尽管现代重症监护技术及药物治疗手段不断进步，但严重脓毒症患者的病死率仍然居高不下。固有免疫系统持续激活引起的促炎因子和血管活性介质大量释放并最终导致全身性炎症反应是脓毒症发生的重要因素[1]。Wnt/β-catenin通路在机体发育中起着关键作用，它的异常与人类多种疾病的发生密切相关。越来越多的证据表明，在炎症和脓毒症的病理过程中，Wnt/β-catenin通路具有重要的作用。本文对脓毒症作用机制中有关Wnt/β-catenin通路的研究进展综述如下。

1 脓毒症

1.1 脓毒症定义 在过去30年中，脓毒症曾被称为脓毒败血症、败血症综合征等。因其具有较高的发病率和病死率，一直是危重病急救医学领域的研究热点。2016年推出的新标准将脓毒症定义为宿主对感染反应失调而导致的危及生命的器官功能不全或障碍[2]。目前，公认的脓毒症定义是指由感染因素引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）。脓毒性休克是脓毒症的一种形式，伴有明显循环、细胞代谢异常，具有更高的病死率。脓毒症和脓毒性休克的新定义进一步突出了脓毒症在病理生理学、治疗及流行病学方面的重大进展，强调了高病死率的临床特征。

1.2 脓毒症病理生理学机制 在脓毒症发病机制中，宿主因素、病原微生物毒力、凝血纤溶系统及神经内分泌异常等多种因素均参与脓毒症发病，其中炎症及免疫功能紊乱对其发生、发展具有重要作用。最初，人们认为脓毒症的发病过程始终伴随着炎症反应，所以采用抗炎方法治疗，但效果并不理想，而且，还有很多脓毒症患者并没有明确的感染灶。因而，了解脓毒症的发病机制对改善治疗效果及提高患者的生存率至关重要。由巨噬细胞、单核细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞（dendritic cells, DCs）、补体、溶菌酶及细胞因子等组成的固有免疫系统是机体防御病原微生物入侵的第一道防线，可迅速对病原微生物作出免疫应答。固有免疫系统中除少数免疫分子（如补体C3旁路、溶菌酶等）可直接参与抗感染免疫反应外，免疫细胞需经病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）发挥炎症及免疫应答效应[3]。PAMPs和DAMPs通过细胞表面或细胞内的受体激活免疫细胞，启动Ⅰ型干扰素和促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1）、IL-6的转录[4]。在促炎环境中，巨噬细胞主要分化为M1型或经典型巨噬细胞，而在抗炎环境中，M2型巨噬细胞分化占有主导地位。近十几年来，Wnt5a已被认定是巨噬细胞的促炎性效应因子，在巨噬细胞的炎症免疫中发挥重要作用。其他类型细胞，如淋巴细胞、内皮细胞和平滑肌细胞也通过表达与Wnt5a相结合的受体，并在Wnt5a-Frizzled相互作用时介导旁分泌信号调控炎症反应过程[5]。

2 Wnt/β-catenin 通路

Wnt/β-catenin通路是一个复杂的信号网络，涉及多种信息传递介质和分子靶点，参与机体组织发育、细胞代谢、干细胞增殖和分化以及维持内环境稳态等生理过程。Wnt基因编码一类分泌型Wnt配体蛋白，该蛋白质家族由19种脂质修饰的糖蛋白组成。Wnt配体与细胞表面Frizzled或低密度脂蛋白受体家族（LRP5、LRP6）相结合而发挥生物学效应。Wnt配体缺失时，关键蛋白β-catenin与GSK-3β结合，被磷酸化并降解，Wnt/β-catenin通路处于失活状态。Wnt/β-catenin通路主要存在两种活化途径：Wnt配体与受体结合，阻断GSK-3β对β-catenin的磷酸化和降解，胞浆β-catenin积聚并转入胞核，引起经典Wnt/β-catenin通路激活，诱导相应靶基因表达；另一些Wnt配体能够通过不依赖β-catenin机制引发依赖于GTP酶、JNK或Ca2+的非经典Wnt/β-catenin通路活化[6-7]。

