近年来，辅助生殖技术(assistant reproductive technology,ART)发展迅速，但是其产生的一些副作用目前仍然难以完全避免，如卵巢高反应、卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)及多胎妊娠等。卵巢高反应是指卵巢对常规促性腺激素(gonadotropin,Gn)过度反应，由于多卵泡募集、发育，类固醇物质异常增高，导致全身应激状态的变化[1]。卵巢高反应患者体内高水平的激素浓度可能会影响子宫内膜的容受性从而不利于胚胎着床，也会造成OHSS的发生率明显升高[2]及全胚冷冻率的升高，导致患者治疗费用明显增加并承受更多精神上及身体上的痛苦。在控制性促排卵(controlled ovarian stimulation，COS)过程中Gn启动剂量的预测及卵巢反应的控制尤其复杂[3]。目前国内外文献多报道患者年龄、促卵泡生成素、窦卵泡数(antral follicle count,AFC)等对卵巢反应的预测以制定促排卵方案[4-5]，但在COS中寻找卵巢高反应的预测指标报道较少，且存在不同中心差异明显的情况。因此，本研究通过回顾性分析本中心常规黄体期长方案体外受精(in-vitro fertiliztion,IVF)周期中非多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)患者的临床资料，以探讨有效的非PCOS患者COS中卵巢高反应的预测指标。

对象及方法

一、研究对象

选取2017年1月至2018年6月在桂林医学院附属医院生殖中心接受IVF治疗的患者共96例进行回顾性分析。入选标准：促排卵方案为黄体期长方案；受精方式为IVF；年龄<35岁；月经周期规律，周期为23～33天；基础FSH<10 U/L；排除PCOS患者和卵巢储备功能低下患者。卵巢高反应诊断标准[6]：注射人体绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,HCG)日血E2值>18 350 pmol/L(5 000 pg/mL)和/或获卵数>15个者。达到卵巢高反应诊断标准其中一项的患者入组卵巢高反应组(43例)。获卵数5～15个，HCG注射日血E2值>1 835 pmol/L(500 pg/mL)的患者入组卵巢正常反应组(53例)。剔除了获卵数<5个和HCG注射日血E2值<1 835 pmol/L(500 pg/mL)的低反应患者[7]。

通过场景理论重新思考城市物理空间与人群的联系，首先发现街区对创意集聚的重要作用。事实上，“适宜步行”一直是西方社区建设中宜居程度和完整性的指标，更加是创意阶层集聚的重要指标。例如墨尔本的涂鸦街、法国巴黎的贝拉雀斯路、意大利的梅佐市场、都是城市吸引人群，分享创意的重要场景，也创造了大量的产业机会。适宜步行区域人群可以与道路两边的各种房屋面对面交流，相较与车道更加安全舒适，通过物理空间加强陌生人之间的联系，建立一个强的交流空间，这正是文化发展最重要的基石之一。

二、促排卵方法

本中心采用黄体期长方案超促排卵方案，黄体中期使用曲普瑞林0.1 mg/d(德国辉凌制药有限公司)开始降调节，降调节14日后开始COS。予Gn第3天后开始经阴道超声监测卵泡生长情况，根据卵泡数目和发育情况调整Gn用量，出现2～3个卵泡直径≥18 mm 时，当晚肌肉注射HCG 10 000 IU，36 h后在阴道超声引导下穿刺取卵。患者丈夫禁欲3～5 d，取卵日手淫法取精，受精方式为IVF。受精后16～18 h观察受精情况，取卵后72 h 挑选2枚胚胎移植，卵巢高反应者行全胚冷冻。

三、标本采集

分别于月经第2日或第3日、降调后第14日，COS第4日、COS第6日、COS第7日抽取肘静脉血测FSH、LH、E2，HCG日测LH、E2和孕酮(progesterone,P)。

将采集到的声信号首先通过带通滤波器(上、下截止频率分别为4 000 Hz和60 Hz),然后去掉其直流成分,即

四、测定方法

卵巢高反应组COS第4日E2、COS第6日E2、COS第7日E2、COS第7日直径≥8 mm卵泡个数、COS第7日直径≥10 mm卵泡个数、HCG日E2、获卵数、受精数及正常受精数明显高于卵巢正常组，差异有统计学意义，其余指标差异无统计学意义(见表2)。

五、统计学方法

COS第4日E2、COS第6日E2、COS第7日E2、COS第7日直径≥8 mm的卵泡个数及COS第7日直径≥10 mm的卵泡个数与卵巢高反应指标(HCG日E2与获卵数)的相关性分析提示：COS第4日E2、COS第6日E2、COS第7日E2、COS第7日直径≥8 mm的卵泡个数及COS第7日直径≥10 mm的卵泡个数均与HCG日E2、获卵数均呈正相关(见表3)。

