中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病（AD）、脑卒中（stroke）、创伤性脑损伤（TBI）以及多发性硬化（MS）在全球的发病率日益增高，严重影响患者的生活质量，并且给家庭和社会带来沉重的负担。目前临床上对这些疾病还缺乏有效的治疗方法。有研究发现，血脑屏障（BBB）可在中枢神经系统疾病的发病早期就受到破坏，并且BBB的修复预示着疾病预后的好坏，这意味着BBB不仅可以对中枢神经系统疾病进行早期诊断，而且其功能的修复也可能是治疗这些疾病的关键[1]。中枢神经系统疾病的发病过程主要通过炎症破坏BBB导致持续性神经系统损伤，从而引起中枢神经系统功能障碍，甚至中枢神经系统退行性病变的发生。研究表明，间充质干细胞（MSCs）主要的治疗作用之一就是参与调节炎症反应，可以通过调节炎症治疗多种疾病如急性肺损伤以及急性肾损伤等[2-3]，并且有报道指出MSCs可以通过其旁分泌功能促进BBB的修复与再生，从而减轻神经系统炎症[4]。本文就BBB的构造、生理功能、疾病中的病理变化、MSCs的研究进展以及MSCs对BBB的修复作用综述如下。

1 BBB的构成及生理功能

1.1 BBB的细胞构成 中枢神经系统是人体重要的组成部分，其复杂性和脆弱性使得其所处的内环境必须保持绝对的稳定，这主要是通过BBB的功能来维持，使中枢神经系统与外周循环隔绝，以避免外周毒性物质或炎症因子进入[5]。BBB主要由以下几种细胞成分构成：脑血管内皮细胞（BECs）、周细胞（pericytes）、星形胶质细胞足突（astrocyte endfeet）、神经元细胞轴突（neurons）以及小胶质细胞（microglial cells）。脑血管内皮细胞通过紧密连接形成血管墙以及其上的高电阻，使其对外周的跨细胞传递作用减弱，这对维持BBB的低通透性至关重要，而内皮细胞的破坏会导致外周物质直接进入中枢神经系统而引起损伤[6]。周细胞通过基质与内皮细胞紧密连接在一起，主要管控BBB的跨细胞传递作用，其功能主要与一些小分子营养物质进入中枢神经系统相关[7]。一旦周细胞发育不良或者发生损伤会导致大量毒性物质以及炎症因子进入中枢神经系统，从而导致神经系统损伤以及神经系统炎症，严重者会导致神经功能退行性疾病的发生。星形胶质细胞的足突参与构成BBB，足突上具有水通道蛋白4（AQP4），主要管控BBB两侧的水平衡。在发生神经系统炎症时，AQP4及其RNA表达会上调，使进入颅内的水分子增加，从而导致脑水肿[8]。神经元轴突主要参与BBB血管收缩与扩张的调节和部分免疫反应。小胶质细胞主要参与颅内的神经系统免疫反应，其增多会导致神经系统炎症反应破坏神经元的轴突，从而导致神经系统损伤。

1.2 主要连接蛋白的构成 BBB中的血管内皮细胞主要通过紧密连接蛋白（TJ）和黏附连接蛋白（AJ）连接在一起，使其他物质不能依赖细胞旁途径穿过BBB，使BBB保持很低的通透性。 紧密连接蛋白复合体包括Claudins、Occludins以及辅助细胞质蛋白（auxiliary cytoplasmic proteins）,例如ZO-1、ZO-2和ZO-3，并且呈对称性地分布在细胞膜顶端，调控细胞间物质交换。当发生神经系统炎症时，免疫细胞分泌的炎症因子如（IL-1β、TNF-α和IL-6）主要破坏BBB中的紧密连接复合体，从而导致大量外周毒素以及循环炎症因子进入中枢神经系统，引发神经系统损伤[9-10]。黏附连接蛋白复合体包含一种蛋白、钙黏素（cadherins），通过钙依赖的模式将相邻的内皮细胞连接到一起[11]。黏附连接蛋白主要负责连接相邻内皮细胞，参与血管的生成与塑性，以及内皮细胞的极化生成。