2.1 为打造“体育+旅游”模式提供契机 “社会学是研究现代社会运行和发展的规律性，特别是研究社会良性运行和协调发展规律性的综合性具体社会科学”。体育特色小镇的出现，作为一种新兴的体育社会现象，从属于社会学研究的领域。在特色小镇繁荣、体育产业崛起、旅游产业郁勃这三大要素的推动下，体育特色小镇在发展中逐渐构建出了其独有的模式——“体育+旅游”跨界融合模式。

3 Wnt/β-catenin通路调节免疫细胞分化

5.2 Wnt/β-catenin通路与脓毒性休克 由内皮屏障功能障碍引起的血管通透性增加是脓毒症、变态反应和自身免疫性疾病等全身性炎症疾病的重要特征。脓毒性休克往往伴有心肌损伤和心功能不全，具有更高的病死率。Wnt5a是经TLR途径激活的人巨噬细胞分泌的一种趋化因子，通过自分泌方式在炎症反应调节中发挥关键的作用。Lanspa等[21]证实早期重症脓毒症和脓毒性休克患者的左心室纵向应变、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）和血清乳酸水平之间存在联系。Skaria等[22]在对具有免疫活性的人成熟血管内皮细胞（VEC）的研究中发现，Wnt5a/Ryk通路对细胞骨架重构和屏障功能具有调节作用。吲哚类药物ICG-001通过抑制Wnt/β-catenin通路传导，提高了CLP致脓毒症动物模型的心脏血流灌注，减轻了心肌损伤并提高了生存率，产生实验性治疗效果，同时也显示Wnt/β-catenin通路激活是脓毒症心肌损伤的一个提示或预警信号[23]。

4.2 急性呼吸窘迫综合征（ARDS） ARDS是由肺或全身性炎症损伤所导致的肺泡毛细血管屏障功能紊乱及障碍，其肺损伤和纤维化的机制目前仍不十分清楚，而Wnt/β-catenin通路的功能在肺修复和纤维化中的作用日益受到关注。Wnt/β-catenin通路主要通过基质金属蛋白酶（MMPs）及其相关基因产物调控肺组织的重塑和伤口愈合，在肺组织损伤及修复中起重要作用[15]。Villar等[16]发现Wnt/β-catenin通路可能导致持续性肺部炎症，并通过上调其下游蛋白Wnt5a、CyclinD1、血管内皮生长因子和MMP7的表达促进严重脓毒症及ARDS早期阶段肺的促纤维化反应，是肺纤维化机制中的关键环节。研究者将肺细胞损伤模型中的人支气管上皮细胞（BEAS-2B）和人胚肺成纤维细胞（MRC-5）暴露在内毒素中体外刺激18 h后，检测到Wnt5a、β-catenin非磷酸化/总蛋白、CyclinD1、血管内皮生长因子和MMP7升高，从盲肠结扎穿孔（CLP）诱发脓毒性ARDS动物模型及患脓毒性ARDS导致死亡患者中，观察到肺组织发生急性炎症和胶原蛋白沉积，检测到下游Wnt5a和MMP7蛋白上调，表明Wnt/β-catenin通路早期即被激活，并在肺的修复和纤维化中起重要作用，对这条通路的调节可能是治疗脓毒症和ARDS的潜在靶点[16]。

