抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)是以抗磷脂抗体(anti-phospholipid antibodies,aPLs)介导的，以动静脉血栓形成、病理妊娠或血小板减少为临床表现特征的一系列综合征。近年来，妊娠合并抗磷脂综合征导致的不良母胎结局愈加引起重视。

一、抗磷脂综合征出现不良妊娠结局的机制

抗磷脂综合征是一种自身免疫性疾病，以产生抗磷脂抗体为主要特征，并与妊娠期血栓形成和发病有关。APS的病因广泛，其确切的发病机制尚未明确。目前，病原学研究主要集中在由aPLs与滋养层细胞、内皮细胞和淋巴细胞之间的相互作用诱导炎性细胞因子的释放，血小板聚集增强，凝血异常和滋养细胞损伤。最新发现APS的发病机制与内皮激活有关，而不是自身抗体介导的血液凝固。这些机制包括Toll样受体、m-TORC途径和中性粒细胞激活，诱导可控的炎症级联反应[1-2]。在产科，APS导致各种不良妊娠的几个因素在胎盘发育的研究中已经得到证实。包括aPLs交互导致炎症前状态因子的产生，抑制滋养细胞迁移，减少hCG的产生[3]。鉴于这些新的致病假设，APS的治疗可以从抗凝和免疫调节之间的平衡着手。

兖矿集团和华东理工大学最近联合宣布，我国多喷嘴对置式煤气化技术研发再次获得突破，由他们共同开发的4000吨级超大型水煤浆气化装置和2 000吨级废锅-激冷型气化装置已相继进入工程化建设，走在了国内外煤气化技术发展的前列。该项技术的突破，为煤化工项目技术选择提供了新的方案，可进一步提高气化效率，促进节能减排。

二、抗磷脂抗体与不良妊娠

抗磷脂抗体可分为两大类，一类是常规抗体，包括狼疮抗凝物IgG/IgM(lupus anticoagulant,LA)、抗心磷脂抗体IgG/IgM(anticardiolipin,aCL)、抗β2糖蛋白-1抗体IgG/IgM(anti-β2 glycoprotein-1 antibody) 。另外一类是非传统的aPLs，以阴离子型抗体更常见，如抗磷脂酰乙醇胺抗体 、抗凝血酶原抗体及抗磷脂酰丝氨酸依赖的抗凝血酶抗体 、抗膜蛋白A5抗体 、IgA型的抗β2糖蛋白1(抗β2GP1)抗体 、免疫球蛋白A亚型抗体谱[4]。这些非传统抗体，由于检验技术有限以及相关研究较少，有关其与不良妊娠确切关系需要更多前瞻性研究去证实。

1.常规抗体与APS患者发生不良妊娠的关系

aPLs对妊娠的影响多而复杂，主要是：(1)aPLs阳性数目越多，不良妊娠结局发生率越高。3个抗体(aCL、LA、抗β2GP1)均阳性的妊娠结局最差，单个抗体阳性妊娠结局相对较好。多个抗体阳性患者有较低的活产率和较高的发生子痫前期重度、胎儿宫内生长受限、深静脉血栓风险。但多个抗体阳性较单个抗体阳性在发生胎盘早剥、胚胎丢失和新生儿死亡率的风险没有区别[5]。(2)aPLs滴度越高，不良妊娠结局发生率越高。aPLs滴度3倍或以上是不良妊娠结局的危险因素[6]。(3)不同的aPLs阳性，对不良妊娠结局的预测价值：①aCL是诊断APS特异性最高的抗体。但单纯的抗心磷脂抗体阳性，对预测复发性流产、死胎、胎盘功能不全、胎儿生长受限、不孕等不良妊娠结局仍存在局限性，目前缺乏有效证据证明抗心磷脂抗体在不良妊娠结局中的作用[7]。在一项前瞻性的针对412例深静脉血栓患者的抗凝治疗研究提示，单纯aCL阳性的患者在停用华法林6个月后，血栓复发风险增加1倍[8]。②抗β2GP1抗体阳性较其他单一抗体阳性对预测复发性流产、死胎、子痫前期重度、早产更具有意义[5]。因为胎盘滋养层细胞可表达β2GP1，这会增加aPLs致病可能，aPLs与滋养细胞相互作用促进抗血管生成，并直接激活补体，还激活TLR触发细胞因子分泌，抗β2GP1抗体可以将β-2GP1受体与血小板结合，增加动脉和静脉血栓形成，生成血栓素B2，促进血栓形成、炎症发生[9]。③LA阳性对血栓形成预测的敏感性较高，目前临床上检验LA的方法主要是复合试验(同时进行LA初筛试验与LA确诊试验)，通过初筛试验和确认试验的比值(LAR)来反应LA的阳性。育龄女性的LA阳性较其他年龄阶段女性LA阳性具有更高血栓发生风险。有研究发现妊娠期妇女的LAR中与其他血栓前状态的指标PT 、FIB、ATIII相比，具有更高阳性率。LA阳性可作为血栓形成高风险的一项预测因素[10]。