由于热应激造成呼吸性碱中毒，机体消化机能减退，代谢紊乱，机体细胞免疫和体液免疫的能力降低，导致奶牛对疾病的抵抗力下降。

2 BBB通透性改变对中枢神经系统疾病的影响

2.1 脑卒中的BBB改变 脑卒中是由脑内动脉的供血阻断而导致，是致残率和致死率最高的疾病之一，其发病率也呈现出逐年升高的趋势。脑卒中后1 h BBB即可出现渗漏，BBB通透性的改变可能会对脑缺血的损伤程度、神经系统炎症的严重程度、脑水肿的形成以及颅内出血的发生有着重要的影响[12]。早期再灌注治疗可以恢复BBB的通透性，从而提高脑卒中患者的预后结果；而晚期再灌注治疗可能通过过氧化物（ROS）以及基质金属蛋白酶（MMPs）的产生导致BBB的进一步损伤，从而影响患者的预后[13]。所以，在临床治疗过程中如何保护以及尽快修复BBB是脑卒中治疗的关键。

2.2 MS的BBB改变 MS是导致非创伤性神经系统损伤致残的主要原因，其具体发病机制尚未完全阐明，目前认为主要是由于自发反应性T细胞针对髓鞘蛋白而引发的一系列神经系统炎症反应，导致神经元细胞脱髓鞘以及造成轴突损伤[14]。目前研究发现，MS中的间歇复发型（RRMS）患者颅脑内可出现BBB严重渗漏情况，并且MS中大量炎症细胞进入中枢神经系统首先破坏BBB的完整性，但目前尚未明确BBB在MS中的主要作用，BBB的破坏是否是大量免疫细胞进入中枢神经系统造成破坏的主要原因尚不清楚[15]。

此人名叫路易斯·布莱叶，生于1809年1月4日，3岁时玩弄工具不慎失手，刺伤了一只眼睛，不久又感染到另一只眼睛，最终双目失明。15岁时，他在盲人学校发明了供盲人使用的由突起的点组成的书写和阅读方法。1829年，路易斯·布莱叶公布了自己的发明，并为使该发明被人们接受进行了不懈努力。1852年1月6日，42岁的路易斯·布莱叶辞世，但他的伟大发明，却至今仍在造福盲人、造福人类。

3.2 MSCs旁分泌及外泌体的治疗作用 MSCs的旁分泌作用是目前研究的热点。如前所述，MSCs可以在进入损伤部位后，受到微环境的刺激，从而分泌包括生长因子、细胞因子以及EVs对损伤部位进行修复。EVs过去被认为是一种细胞排泄物而未受到关注，近期研究者发现在移植MSCs后EVs中包含的物质可以有效针对损伤部位进行修复[28]。EVs的来源包括凋亡小体（apoptotic bodies）、微泡（microvesicles）以及外泌体（exosomes）。凋亡小体的直径为800～5 000 nm，而微泡的直径仅有50～1 000 nm，两者具有相似的生物学功能，唯一区别在于凋亡小体来自于凋亡细胞，其内包含了凋亡后细胞的一些核酸、DNA以及蛋白质；而微泡来自于活体细胞，其内包括活体细胞的组成成分。外泌体相较于微泡直径更加微小，其主要来源于细胞膜内噬形成的小细胞内管腔。多个空腔外泌体可聚集成一个多囊泡整体，之后这个多囊泡体可以分泌出细胞或者继续吸收细胞质成分。外泌体的释放主要受到运输所需的内体分选复合物(ESCRT)或者Rab蛋白的管控[33]。MSCs的旁分泌作用目前被认为是其发挥治疗作用的主要机制，并且已经在前面进行了一定的阐述，而利用其在特定培养条件下分泌的外泌体的治疗作用，可以有效避开移植细胞的副作用，并且使得治疗对损伤更加有针对性，已经是目前研究的热点并具有很好的临床应用前景。有研究表明，分离MSCs与神经元细胞共同培养后的外泌体，注入肌肉萎缩的小鼠模型中，可以有效促进星形胶质细胞的恢复，从而改善小鼠症状[34]。另一研究表明，在MSCs的培养基中加入小鼠脑卒中后的提取物，其外泌体中miRNA-133b的含量会大量增加，对脑卒中有重要的治疗作用[35]。虽然外泌体目前是研究热点，但是如何有效地获得外泌体（如外泌体的提纯，针对性的体外培养）依然需要今后进一步的研究[28]。

