腔医学杂志,2013,31(3):237⁃241.

[8] Xia J,Liu X,Tao X,et al.Expression of gap junctional protein connexin43 during 4⁃nitroquinoline⁃1⁃oxide⁃induced rat tongue carcinogenesis[J].J Mol Histol,2009,40(3):183⁃188.

[9] Brockmeyer P,Hemmerlein B,Jung K,et al.Connexin subtype ex⁃pression during oral carcinogenesis:a pilot study in patients with oral squamous cell carcinoma[J].Mol Clin Oncol,2016,4(2):298⁃302.

[10] Brockmeyer P,Jung K,Perske C,et al.Membrane connexin 43 acts as an independent prognostic marker in oral squamous cell carcinoma[J].Int J Oncol,2014,45(1):273⁃81.

[11] 昌毓穗,刘季春,傅华群,等.Ras⁃MAPK通路在食管癌中的研究进展[J].中国病理生理杂志,2013,29(2):376⁃380.

[12] Salameh A,Krautblatter S,Karl S,et al.The signal transduction cascade regulating the expression of the gap junction protein con⁃nexin43 by beta⁃adrenoceptors[J].Br J Pharmacol,2009,158(1):198⁃208.

[13] 颜建英,黄科华,刘青闽,等.产妇子宫平滑肌组织中MAPK信号转导通路及CX43表达与产后出血关系的研究[J].实用妇产科杂志,2012,28(7):565⁃570.

[14] 李业如,庞祥媚,李敏,等.Cx43对脑胶质瘤C6细胞增殖的影响及机制[J].中国药理学通报,2017,33(7):1008⁃1013.

[15] 次旦旺久,林坤,卢再鸣,等.MAPK信号通路在肝癌发生发展及治疗中的作用[J].临床肝胆病杂志,2016,32(9):1810⁃1813.

[16] Yang Y,Qin SK,Wu Q,et al.Connexin⁃dependent gap junction enhancement is involved in the synergistic effect of sorafenib and all⁃trans retinoic acid on HCC growth inhibition[J].Oncol Rep,2014,31(2):540⁃550.

[17] Ionta M,Rosa MC,Almeida RB,et al.Retinoic acid and cAMP in⁃hibit rat hepatocellular carcinoma cell proliferation and enhance cell differentiation[J].Brazilian J Med Biol Res,2012,45(8):721⁃729.

[18] Shibata T,Nagayasu H,Hamada J,et al.Inhibitory effects of malo⁃tilate on in vitro invasion of lung endothelial cell monolayer by hu⁃man oral squamous cell carcinoma cells[J].Tumour Biol,2000,21(5):299⁃308.

[19] Livny O,Kaplan I,Reifen R,et al.Lycopene inhibits proliferation and enhances gap⁃junction communication of KB⁃1 human oral tu⁃mor cells[J].J Nutri,2002,132(12):3754⁃3759.

[20] Livny O,Kaplan I,Reifen R,et al.Oral cancer cells differ from normal oral epithelial cells in tissue like organization and in re⁃sponse to lycopene treatment:an organotypic cell culture study[J].Nutrition&Cancer,2003,47(2):195⁃209.

[21] 王安训,黄洪章.全反式维甲酸提高HSV⁃TK/GCV系统治疗舌鳞癌旁观者效应的研究[J].中华口腔医学杂志,2003,38(1):24⁃26.

[22] Xiao B,Guo J,Lou Y,et al.Inhibition of growth and increase of al⁃kaline phosphatase activity in cultured human oral cancer cells by all⁃trans retinoic acid[J].Int J Oral Maxillofac Surg,2006,35(7):643⁃648.

[23] Kuroda J,Urade M,Kishimoto H,et al.Promotion of cell differen⁃tiation,and suppression of cell growth and cyclooxygenase⁃2 ex⁃pression by differentiation⁃inducing agents in human oral squa⁃mous carcinoma SCC25 cells[J].Int J Oncol,2005,26(2):361.

[24] Siddikuzzaman,Guruvayoorappan C,Grace V M B.All Trans Reti⁃noic Acid and Cancer[J].Immunopharmacol Immunotoxicol,2011,33(2):241⁃249.

[25] Meir GD,Joel B,Epstein D.The effect of retinoids on premalig⁃nant oral lesions[J].Cancer,2010,95(6):1258⁃1264.

[26] Wang J,Dai Y,Huang Y,et al.All⁃trans retinoic acid restores gap junctional intercellular communication between oral cancer cells with upregulation of Cx32 and Cx43 expressions in vitro[J].Medic⁃ina Oral Patologia Oral Y Cirugia Bucal,2013,18(4):569⁃577.