卵巢癌是主要的女性生殖系统恶性肿瘤之一，致死率在妇科恶性肿瘤中位居第一。2012年在全世界范围内，女性恶性肿瘤中卵巢癌的发病率居第7位，死亡率居第8位[1]。2017年，美国约有22 440例新增的卵巢癌病例和约14 080例卵巢癌相关死亡，死亡率在女性恶性肿瘤中居第5位，居女性生殖系统肿瘤的第1位[2]。在中国，卵巢癌的发病率在女性恶性肿瘤中居第9位，在女性生殖系统恶性肿瘤中居第3位[3]。在过去十年，我国卵巢癌发病年龄越来越年轻，发病率增长30%，死亡率增长18%，而迄今尚未发现敏感性高且特异性强的肿瘤标志物。人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)是1991年由Kirchhoff C等[4]在男性附睾远端的上皮细胞中发现的。并在2003年Hellstrom I等[5]首次提出HE4作为肿瘤标志物用于卵巢癌的早期诊断，且其敏感性及特异性均高于糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)。因此，HE4是目前卵巢恶性肿瘤的重要标志物之一。超声检查因其无创、方便、经济等特点成为了卵巢肿瘤早期预测、治疗效果跟踪及随诊检查的重要检查手段。但超声检查结果相对其他影像学检查方法有较强的主观性，与检查操作者的年资及临床经验有一定的关系。规范超声检查结果对卵巢癌的诊疗及科学研究有重要意义。超声评分是对超声检查结果进行规范评分、量化标准的工具，其操作简便，可重复性高，也可减少超声检查的主观性和经验依赖性，在临床及科研中有重要的应用价值。但因超声检查方法的不断进步及缺乏大样本持续性研究，超声评分标准并未得到统一，现今研究中大多采用主流的几种超声评分方法。

一、HE4

1.HE4对卵巢癌早期诊断的价值

HE4在卵巢恶性肿瘤中表达较高，而在其他良性肿瘤的表达较低。因此成为卵巢癌早期诊断重要的肿瘤标志物之一。自1991年以来，国内外有大量关于HE4在卵巢癌早期诊断的相关研究。Zhang L等对373例卵巢肿瘤患者血清CA125及HE4进行分析，发现恶性组患者血清CAl25、HE4敏感性分别为87.2%、66.3%，特异性分别为65.71%、100%。在诊断效能方面，绝经后的CA125及HE4的诊断效能比绝经前的更好，且整体而言HE4的诊断效能要优于CA125[6]。张艾等对不同绝经状态女性的血清HE4、CA125进行分析，发现卵巢癌组HE4、CA125的水平均高于良性肿瘤组和健康对照组；而在未绝经组中HE4有较高的特异性具有更好的鉴别诊断价值，在绝经组HE4的敏感性较CA125低，与Zhang L等的研究结果相似[7]。2010年，Moore RG等在一项前瞻性研究中提出了ROMA模型。它是联合检测HE4与CA125血清水平并结合绝经状态来预测盆腔包块患者中卵巢恶性肿瘤发病风险的数学模型。ROMA模型提高了HE4及CA125在卵巢癌早期诊断的敏感性和特异性[8]。2015年，Karlsen MA等提出了早期诊断卵巢癌的新模型-哥本哈根指数(Copenhagen Index,CPH-I)。该模型改变以往算法中绝经状态参数，用更易得的年龄参数进行计算分析。联合血清CA125、HE4及年龄对卵巢癌进行早期诊断，通过对比RMI及ROMA模型的诊断效能，发现CHP-I在鉴别卵巢肿瘤良恶性方面的效能与RMI、ROMA基本一致[9]。

2.HE4不同水平在组织类型中的价值

血清HE4的水平与卵巢癌组织病理分期具有一定相关性，可用于监测病情的进展。早在2008年Havrilesky LJ等研究发现，不同病理分期的卵巢癌其HE4的敏感性不同，Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ期中的敏感性分别为62.4%～82.7%和74.6%～92.5%，总的特异性为86.3%～96.0%[10]。近年来，我国也有学者做了相关的研究，研究发现血清HE4在诊断卵巢癌的特异性(96.5%)与敏感性(94.2%)，均明显高于CA125。而且4种卵巢癌病理分型的平均血清HE4含量各不相同[11]。Zheng L等对161个妇科肿瘤患者的血清HE4水平及手术病理分型进行分析，研究发现上皮性卵巢癌的HE4水平较非上皮性卵巢癌高，晚期患者(Ⅲ～Ⅳ期)HE4的水平比早期患者(Ⅰ～Ⅱ期)高；HE4水平在不同病理分型中有差异，并以浆液性卵巢肿瘤的阳性表达率最高，达100%[12] 。方友琴等做了相似的研究，结果发现卵巢上皮性肿瘤患者的HE4水平较卵巢非上皮性肿瘤者高；此外，浆液性卵巢癌患者的HE4水平显著高于其他病理分型的卵巢癌患者[13]。因此，术前检测血清HE4水平可以预测卵巢肿瘤的病理分型，这有利于患者选择正确合理的治疗方案。李一冰等[14]，白杰[15]及敬源[16]进行了相似的临床研究，研究均发现血清HE4在病理分型中有不同的表达水平，且差异有统计学意义。

3.HE4对手术或化疗效果评价中的应用

HE4含有2个乳清酸性蛋白核心区域，其相关基因主要存在于人类染色体20q12-13.1上，该区域的染色体是当前卵巢癌发生变异时，呈现出的最早的基因表达区段。当癌细胞被清除时，血清中的HE4水平将下降。Chudecka-Gaz AM等通过对已完成卵巢癌细胞减灭术后并进行一定化疗疗程的患者进行治疗前后血清肿瘤标志物的检测和分析，发现HE4是其中预测化疗疗效最好的标志物[17]。近年，有基础研究发现HE4表达的SKOV3、OVCAR8克隆对顺铂和紫杉醇耐药，HE4的过度表达促进对顺铂和紫杉醇耐药性的产生，并且当HE4水平下调时这种化学抗性会部分地逆转。多种因素可能参与HE4介导的化疗耐药，包括MAPK信号的失调及微管蛋白水平或稳定性的改变[18]。