4.1 MSCs治疗脑卒中的作用机制 有研究表明，脑卒中后输注MSCs可明显缓解神经系统损伤，促使神经突触和损伤血管的重塑，有助于脑卒中后神经系统功能性恢复[36]。早期研究认为，对神经系统的损伤修复是来源于MSCs的分化功能，代替原来损伤坏死的神经细胞。但是近期研究表明,在脑卒中后对神经系统的修复作用来源于移植MSCs后定植在损伤处MSCs的旁分泌作用，籍此调节该处的神经突触、血管重塑及发挥免疫调节作用[37]。脑卒中后，BBB通透性的改变以及损伤后的修复与神经系统功能的恢复密切相关，如何有效修复BBB依然是需要解决的难题。目前已有研究表明，MSCs对脑卒中后BBB的通透性起到了修复作用。Tang等[8]发现，在小鼠脑卒中模型中，MSCs可以通过抑制水通道蛋白4上调而减轻脑缺血后脑水肿，并且通过抑制星形胶质细胞凋亡、减轻外周炎症来保护BBB的完整性，减轻脑卒中后小鼠中枢神经功能的损伤。Cheng等[38]在脑卒中小鼠模型上发现，输入MSCs后可有效抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达的上调趋势，从而保护BBB在脑卒中后的完整性，抑制免疫细胞进入中枢神经系统，减轻小鼠脑卒中后的神经功能损伤。同样Xiang等[39]给糖尿病脑卒中模型大鼠输入MSCs，有效缓解了BBB通透性的改变以及脑卒中后的持续损伤。虽然目前对MSCs修复BBB作用的研究已经有了一定的进展，但是具体机制还不完全清楚，需要进一步研究。

3.1 MSCs的分化作用 MSCs自从被发现就受到了学界的广泛关注。最早对MSCs的研究主要是在体外培养中，MSCs可以根据不同的培养基分化成为各种组织类型，如骨组织、软骨组织、肌肉组织、脂肪组织以及汗腺细胞等。这使得大量研究者对其感兴趣，并且为许多难以治疗的临床疾病（如心肌梗死、关节炎以及中枢神经系统疾病）提供了治疗的可能性。我们前期研究表明，MSCs可以成功诱导分化为汗腺细胞，在严重烧伤患者的汗腺移植问题上取得了“里程碑”式的进展[29-30]。最初研究人员认为可以通过移植MSCs进入到患者损伤部位替代损伤组织来进行治疗[23]。在给心肌梗死以及小儿神经疾病患者直接输入MSCs后，与对照组（常规药物治疗）相比，疗效更好，研究者认为是由于移植的MSCs分化替代了原本损伤的细胞[31-32]，但是后来发现MSCs移植到损伤环境，通过微环境的影响而分泌的生长因子、细胞因子以及EVs对未损伤细胞的支持作用可能起到了关键的作用，但MSCs的分化是否也参与了治疗目前还没有定论。

3 MSCs的治疗方式

MSCs具有良好的细胞干性，在体外培养过程中可以分化成不同的细胞类型，如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞以及汗腺细胞等[21]。MSCs可以通过多种来源获取，包括骨髓、脂肪组织、胎盘、羊水以及脐带[22]。MSCs主要通过血液运输到达受创部位产生治疗作用（使创面愈合或组织再生）[23]。一般情况下，机体移植细胞或器官后会产生强烈的排斥反应，但MSCs具有良好的免疫豁免特性，在输入人体后不会引发特异性免疫反应。但是，细胞治疗方式仍然存在很大的弊端，主要的一个弊端就是，MSCs具有很强的分化特性，如果控制不当会存在一定的成瘤率[24]。目前有研究表明，给予低移植率的MSCs细胞，其治疗效果会持续很长一段时间，并且可以促进受创部位的细胞增殖分化成为新的细胞，这说明MSCs存在一定的旁分泌功能，甚至旁分泌功能在治疗中起主导作用[25]。还有研究表明，利用MSCs培养基上清液可以有效减轻心肌坏死后的心肌损伤程度[26]。目前已普遍认可，MSCs除了可以分泌一些生长因子、细胞因子促进组织愈合外，同样还可以分泌一些胞外囊泡（EVs），其中包含的DNA、RNA以及蛋白质同样可以起到良好的治疗作用[27]。综上所述，MSCs发挥治疗作用主要依靠两种方式：①MSCs的分化作用；②MSCs的旁分泌作用。而目前研究表明，MSCs的旁分泌作用占主要地位，由于EVs可以根据不同的受伤情况产生特异性的治疗成分，并且消除输注MSCs造成的一定程度的不良反应，所以如何有效利用和获取EVs目前受到广泛的关注[28]。