2.非传统的aPLs的临床意义：非传统aPLs具有不同的临床意义，具体分述如表1所示。

表1 非传统aPLs的临床意义[4]

抗磷脂抗体临床意义抗磷脂酰乙醇胺抗体与磷脂酰乙醇胺结合促进凝血,在血栓形成、复发性流产中检测具有较大的意义。抗凝血酶原抗体及抗磷脂酰丝氨酸依赖的抗凝血酶抗体 该抗体与LA有较强相关性,比抗磷脂酰乙醇胺抗体在产科并发症及血栓形成的相关性更强。抗膜蛋白A5抗体可能与胎盘滋养层细胞凋亡有关,意义不明确。IgA型的抗β2糖蛋白1(抗β2GP1抗体)与流产、血小板减少、网状青斑、肺动脉高压、癫痫等相关,被纳入狼疮诊断标准中,但孤立IgA型抗磷脂抗体在APS中少见。免疫球蛋白A亚型抗体谱可能对评估SLE患者血栓与产科并发症有协助作用,意义不明确。

三、aPLs介导的低补体血症与不良妊娠结局关系

(3)免疫球蛋白(immunoglobulin)：通过体内和体外模型提示静脉脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)的治疗作用包括：①部分中和LA现象和防止aCL与抗原结合;②灭活独特型B细胞克隆;③增加IgG分解代谢;④阻止补体激活;⑤抑制Fcγ受体、噬菌体;⑥下调促炎细胞因子。静脉注射免疫球蛋白多用已被用于灾难性APS的治疗(catastrophic antiphospholipid syndrome,CAPS)[23]。在非灾难APS中使用IVIG的临床证据仍然稀缺。临床上也有将IVIG用于复发性流产治疗或经常规抗凝治疗效果仍出现流产的APS患者，免疫球蛋白是一种有效的免疫调节药物，但是免疫球蛋白费用远高于常规抗凝治疗，且剂量和疗程以及治疗开始的时间也无统一方案，也没有专门调查IVIG在APS患者中应用的临床试验。建议用于灾难性抗磷脂抗体综合征的治疗。

关于中国画构图理论,其中最早的也是最重要的就是南北朝谢赫的《古画品录》,在书中他提出的“六法”理论。其中“经营位置”就是指绘画的构图。其中“位置”在书中解释为安置,综合起来就是“营造、规划、安置”的意思,而把这些意思用到绘画中就是对画面的“营造、规划、安置”,即构图,可见古人很早就认识到对于绘画的构图是需要苦心经营的,同时也是非常重要的,并不是一般意义上的“逸笔草草”,而应是“惨淡经营”的。

四、抗磷脂综合征的诊断

(1)羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)：HCQ对系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、APS患者均有显著的效果，包括抗炎、免疫调节和代谢效应。HCQ在预防流产、提高活产率有显著作用[17]。并且，研究表明，HCQ对降低APS和SLE患者血栓形成风险也有较好的效果，对于原发性APS患者血栓形成疾病的二级预防。研究显示，向标准抗凝剂中加入HCQ时，发现较低的血栓复发率，这是第一个提出HCQ在预防APS患者血栓复发有疗效的前瞻性研究[18]。对于孕期用药安全性来说，虽然HCQ可通过胎盘，但是用量(200～400 mg/d)在整个孕期都是安全的[19]。建议对于普通抗凝治疗效果欠佳的患者或合并SLE的APS患者使用。