4 Wnt/β-catenin通路在炎症和感染过程中的作用

4.1 炎症与感染 Wnt/β-catenin通路对机体炎症反应发挥复杂而精细的调节作用，决定着免疫细胞分化及炎症反应的程度与类型。Gordon等[11]在果蝇中发现，Wnt蛋白家族成员WntD通过Toll/核因子-κB（NF-κB）通路上调表达并参与固有免疫应答。随后人体研究也得到了相同的结果，即分支杆菌感染单核细胞会上调Wnt5a表达，同样与Toll/NF-κB通路活化有关，同时也证实Wnt5a上调会进一步诱导抗原提呈细胞分泌更多的IL-12，抗原刺激性T细胞表达IFN-γ增加[12]。在类风湿性关节炎患者的滑膜细胞中，Wnt5a和Frizzled5表达显著增强，并且阻断信号传导，有效抑制滑膜细胞的增生和活化[13]。在结核性肉芽肿性炎症中，巨噬细胞和抗原提呈细胞功能活化亢进，并过度表达Wnt5a和Frizzled5[14]。以上均表明，Wnt5a信号对病原微生物感染及自身免疫性疾病的固有免疫和特异性免疫应答过程具有调节作用。

水利工程极其庞大，其所需要的施工材料与施工技术众多，加大了该项管理难度。如施工材料中包含许多质量易受影响的材料如混凝土、钢筋等，受施工地潮湿环境影响，其质量极易放生变化。这对工程质量影响极大，甚至易引发施工安全问题。再如施工中工程基础施工困难，自身对施工技术要求高。但施工环境会影响技术的有效实施。同时加大施工检查工作难度，不利于及时确定其施工质量，为后续施工埋下隐患。

5 Wnt/β-catenin通路在脓毒症中的作用

5.1 Wnt/β-catenin通路与脓毒症 Wnt/β-catenin通路与人类癌症、代谢性及退行性疾病等多种疾病相关，肥胖症、胰岛素抵抗、胰岛素分泌及脂蛋白代谢紊乱等病理过程中均存在该通路的异常，但在脓毒症发病机制中的调节作用却并未阐明。作为诱发脓毒症全身性炎症反应的关键因素，巨噬细胞在受到病原体刺激后Wnt5a显著上调。另外，利用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和IL-4体外诱导单核细胞向DC分化过程中，Wnt5a表达也明显升高[17]。体外研究表明，用IFN-γ和内毒素刺激巨噬细胞使Wnt5a表达上调是通过Toll样受体（TLR）途径激活来实现，Wnt5a表达增加后进而上调促炎因子IL-6、IL-1β、IL-8和巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-1β的表达，这是过度炎症反应形成的一个重要机制[18]。体内研究证实，Wnt5a在脓毒症中表达明显上调，通过非经典性Wnt5A/CaMKII途径促进炎症性巨噬细胞的活化，同时也促进免疫抑制性巨噬细胞的分化[19]。严重脓毒症患者的血清中能检测到Wnt5a的显著升高，这可能与脂多糖持续激活巨噬细胞、诱导IFN-γ过度分泌有关。烧伤脓毒症患者血清中也检测到Wnt5a水平相对升高，动态观察发现脓毒症治愈后患者血清Wnt5a水平降低，而随着脓毒症病情恶化，血清Wnt5a水平却持续升高，提示Wnt5a参与了烧伤患者炎症致病过程，检测Wnt5a水平可作为烧伤脓毒症严重程度的诊断指标[20]。

造血干细胞（hematopoietic stem cells, HSCs）是所有血细胞的起源。HSCs分化为造血祖细胞（hematopoietic progenitor cells, HPCs），HPCs进一步分化成各种免疫细胞，如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK）和巨噬细胞。研究证明，HSCs向一个谱系分化的同时也逐渐丧失向其他谱系分化的能力，Wnt信号参与调控HSCs的自我更新过程，并在血细胞分化过程中发挥重要作用。首先，Wnt蛋白在胚胎及胎儿的造血组织器官中表达，Wnt配体、受体及淋巴增强结合因子/转录因子（LEF/TCF）也在成人HSCs及骨髓造血微环境中高表达[8]。其次，体外研究表明Wnt信号激活能够促进HSCs增殖，用纯化Wnt3a蛋白预处理或活性β-catenin体外转导可使BCL2转基因小鼠的HSCs在体外存活；而条件性稳定表达β-catenin小鼠的HSCs会出现分化受阻，并且不能自我更新，最后导致HSCs的耗竭[9]。B细胞通过产生不同种类的抗体并与补体结合介导体液免疫应答，Wnt/β-catenin信号在HSCs向B细胞分化及功能调控中发挥至关重要的作用。经典Wnt/β-catenin通路可以通过刺激Wnt靶基因中c-Myc和cyclinD1表达，诱导B-1细胞存活和增殖，而B细胞的Wnt信号异常与自身免疫性疾病的发生有关[10]。DCs是机体重要的抗原提呈细胞，在调节固有与特异性免疫应答和耐受间的平衡中发挥重要作用。Wnt通路能够直接靶向调控DCs的增殖和分化，影响炎症及免疫反应的平衡。在自身免疫性脑脊髓炎的小鼠动物模型中，激活Wnt/β-catenin通路使LRP5/6或β-catenin在DCs中表达下调，可促进耐受性DCs分化，诱导调节性T细胞的增殖和功能，降低神经炎症和神经病理损伤的程度[10]。