(4)土壤健康元素Se、Ge、F，主要与Al2O3、TFe2O3、MgO、As、Cr、Cu、Mo、Ni呈正相关，与CaO、Na2O、SiO2、pH呈反相关。其中，Se与TFe2O3、Hg、As、Cr、Cu、F、Mo、Ni、Sb的相关系数大于0.5，呈显著正相关，与SiO2呈显著反相关；Ge与Al2O3、TFe2O3的相关系数大于0.5，呈显著正相关，与CaO、SiO2呈明显反相关；F与Al2O3、TFe2O3、MgO、Cu、Mo、Se的相关系数大于0.5，呈显著正相关，与SiO2呈明显著反相关。

在培训启动之后，鄞州区疾控中心就主动提出，希望能够将该区500位社区医生轮训一遍；而且，如果其他区报名不积极，就优先考虑本区的医生。这给了励丽很大的信心。

4 MSCs在BBB治疗中的研究进展

2.4 TBI的BBB改变 TBI发生后可导致BBB通透性改变、紧密连接蛋白下调，以及周细胞、星形胶质细胞损伤下调[19]。星形胶质细胞足突上的水通道蛋白4会发生上调，导致脑水肿发生；同时BBB的损伤又可以诱发加重神经系统炎症的发生[20]，从而加重TBI的预后。

2.3 AD的BBB改变 AD是影响老年人生活质量的主要疾病之一，其表现形式为中枢神经的退行性改变。AD的主要发病机制为神经胶质生成过多、β淀粉样蛋白的沉积、脑淀粉样血管病（CAA）老年斑的形成，以及神经纤维的错乱缠绕。BBB通透性的改变对AD发生与发展有着重要的影响。有研究表明，在AD患者中，BBB的传输系统发生了显著改变：葡萄糖转运体GLUT1在AD患者以及实验小鼠中出现显著降低，而该转运体影响着紧密连接蛋白的形成；并且这种转运体降低发生在AD的初期，对于早期诊断AD有着重要意义[16]；另外，在BBB上脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)的表达下降，其主要功能是排出沉积的Aβ；而负责向中枢神经系统内转运Aβ的晚期糖基化终产物受体（RAGE）表达明显升高[17]。一些BBB细胞成分也同样发生了改变，如周细胞的凋亡，这进一步加重了Aβ沉积致AD的病程[18]。目前对于AD导致BBB破坏、损伤或通透性改变导致AD的发生并无明确定论，但不可否认的是，BBB通透性的改变在AD病程发展中起到了至关重要的作用，是否可以通过治疗BBB从而治疗AD需要进一步的研究明确。

4.2 MSCs治疗MS的作用机制 在MS中，MSCs主要通过两方面来减轻自身免疫系统对神经系统的损伤作用。一方面MSCs可以通过调节自身免疫系统功能来减轻损伤，主要通过降低抗原特异性T细胞的增殖以及增加调节型T细胞的表达，而T细胞对自身中枢神经系统的损伤是MS发病的主要机制；另一方面，MSCs可以通过释放抗凋亡因子和神经保护因子来保护中枢神经系统[40]。有研究表明，在动物模型和一期临床试验中，MSCs的应用较常规药物治疗和造血干细胞移植有着较小的不良反应以及更好的治疗作用[41]。Yan等[42]给予实验性自身免疫性脑脊髓炎模型猴注入人胚胎间充质干细胞（EMSC），结果发现，相对于对照组，注入EMSC后除症状好转外，利用自身免疫性脑脊髓炎模型猴脑脊液培养的EMSC可以大量转化成神经元，增加神经营养因子的分泌，并且使脱髓鞘的神经元重新髓鞘化。Kurte等[43]发现，MSCs可以通过调节抗原特异性T细胞和调节型T细胞的表达来减轻MS或实验性自身免疫性脑脊髓炎的症状与预后, 其主要机制是通过Th-17胞膜上IL-17受体与IL-17结合实现的，在敲除小鼠该基因后，注入MSCs会使疾病的症状加重。但是在MS中，MSCs如何保护BBB目前还没有明确的报道，需要进一步研究。