结 果

一、两组一般情况及Gn用药比较

本研究首先探讨了非PCOS患者一般情况对卵巢反应的影响。既往报道称由于肥胖患者卵巢的颗粒细胞对外源性的Gn的反应减低，导致卵巢反应性降低，因此肥胖的患者需要使用更多的促排卵药物而获卵数较少，体重较轻的患者则容易有较高的获卵数[8]。但也有研究显示，对于排卵正常的患者而言,肥胖使其促排卵过程中用药量增加,但对其卵巢反应性没有明显影响[9]。本研究中发现，卵巢高反应组患者的BMI指数明显低于正常反应组。对于体重指数较低的患者，应适当减少Gn用量，对于体重指数较高患者，可适当增加Gn用量。

二、两组COS中临床指标比较

性激素测定采用全自动化学发光免疫分析仪检测，阴道超声检测窦卵泡数目及COS第4日、第6日、第7日卵泡直径≥8 mm、≥10 mm、≥12 mm的卵泡个数。优质胚胎指1～2级胚胎，即卵裂球规则，胞浆均质透明，碎片少于30%，透明带完整的胚胎。

表1 卵巢高反应组与卵巢正常反应组间一般情况及Gn用药的比较±s,%)

指标高反应组(n=43)正常反应组(n=53)P值年龄(岁)29.70±3.90 30.14±3.41 0.644BMI(kg/m2)21.22±2.75 23.39±3.66 0.018不孕年限(年)3.26±2.263.32±2.480.663基础FSH (mIU/mL)6.20±1.136.32±1.480.688基础LH (mIU/mL)5.29±1.574.05±1.580.003基础LH/FSH(%)0.87±0.280.65±0.240.001基础E2 (pmol/L)145.65±57.26 124.45±37.18 0.113窦卵泡数(个)13.70±5.95 12.41±6.90 0.414Gn起始用量(IU)150.55±33.05 162.77±30.07 0.026Gn总用量(IU)1 437.88±334.43 1 566.58±236.37 0.000

表2 卵巢高反应组与卵巢正常反应组间COS中临床指标的比较±s,%)

指标 高反应组(n=43)正常反应组(n=53)P值降调后FSH (mIU/mL)3.07±0.883.289±0.68 0.303降调后LH (mIU/mL)1.59±0.671.46±0.560.401降调后LH/FSF(%)0.54±0.220.45±0.190.095降调后E2 (pmol/L)46.01±34.0741.17±33.630.572COS第4日直径≥8 mm卵泡个数(个)2.32±2.894.32±3.270.110COS第4日 E2 (pmol/L)1 459.61±807.19 987.34±707.190.019COS第6日直径≥8 mm卵泡个数(个)11.57±6.05 10.05±4.13 0.281COS第6日直径≥10 mm卵泡个数(个)4.59±4.246.18±3.620.125

续表

指标 高反应组(n=43)正常反应组(n=53)P值COS第6日E2 (pmol/L)1 808.83±241.031 252.81±267.100.001COS第7日直径≥8 mm卵泡个数(个)19.30±6.98 12.82±4.470.000COS第7日直径≥10 mm卵泡个数(个)13.32±5.36 9.50±4.590.004COS第7日直径≥12 mm卵泡个数(个)6.86±4.67 6.55±3.580.779COS第7日直径≥14 mm卵泡个数(个)2.55±2.91 3.77±2.910.100COS第7日 E2 (pmol/L)8 849.55±3 739.83 5 160.86±2 094.580.000HCG日 E2 (pmol/L)23 092.13±6 917.64 12 618.50±3 143.270.000获卵数(个)19.68±6.04 12.09±2.710.000受精数 (个)13.82±4.89 9.27±2.760.000正常受精数(个)11.34±3.56 8.23±2.880.000正常受精率(%)60.53±20.6862.69±22.360.096优胚数(个) 7.55±3.6435.86±2.780.054±0.063 优胚率(%)70.39±23.3471.53±24.23

表3 COS中指标与HCG日E2及获卵数的关系

COS中指标HCG日E2(pmol/L)r值P值获卵数(个)r值P值COS第4日E2 (pmol/L)0.2840.0120.3110.006COS第6日E2 (pmol/L)0.3530.0020.3620.001COS第7日E2 (pmol/L)0.4580.0000.4640.000COS第7日直径≥8 mm卵泡个数(个)0.3790.0010.7090.000COS第7日直径≥10 mm卵泡个数(个)0.4480.0000.1390.225

三、COS中指标与HCG日E2及获卵数、卵巢高反应的关系

应用SPSS 19.0软件包进行数据处理及分析。定量资料以±s表示，定性资料用率(%)表示。两组间一般资料及参数的比较研究采用t检验、卡方检验；各参数的相关关系采用Spearman相关分析。应用受试者工作特性曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线进行最佳临界点的判定，P<0.05 为差异有统计学意义。

基于SAP常出现胃肠功能障碍、胃肠道微生态失衡和肠道菌群易位，科研工作者进行了一系列的研究探讨补充益生菌能否改善胰腺炎的病程和预后，但结果并不一致。Oláh等[23]发现益生菌治疗可以明显降低胰腺炎患者败血症发生率。而Besselink等[24]报道益生菌治疗不但没有降低感染相关并发症，反而增加了死亡风险。近期的荟萃分析[25]证实补充肠道益生菌的SAP患者在需要接受外科手术、住院时间以及病死率方面没有展现明显的优势。