表2 Sapporo标准

临床标准实验室标准:≥2次,间隔≥12周1.影像学或组织学证实任何器官组织出现动脉、静脉或小血管血栓1次或以上发作2.不良妊娠: (1)发生一次或以上的≥10周的不明原因的死胎 (2)妊娠34周前因子痫或子痫前期或严重胎盘功能不全所致的形态正常新生儿早产 (3)<10周前发生3次以上不明原因的自发流产,必须排除染色体、激素、解剖异常1.血浆LA阳性2.血清出现中/高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗体,标准ELISA法检测3.血清中出现中/高滴度IgG/IgM型抗β2糖蛋白1(抗β2GP1抗体 )

五、产科APS的治疗目标

表3总结了标准产科APS、抗磷脂抗体携带者的抗凝治疗方案。

六、产科APS的治疗

1.抗凝治疗

(4)维生素D(vitamin D)：有广泛的关于维生素D在APS患者病态妊娠中的研究、在人类脐静脉内皮细胞培养研究发现，维生素D可以抑制由抗β2GP1诱发的促凝因子表达的反应，妊娠早期，胚胎细胞产生维生素D，可促进抗炎作用，诱导蜕化[24]。维生素D联合低分子肝素抗凝治疗，可减少抗血管生殖因子sFlt-1，抑制sFlt-1介导的炎症反应，在子痫前期的发展也起重要作用[25]。维生素D在APS孕妇体内含量也显著低于正常孕妇，孕期需注意补充。

称取2 g荷叶置于锥形瓶中，121 ℃灭菌15 min，加入已灭菌的12.5 mL的20%葡萄糖溶液(g·L-1)和12.5 mL的20%脱脂乳(g·L-1)混合液中，补足无菌水至50.0 mL，即为含5%葡萄糖、5%脱脂乳和40 mg·mL-1荷叶的培养基。向上述培养基中加入5.0 mL新鲜菌液(菌液浓度为107 CFU·mL-1)，在37 ℃下发酵24 h。取悬液于5 000×g离心10 min，经0.22 μm微孔滤膜过滤后置于4 ℃低温保存备用。

妊娠合并APS治疗最终目标是改善母胎并发症、提高新生儿活产率。以下实验室指标可作为治疗有效的评估：(1)孕前aCL、抗β2GP1抗体转阴；(2)aCL、抗β2GP1抗体难以转阴时，其滴度均控制在3倍以内；(3)补体C3、C4水平在正常偏高值[6]。

表3 产科APS、APL携带者抗凝治疗

类型 治疗方案非孕期血栓预防低风险APL携带者(携带APL小于3种,滴度小于3倍)无需治疗[13]高风险APL携带者(携带3种APL或者单个APL滴度大于3倍)小剂量的阿司匹林[13]SLE患者APL阳性小剂量的阿司匹林+羟氯喹[13-14]产科并发症预防无症状APL携带者(携带APL小于3种,滴度小于3倍)无需治疗[15]非标准的产科APS(病态妊娠达不到产科APS诊断标准,APL阳性)小剂量的阿司匹林[16]APL合并高危因素(如三个抗体阳性、高龄、辅助生殖等)小剂量的阿司匹林+预防剂量低分子肝素[16]标准产科APS(无血栓史)孕前4周:小剂量的阿司匹林确认妊娠至36周:小剂量的阿司匹林+预防剂量低分子肝素大于36周:预防剂量低分子肝素终止妊娠前24 h:停抗凝药物产后6～8 h至产后6周:预防剂量低分子肝素标准产科APS(有血栓史)孕前4周至36周:小剂量的阿司匹林+治疗剂量低分子肝素大于36周:治疗剂量低分子肝素终止妊娠前24 h:停抗凝药物产后6～8 h至产后2～3周:治疗剂量低分子肝素产后2～3周至血栓形成后3月:华法林(INR 2.0～2.5)

2.免疫调节治疗

挖矿的本质是争夺记账权，实体（矿工）收集、检验和确认过去一段时间内发生的交易。当找到一个符合PoW机制的哈希值，矿工就能够将自己封装的区块广播出去，让其他矿工验证该区块。如果有矿工接受该区块并以它为基础继续挖下一个区块，那么该区块中的所有交易单就获得一次确认。每延长一个区块就等价于该区块中的交易多了一次确认。若得到6次确认，那么该区块就获得全网的认可，封装到历史区块中。矿工挖矿的具体流程如下：