4.3 MSCs治疗AD的作用机制 目前对MSCs在AD中的治疗作用报道较少。Yang等[44]给予AD模型小鼠人类脐带间充质干细胞，结果发现，与对照组比较，接受了干细胞移植的小鼠颅内M2型（炎症调控型）小胶质细胞增殖明显，并且抗炎细胞因子IL-4含量也明显增加，通过抗炎功能明显减轻了Aβ的沉积，并且改善了小鼠的记忆功能；而对照组中M1型（促炎型）小胶质细胞明显增殖，促炎细胞因子如IL-1β、TNF-α也出现明显增高。可见，一方面，MSCs的治疗方式在AD中有很广阔的应用前景；另一方面，虽然文章中没有提及对BBB的修复作用，但是MSCs表现的抗炎作用可能对BBB修复有益，尚待进一步研究。

4.4 MSCs治疗TBI作用机制 MSCs对TBI的治疗作用目前也报道较少。Menge等[4]制备了动物TBI模型，发现基质金属蛋白酶组织抑制剂-3（TIMP-3）的表达情况与MSCs对TBI的治疗作用有着重要的关系；TIMP-3是MSCs分泌的一种物质，减少TIMP-3的分泌将会削弱MSCs对TBI的治疗作用和对BBB的修复作用，相反上调TIMP-3的分泌可以增强其治疗作用，通过TIMP-3的调节可保护TBI后BBB的完整性，从而改善TBI的预后。

5 展 望

BBB通透性的改变在中枢神经系统疾病的发生发展中有着重要作用，但各种疾病导致BBB破坏的机制目前还不清楚。导致神经系统损伤的主要致病机制是神经系统炎症造成的损伤，单纯利用某种炎症因子的拮抗剂所达到的效果可能对机体的修复是把双刃剑，如TNF-α、IL-6等炎症因子少量分泌时具有组织的修复作用，只有大量分泌时才会产生促炎作用而对机体造成损伤[45-46]。所以利用MSCs治疗神经系统疾病修复BBB的损伤具有更加长远的临床意义，但是如何更好地将MSCs用于临床治疗依然是个需要攻破的科研难题，亟待今后更加深入的研究。

参 考 文 献

［1］ Liebner S, Dijkhuizen RM, Reiss Y, et al. Functional morphology of the blood-brain barrier in health and disease[J]. Acta neuropathol, 2018, 135(3): 311-336.

［2］ 鲁刚, 马奎, 付小兵. 脐带间充质干细胞调节炎性微环境干预急性肾损伤的效应研究[J]. 感染、炎症、修复, 2014, 15(2): 79-48

［3］ 鲁刚, 马奎, 付小兵. 脐带间充质干细胞对创伤后早期急性肺损伤作用的研究[J]. 感染、炎症、修复, 2013, 14(1): 3-6.

［4］ Menge T, Zhao Y, Zhao J, et al. Mesenchymal stem cells regulate blood-brain barrier integrity through TIMP3 release after traumatic brain injury[J]. Sci Transl Med, 2012, 4(161): 161ra150.

［5］ Maiuolo J, Gliozzi M, Musolino V, et al. The “Frail” brain blood barrier in neurodegenerative diseases: role of early disruption of endothelial cell-to-cell connections[J]. Intern J Mol Sci, 2018, 19(9): 2693

［6］ Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Blood-brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders[J]. Nature Rev Neurol, 2018, 14(3): 133-150.

［7］ Sweeney MD, Ayyadurai S, Zlokovic BV. Pericytes of the neurovascular unit: key functions and signaling pathways[J].Nature Neurosci, 2016, 19(6): 771-783.