讨 论

一般情况比较，卵巢高反应组BMI低于卵巢正常反应组，基础黄体生成素(luteinizing hormone，LH)及基础LH/卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)高于卵巢正常反应组，Gn用药比较，卵巢高反应组的Gn起始量及总用量低于卵巢正常反应组，差异有统计学意义，其余指标差异无统计学意义(见表1)。

COS第4日E2与卵巢高反应具有相关性，曲线下面积(area under curve，AUC)为0.712(P=0.004)，COS第4日E2的界值为664.10 pmol/L；COS第6日E2与卵巢高反应具有相关性，AUC为0.761(P=0.000)，COS第6日E2的界值为3 732 pmol/L；COS第7日E2与卵巢高反应具有相关性，AUC为0.818(P=0.000)，COS第7日E2的界值为7 348 pmol/L；COS第7日直径≥8 mm的卵泡个数与卵巢高反应具有相关性，AUC为0.801(P=0.000)，COS第7日直径≥8 mm的卵泡个数的界值为14.5个；COS第7日直径≥10 mm的卵泡个数与卵巢高反应具有相关性，AUC为0.818(P=0.004)，COS第7日直径≥10 mm的卵泡个数的界值为10.5个。

血清LH在卵巢发育的全过程中都起着重要的作用。在卵泡早期，LH刺激卵泡膜细胞合成雄激素[10]，在卵泡中期颗粒细胞出现LH受体后，LH继续促进卵泡发育，排卵前促进卵母细胞成熟及排出[11]，基础 LH或基础LH/FSH在一定范围内升高会使获卵数增加，有研究显示OHSS患者基础LH/FSH水平升高[8]。本研究结论为卵巢高反应组患者的基础LH/FSH水平明显高于正常反应组。

评价卵巢储备功能的指标常用于预测卵巢反应性，如基础FSH、AFC及抗苗勒氏管激素等，其中AFC是评估卵巢反应性最直接的指标，与获卵数呈正相关[12]，而本文结果并没有显示出卵巢高反应组有较低的基础FSH或较高的AFC数目，考虑本研究两组患者出现卵巢反应性差异，与其卵巢储备功能无关，而与COS中人为Gn用药量控制有关。但是对于卵巢高反应患者，COS中Gn用量控制相对困难，因为卵巢高反应患者有一定的遗传易感性，其FSH募集窗较正常反应者窄，这与FSH受体多态性及基因突变有关[13-15]。本研究结果显示，卵巢高反应组Gn起始用量及总量已经明显低于正常反应组，说明为了控制卵巢高反应的发生，根据卵巢储备功能及其他基础情况制定用药方案及初始启动剂量至关重要外，在COS过程中根据个体反应调整用药剂量对最终促排卵结果也有举足轻重的作用，所以我们迫切需要找到能够预测卵巢反应性的促排卵过程中的临床指标，以作为调整Gn用量的参考。

促排卵过程中，越早发现卵巢高反应的发生趋势，越能早期调整Gn用量等措施来减少卵巢高反应的发生率，故本研究中关注非PCOS患者卵巢高反应组与卵巢正常反应组COS过程中的E2及特定大小的卵泡个数是否具有差异，结果发现卵巢高反应组COS第4日E2、COS第6日E2、COS第7日E2、COS第7日直径≥8 mm的卵泡个数及COS第7日直径≥10 mm的卵泡个数均高于卵巢正常反应组，且与卵巢高反应指标(HCG日E2、获卵数)呈正相关。本研究结果提示：以上COS中临床指标可作为对患者用药后卵巢高反应的预测指标。通过ROC曲线得出非PCOS人群在COS中出现卵巢高反应的预测界值分别为：COS第4日E2为664.10 pmol/L；COS第6日E2为3 732 pmol/L；COS第7日E2为7 348 pmol/L；COS第7日直径≥8 mm的卵泡个数为14.5个；COS第7日直径≥10 mm的卵泡个数为10.5个。提示临床中可根据COS过程中第4日E2、第6日E2、第7日E2、第7日卵泡直径≥8 mm的卵泡个数及第7日卵泡直径≥10 mm的卵泡个数调整Gn用药剂量，如若COS过程中出现第4日E2、第6日E2、第7日E2、第7日卵泡直径≥8 mm的卵泡个数及第7日卵泡直径≥10 mm的卵泡个数超过预测界值，可适当减少Gn用药剂量，增加监测频率，尽量控制卵巢高反应的发生。

原水中铁、锰普遍超标，浊度、色度、CODMn、氨氮季节性超标，水质口感较差，且有逐年升高的趋势。采用单一工艺难以有效去除水中污染物，必须遴选合理的处理工艺。

为降低在COS中卵巢高反应的发生率，本文对非PCOS患者人群进行研究，发现COS第4日E2、COS第6日E2、COS第7日E2、COS第7日直径≥8 mm的卵泡个数及COS第7日直径≥10 mm的卵泡个数一定程度上可预测卵巢高反应的发生，然而本研究样本量过少，还需要今后大样本的研究来证明其预测价值，以期为患者制定最有利的促排方案。

参 考 文 献

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