目前APS的诊断仍采取2006年Sapporo诊断标准，即同时符合Sapporo标准的临床标准中的一项和实验室标准中的一项，见表2。

(2)糖皮质激素(glucocorticoid)：孕期合并APS可使用的糖皮质激素首选泼尼松，小剂量的泼尼松(5～15 mg)对于aPLs滴度高、合并SLE、血小板减少的APS治疗效果较佳，且在孕期用药安全。有研究表明，对于单纯使用抗凝药物效果不明显的APS患者，也称难治性APS，在使用标准抗凝治疗(小剂量阿司匹林+低分子肝素)的基础上加用小剂量泼尼松可降低早产、先兆子痫、HELLP综合征等风险，提高新生儿活产率[20]。一项回顾性的研究提示，给予5 mg泼尼松口服每天一次，持续用药至(17.9±4.7)周，怀孕并发症、新生儿异常和发育异常并不常见。常见的副作用为泼尼松性肥胖和肝功能障碍，但在这项研究中没有发生。且在近年的风湿病学报告中，小剂量泼尼松是可行和安全的，孕前和怀孕期间可以使用泼尼松，甚至在哺乳期间也可以使用，因为很少分泌在母乳中[21]。建议确认妊娠后应立即开始用药，持续至aPL检测阴性1～2周后。对于抗体滴度仍然存在的患者，积极的泼尼松治疗不应该停止[22]，建议对单纯抗凝药物抵抗的APS患者或APS合并其他免疫疾病患者使用。

对于APS病理生理研究提示，APS除了诱发血栓形成，还有自身紊乱的机制。尽管抗凝治疗降低血栓形成和不良妊娠结局风险，但仍有26.8%的患者在抗凝治疗5年随访期间出现新发血栓事件，其中20%仍会出现不良妊娠。所以APS的治疗除了抗凝治疗外还应包括免疫调节治疗。产科APS常用的免疫调节药物主要为羟氯喹、小剂量糖皮质激素、免疫球蛋白。较少使用的药物有利妥昔单抗、依库珠单抗、辅酶Q10等。下面主要讲述免疫调节药物的使用。

APS患者血清 C3、C4有不同程度的活性降低。有文献记录了来自APS患者的胎盘与正常产妇胎盘相比，补体产物C4d和C3b的沉积增加。由于APL作用于胎盘滋养层时，可激活补体，补体激活的裂解成分可导致炎症细胞活化、聚集，释放肿瘤坏死因子和组织因子，对胚胎造成损伤。妊娠期间补体降低与胎儿低出生体重、早产、子痫前期有关[11]。由于正常妊娠孕妇补体水平升高，尽管部分APS孕妇补体水平看似正常范围，但和正常妊娠孕妇相比，补体水平偏低。

抗凝治疗为产科APS的常规治疗方案，药物为小剂量的阿司匹林(具有抗炎、抗血小板作用，抑制血小板聚集、降低前列腺合成酶活性，从而降低血栓形成风险，常规用量为50～100 mg/d)联合低分子肝素或普通肝素，不建议单药使用。低剂量的阿司匹林在孕前4周开始使用，确认妊娠后加用低分子肝素。根据有无血栓史选择预防量或治疗量的低分子肝素。联合用药一直持续整个孕期，围产期的用药建议在终止妊娠前1周停阿司匹林，目前临床上一般是36周停用阿司匹林，低分子肝素需在终止妊娠24 h前停用，产后6～8 h恢复低分子肝素一直用至产后6周。有血栓史的在产后2～3周改用华法林(INR 2.0～2.5)，华法林需覆盖血栓形成后至少3月(若为孕前或孕早期血栓，则华法林使用是产后2～3周用至产后6周；若孕晚期或产后血栓形成，华法林使用是产后2～3周至血栓形成后3月)[12]。对于临床表现符合APS诊断的，实验室诊断阴性或aPLs抗体低滴度患者，使用抗凝治疗同样可改善妊娠不良结局。