［8］ Tang G, Liu Y, Zhang Z, et al. Mesenchymal stem cells maintain blood-brain barrier integrity by inhibiting aquaporin-4 upregulation after cerebral ischemia[J]. Stem Cells, 2014, 32(12):3150-3162.

［9］ Ni Y, Teng T, Li R, et al. TNF alpha alters occludin and cerebral endothelial permeability: role of p38MAPK[J]. PloS One, 2017,12(2): e0170346.

［10］ Zhang H, Park JH, Maharjan S, et al. Sac-1004, a vascular leakage blocker, reduces cerebral ischemia-reperfusion injury by suppressing blood-brain barrier disruption and inflammation[J].J Neuroinflamm, 2017, 14(1): 122.

［11］ Zihni C, Terry SJ. RhoGTPase signalling at epithelial tight junctions: bridging the GAP between polarity and cancer[J].Intern J Biochem Cell Biol, 2015, 64: 120-125.

［12］ Yang Y, Rosenberg GA. Blood-brain barrier breakdown in acute and chronic cerebrovascular disease[J]. Stroke, 2011, 42(11):3323-3328.

［13］ Jickling GC, Liu D, Stamova B, et al. Hemorrhagic transformation after ischemic stroke in animals and humans[J].J Cerebral Blood Flow Metab, 2014, 34(2): 185-199.

［14］ Lemus HN, Warrington AE, Rodriguez M. Multiple sclerosis:mechanisms of disease and strategies for myelin and axonal repair[J]. Neurol Clin, 2018, 36(1): 1-11.

［15］ Simmons SB, Liggitt D, Goverman JM. Cytokine-regulated neutrophil recruitment is required for brain but not spinal cord inflammation during experimental autoimmune encephalomyelitis[J]. J Immunol, 2014, 193(2): 555-563.

［16］ Merlini M, Meyer EP, Ulmann-Schuler A, et al. Vascular betaamyloid and early astrocyte alterations impair cerebrovascular function and cerebral metabolism in transgenic arcAbeta mice[J]. Acta Neuropathol, 2011, 122(3): 293-311.

［17］ Marques F, Sousa JC, Sousa N, et al. Blood-brain-barriers in aging and in Alzheimer’s disease[J]. Mol Neurodegen, 2013, 8: 38.

［18］ Montagne A, Zhao Z, Zlokovic BV. Alzheimer’s disease: a matter of blood-brain barrier dysfunction?[J]. J Exper Med,2017, 214(11): 3151-3169.

［19］ Yang DX, Jing Y, Liu YL, et al. Inhibition of transient receptor potential vanilloid 1 attenuates blood-brain barrier disruption after traumatic brain injury in mice[J]. J Neurotrauma, 2018,doi: 10.1089/neu.2018.5942.(Epub ahead of print,2018-10-23)

［20］ Blixt J, Svensson M, Gunnarson E, et al. Aquaporins and bloodbrain barrier permeability in early edema development after traumatic brain injury[J]. Brain Res, 2015, 1611: 18-28.

［21］ 顾绍峰, 付小兵, 洪晶. 骨髓间充质干细胞多向分化的研究进展[J]. 感染、炎症、修复, 2004, 5(1): 57-60.

［22］ Hass R, Kasper C, Bohm S，et al. Different populations and sources of human mesenchymal stem cells (MSC): A comparison of adult and neonatal tissue-derived MSC[J]. Cell Commun Signaling, 2011, 9: 12.

［23］ Caplan AI. Mesenchymal stem cells: time to change the name![J]. Stem cells Transl Med, 2017, 6(6): 1445-1451.

［24］ Ghaderi A, Abtahi S. Mesenchymal stem cells: miraculous healers or dormant killers?[J]. Stem Cell Rev, 2018, 14(5): 722-733.

［25］ Gnecchi M, Danieli P, Malpasso G，et al. Paracrine mechanisms of mesenchymal stem cells in tissue repair[J].Methods Mol Biol, 2016, 1416: 123-146.

［26］ Rani S, Ryan AE, Griffin MD，et al. Mesenchymal stem cellderived extracellular vesicles: toward cell-free therapeutic applications[J]. Mol Ther, 2015, 23(5): 812-823.