6 基于Wnt/β-catenin靶点的脓毒症治疗

经内毒素处理的支气管上皮细胞中高表达β-catenin，正向调节NF-κB通路活化，促进炎症性细胞因子的转录和表达，参与过度炎症反应。通过对脓毒症动物模型的研究发现，Wnt/β-catenin通路参与脓毒症急性肺损伤过程：腹腔注射XAV939抑制Wnt/β-catenin通路可减轻肺病理损伤程度，这为脓毒症急性肺损伤提供了新的治疗策略[24]。新近研究证实，Wnt抑制剂可以阻断由内毒素刺激引起的肺部炎症，减轻肺损伤程度，提示抑制Wnt信号激活可能对脓毒症起到治疗效果，其主要机制是利用Wnt信号小分子抑制剂LGK974降低IκB降解，抑制NF-κB激活，减轻促炎因子过度分泌而导致的组织损伤[25]。全身性过度炎症反应及免疫紊乱是脓毒症发生的主要原因，最近发表的一项研究显示，在体外利用β-catenin的小分子抑制剂iCRT3能够显著降低内毒素刺激导致的RAW264.7巨噬细胞的Wnt/β-catenin活性升高，降低IκB降解，抑制NF-κB激活，从而减少促炎因子TNF-α的大量产生；而在体内通过抑制Wnt/β-catenin通路可以明显减轻CLP脓毒症模型的过度炎症反应，并减轻脓毒症的微血管血栓、细胞凋亡，以及炎症介质过度释放导致的器官功能损伤，表明Wnt/β-Catenin通路可能成为脓毒症潜在的治疗靶点[26]。

编剧为了讨好某类观众的喜好而刻意设定人物性格，叫“卖人设”；演员为了表现人物特点而进行虚假浮夸的表演，叫“硬凹人设”；一段时间内屏幕上集中着某类角色，叫“人设雷同”；演员的真实作为与塑造出来的完美形象相差太大，叫“人设崩塌”。精心包装出来的“人设”，并非经由令人动情而又符合逻辑的故事情节所表达出来的人物特性，而是一种主题先行、刻意为之的“贴标签”，“设”的味道太重，演的痕迹太浓，已经在某种程度上偏离了创作的本意。

7 结论与展望

Wnt/β-catenin通路对机体的免疫细胞分化、炎症反应及组织代谢等方面发挥了多种调控作用，并与NF-κB通路、Notch信号等存在协同作用，决定着免疫应答及炎症反应的类型及强度。虽然目前研究证实了Wnt/β-catenin通路参与脓毒症的过度炎症反应过程，但经典或非经典Wnt/β-catenin通路对脓毒症炎症损伤的作用是否一致、Wnt/β-catenin通路在脓毒症早期及后期的作用是否相同、Wnt /β-catenin通路如何调控炎症反应与免疫应答之间平衡、实验性干预治疗的最佳时机等系列问题仍需进一步深入探讨，以进一步认识Wnt/β-catenin通路在脓毒症发病机制中的作用，为研究脓毒症的防治方法提供新思路。

参 考 文 献

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