(5)他汀类药物(Statins)：他汀类药物是一类抑制降脂药物的药物。目前研究发现他汀类药物具有多效抗炎作用及抗血栓作用。作用机理包括(1)抑制内皮细胞的组织因子合成;(2)抑制由抗β2GPI抗体诱导内皮粘附;(3)减少单核细胞与血管内皮的粘附；(4)通过aPL防止血管细胞粘附分子(VCAM)上调[26]。在一般情况下，他汀类药物也会发挥抗炎和抗血栓作用，是目前仍在研究当中的治疗APS的药物。国外两项研究检验了他汀类药物治疗对APS患者临床转归的影响。对于出现子痫前期和/或宫内生长受限(IUGR)的APS患者，除了给予低剂量阿司匹林治疗(每日口服80 mg)和预防性LMWH(每日皮下注射40 mg)，加用普伐他汀20 mg，没有出现新生儿死亡或死产，每个新生儿的出生都在妊娠34周或之后。但由于是非随机观察性质的研究，存在选择、监视和日历时间偏差，这项研究显著限制了临床应用[27]。然而，他汀类药物被认为是致畸的(FDA分级X类)，尽管越来越多的证据表明他汀类不产生致畸作用，仍然不建议妊娠期使用他汀类药物。

(6)利妥昔单抗(Rituximab，RTX)：RTX是一种抗CD20单克隆抗体，可以消耗B细胞，但不能消耗浆细胞因其表面缺乏CD20表达。有证据表明自身反应性B淋巴细胞在aPL的致病作用。APS中RTX应用于抗凝治疗失败的患者，SLE活动，非标准表现，如难治性皮肤溃疡，严重血小板减少症，溶血性贫血和肾微血管病，以及灾难性抗磷脂综合征[3]。 RTX方案缺乏标准化。最常用的是每两周两次服用1 000 mg，每周服用4剂375 mg/m2[28]。

七、CAPS的治疗

CAPS是APS的一种少见类型，病情危重，累及多个器官、系统，病死率高。急性期治疗需采取大剂量糖皮质激素，即甲基强的松龙每日静脉注射500～1 000 mg，连续3～5 d后维持剂量，与之配合使用肝素，静脉注射免疫球蛋白(IVIG，2～3 g/kg)和/或血浆置换术。重要的是，手术、感染、狼疮、恶性肿瘤等可能是促发CAPS的高危因素，因此，有这些高危因素的患者应先接受相应治疗以防止CAPS的发生[19]。

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ASP是自身抗体引起的自身免疫反应疾病，可造成血栓及不良妊娠结局。但是目前针对APS研究仍存在局限性，大多数研究可能没有遵循国际共识的诊断标准来设计实验，使得有些实验结果相互矛盾。各医院检验科可能没有使用统一检验标准，导致实验室诊断也可能存在偏差。目前APS造成各种不良妊娠结局的机制尚不明确，缺乏直接证据证明哪种抗磷脂抗体会产生哪种机制，造成哪些不良妊娠结局。对于难治性的APS的治疗方案也仍需更多的临床研究来证实及完善。

参 考 文 献

[1]Borghi MO,Raschi E,Grossi C,et al.Toll-like receptor 4 and beta2 glycoprotein I interaction on endothelial cells[J].Lupus,2014,23(12):1302-1304.

[2]Wu M,Barnard J,Kundu S,et al.A novel pathway of cellular activation mediated by antiphospholipid antibody-induced extracellular vesicles[J].J Thromb Haemost,2015,13(10):1928-1940.

[3]Cavazzana I,Andreoli L,Limper M,et al.Update on Antiphospholipid Syndrome:Ten Topics in 2017[J].Curr Rheumatol Rep,2018,20(3):15.

[4]刘畅,刘湘源.非传统抗磷脂抗体在产科抗磷脂综合征诊断中的价值[J].中国计划生育和妇产科,2017,9(11):14-18+23.

[5]Saccone G,Berghella V,Maruotti G M,et al.Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome:the PREGNANTS study[J].Am J Obstet Gynecol ,2017,216(5):525.e1-525.e12.

[6]郑晓娟,邓晓莉,刘湘源.54例抗磷脂综合征患者的妊娠结局[J].北京大学学报(医学版),2014,46(02):323-328.