［27］ Xue C, Shen Y, Li X，et al. Exosomes derived from hypoxiatreated human adipose mesenchymal stem cells enhance angiogenesis through the PKA signaling pathway[J]. Stem Cells Devel, 2018, 27(7): 456-465.

［28］ Phan J, Kumar P, Hao D，et al. Engineering mesenchymal stem cells to improve their exosome efficacy and yield for cell-free therapy[J]. J Extracell Vesicles, 2018, 7(1): 1522236.

［29］ 李倩坤, 张翠萍, 付小兵. 干细胞实现汗腺再生的机制分析[J].感染、炎症、修复, 2016, 17(3): 172-176.

［30］ 张翠萍, 付小兵. 干细胞与汗腺再生的研究进展[J]. 感染、炎症、修复, 2012, 13(3): 179-181.

［31］ Couzin J, Vogel G. Cell therapy：renovating the heart[J].Science, 2004, 304(5668): 192-194.

［32］ Phinney DG, Isakova IA. Mesenchymal stem cells as cellular vectors for pediatric neurological disorders[J]. Brain Res, 2014,1573: 92-107.

［33］ Eitan E, Suire C, Zhang S, et al. Impact of lysosome status on extracellular vesicle content and release[J]. Ageing Res Rev,2016, 32: 65-74.

［34］ Pegtel DM, Peferoen L, Amor S. Extracellular vesicles as modulators of cell-to-cell communication in the healthy and diseased brain[J]. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2014,369(1652): pii:20130516.doi: 10.1098/rslb.2013.0516.

［35］ Xin H, Li Y, Chopp M. Exosomes/miRNAs as mediating cellbased therapy of stroke[J]. Front Cell Neurosci, 2014, 8: 377.

［36］ Zhang H, Huang Z, Xu Y, et al. Differentiation and neurological benefit of the mesenchymal stem cells transplanted into the rat brain following intracerebral hemorrhage[J]. Neurol Res, 2006,28(1): 104-112.

［37］ Liang X, Ding Y, Zhang Y, et al. Paracrine mechanisms of mesenchymal stem cell-based therapy: current status and perspectives[J]. Cell Transpl, 2014, 23(9): 1045-1059.

［38］ Cheng Z, Wang L, Qu M, et al. Mesenchymal stem cells attenuate blood-brain barrier leakage after cerebral ischemia in mice[J]. J Neuroinflamm, 2018, 15(1): 135.

［39］ Xiang J, Hu J, Shen T, et al. Bone marrow mesenchymal stem cells-conditioned medium enhances vascular remodeling after stroke in type 2 diabetic rats[J]. Neurosci Lett, 2017, 644: 62-66.

［40］ Naderi N. The perspectives of mesenchymal stem cell therapy in the treatment of multiple sclerosis[J]. Iranian J Pharmac Res: IJPR, 2015, 14(Suppl): 1-2.

［41］ Holloman JP, Ho CC, Hukki A, et al. The development of hematopoietic and mesenchymal stem cell transplantation as an effective treatment for multiple sclerosis[J]. Am J Stem Cells,2013, 2(2): 95-107.

［42］ Yan L, Jiang B, Niu Y, et al. Intrathecal delivery of human ESC-derived mesenchymal stem cell spheres promotes recovery of a primate multiple sclerosis model[J]. Cell Death Discovery,2018, 4: 28.

［43］ Kurte M, Luz-Crawford P, Vega-Letter AM, et al. IL17/IL17RA as a novel signaling axis driving mesenchymal stem cell therapeutic function in experimental autoimmune encephalomyelitis[J]. Front Immunol, 2018, 9: 802.

［44］ Yang H, Xie Z, Wei L, et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived neuron-like cells rescue memory deficits and reduce amyloid-beta deposition in an AbetaPP/PS1 transgenic mouse model[J]. Stem Cell Res Ther, 2013, 4(4): 76.

［45］ Sonar S, Lal G. Role of tumor necrosis factor superfamily in neuroinflammation and autoimmunity[J]. Front Immunol, 2015,6: 364.

［46］ Garbuzova-Davis S, Ehrhart J, Sanberg PR, et al. Potential role of humoral IL-6 cytokine in mediating pro-inflammatory endothelial cell response in amyotrophic lateral sclerosis[J].Intern J Mol Sci, 2018, 19(2):423