[7]吴琪,陈丹青.抗心磷脂抗体与不良妊娠结局的关系研究进展[J].国际妇产科学杂志,2017,44(06):618-621.

[8]Schulman S,Svenungsson E,Granqvist S.Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy.Duration of Anticoagulation Study Group[J].Am J Med,1998,104(4):332-338.

[9]Salmon JE,Mineo C,Giles I,et al.Mechanisms of Antiphospholipid Antibody-Mediated Pregnancy Morbidity[J].Antiphospholipid Syndrome:Current Research Highlights and Clinical Insights,2017,6:117-143.

[10]宋红宝,徐建华,刘霞.狼疮样抗凝物质对正常妊娠妇女凝血功能的影响[J].中国卫生标准管理,2017,8(10):113-114.

[11]Salmon JE.PROMISSE:progress in understanding pregnancy complications in patients with SLE [J].Arthritis Res Ther,2012,14(Suppl 3):A39.

[12]刘畅,于若寒,刘湘源.产科抗磷脂综合征诊疗所面临的挑战[J].内科急危重症杂志,2017,23(02):105-108.

[13]Ruiz-Irastorza G,Cuadrado MJ,Ruiz-Arruza I,et al.Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients:report of a task force at the 13th International Congress on antiphospholipid antibodies[J].Lupus,2011,20(2):206-218.

[14]Østensen M,Khamashta M,Lockshin M,et al.Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction [J].Arthritis Res Ther,2006,8(3):209.

[15]Soh MC,Pasupathy D,Gray G,et al.Persistent antiphospholipid antibodies do not contribute to adverse pregnancy outcomes[J].Rheumatology (Oxford),2013,52(9):1642-1647.

[16]Chighizola CB,Raimondo MG,Meroni PL.Management of thrombotic antiphospholipid syndrome[J].Semin Thromb Hemost,2018,44(5):419-426.

[17]Ruiz-Irastorza G,Ramos-Casals M,Brito-Zeron P,et al.Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus:a systematic review[J].Ann Rheum Dis,2010,69(1):20-28.

[18]Albert CR,Schlesinger WJ,Viall CA,et al.Effect of hydroxychloroquine on antiphospholipid antibody-induced changes in first trimester trophoblast function[J].Am J Reprod Immunol,2014,71(2):154-164.

[19]Dobrowolski C,Erkan D.Treatment of antiphospholipid syndrome beyond anticoagulation[J].Clin Immunol,2018,pii:S1521-6616(18)30119-0.

[20]Bramham K,Thomas M,Nelson-Piercy C,et al.First-trimester low-dose prednisolone in refractory antiphospholipid antibody-related pregnancy loss[J].Blood,2011,117(25):6948-6951.

[21]Paziana K,Del Monaco M,Cardonick E,et al.Ciclosporin Use During Pregnancy[J].Drug Safety,2013,36(5):279-294.

[22]Qd L.Consensus on immunological diagnosis and treatment of recurrent abortion[J].Journal of Reproductive Medicine，2008(17):4-5.

[23]Tenti S,Cheleschi S,Guidelli GM,et al.Intravenous immunoglobulins and antiphospholipid syndrome:How,when and why? A review of the literature[J].Autoimmun Rev,2016,15(3):226-235.

[24]Halhali A,Acker GM,Garabedian M.1,25-Dihydroxyvitamin D3 induces in vivo the decidualization of rat endometrial cells[J].J Reprod Fertil,1991,91(1):59-64.

[25]Gysler SM,Mulla MJ,Stuhlman M,et al.Vitamin D reverses aPL-induced inflammation and LMWH-induced sFlt-1 release by human trophoblast[J].Am J Reprod Immunol,2015,73(3):242-250.

[26]Andrade D,Tektonidou M.Emerging therapies in antiphospholipid syndrome[J].Curr Rheumatol Rep,2016,18(4):22.

[27]Kusters DM,Hassani Lahsinoui H ,van de Post JA,et al.Statin use during pregnancy:a systematic review and meta-analysis[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2012,10(3):363-378.

[28]Wang CR,Liu MF.Rituximab usage in systemic lupus erythematosus-associated antiphospholipid syndrome:A single-center experience[J].Semin Arthritis Rheum,2016,46(1):102-108.