2016年，我国学者Shen Y等的对82例卵巢癌患者进行临床分析，其中39例患者直接行肿瘤细胞减灭术，43例患者在予以铂类药物为主的新辅助化疗之后行肿瘤细胞减灭术。结果发现，在直接行手术治疗的患者中，血清HE4比CA125对患者的手术结果有更好预测能力。对于新辅助化疗患者，HE4相比于CA125也表现出同样的优势。新辅助化疗前后HE4下降大于70%的患者，行满意的肿瘤细胞减灭术的可能性更大[19]。高新萍等的临床研究发现，上皮性卵巢癌患者新辅助化疗前后HE4水平有明显的降低，以114.9 pmoL/L为界值，低水平组的上皮性卵巢癌复发率低于高水平组[20]。治疗前通过对HE4的检测和分析可预测患者对化疗的耐药性及疗效，早期选择合适的化疗方案，并通过检测随时调整治疗策略。

4.HE4在预后评估及判断复发中的意义

我国学者也发表了相关的临床研究。如沈志勇等应用了Ueland FR等[30]的超声评分标准，对105例患者进行了术前超声检查及CA125的检测与术后病理结果对比。结果发现超声形态学评分(sonographic morphologic score,SMS)与CA125诊断效能相似[31]。最近也有联合肿瘤标志物对卵巢癌早期诊断的研究，刘爱华等联合CA125和Finkler超声评分对诊断卵巢癌良恶性及病理分型进行分析研究，发现联合应用比单一应用的诊断性能较高[32]。张亮等观察了80例卵巢癌患者及80例卵巢良性肿瘤患者的治疗前血清CA125、B7-H4水平及改良Alcázar超声评分，发现超声评分联合检测血清肿瘤标记物CA125、B7-H4有助于卵巢癌的诊断[33]。

进入21世纪以来，已经有5个基于海拉细胞的研究成果获得了诺贝尔奖，仅仅就这一点来说，其他细胞就很难出其右了。

二、超声在卵巢癌中的应用价值

1.超声对卵巢癌早期预测中的价值

教师是教育的主体，教师的思想、品格、职业素养直接对学生产生影响。教师要在学生的职业素养培养过程中起到身先示范的作用，既要熟练掌握教育学、心理学、教学法等基本功，又要具有较高的道德修养，根据学校实际情况，结合学生自身个体成长等因素，用自身的人格魅力、良好的品德修养和教育情感去熏陶和感染学生。在此基础上教师还应适时通过调查了解行业企业招聘人才的素质和技能要求，及时更新教学内容，改革教学方式方法，保持与企业的同步。

早在1978年，Meire HB等首次通过超声检查描绘了卵巢恶性病变的大小及外观，其中，使用现代超声设备检测到非常小的卵巢病变，并且在鉴别良恶性肿块的准确度>90%[26]。1988年Finkler等首次提出了超声评分系统在卵巢良恶性肿瘤鉴别中的应用。系统中包含了囊肿的大小，囊肿壁、边界、结节及腹水等指标，其敏感性、特异性和准确性分别为90.24%，74.25%和78.92%[27]。Finkler评分系统也是现今临床研究中应用最广的评估卵巢癌的重要工具之一。通过多年的研究和改进，2003年，Alcázar JL等在二维超声评分的基础上引入了多普勒超声的评分标准，进一步提高了卵巢癌诊断的敏感性、特异性和准确性，分别为100%、94.9%和96.7%。在2005年，还引入三维彩色多普勒超声评分标准，显著提高了超声评分的诊断性能。三维彩色多普勒超声还将成为在卵巢癌早期诊断方面具有前景性的诊断手段之一[28-29]。

我们东川摄影界基本上也以红土地为创作基地，我们摄影家协会，140多个会员，差不多都从拍红土地中得到过锻炼。我们拍红土地要晚于昆明，时间是2000年左右。我们交通不太好，去红土地要绕汤丹。后来东川城区到新田的公路修通后，去的频次才多起来。

结句既要收束主旨，又要留有余味，即言有尽而意无穷是也。从格律看，上下阕均以仄韵收尾，短促峭劲，景物描写或情感宣泄也在此戛然而止，劲健之美令人回味无穷。同时，上下阙的句式、用韵全部相同，在章法上又形成了回环往复的特点。从句式看，五言句与“三三”式的六言句并存。容量饱满，内容丰富。从方式看，结句同起句相似：以情结句，以景结句，以叙事结句。以下结合作品做简单论述：

对于卵巢癌治疗前的预后评估及复发预测对治疗方案的选择以及减少患者身心和经济负担等有重要意义。Braicu EI等分析了73例经治疗后上皮性卵巢癌首次复发的患者，结果发现血清HE4水平是判断复发性上皮性卵巢癌患者总体生存率的独立因素[21]。Steffensen KD等通过分析88名上皮性卵巢癌患者在治疗结束时及随访期间的血清HE4和CA125水平，在随访期间共55例复发。研究发现在前6个月复发风险评估工具中HE4比CA125的预测效能更为敏感，可作为上皮性卵巢癌复发判断的指标[22]。张福云等回顾性分析了卵巢癌患者84例，检测在入院时、辅助化疗前及术后等各个时间点的血清CA125和HE4水平,分析两个指标水平变化。结果发现，术前HE4总阳性率更高；随着病情缓解HE4水平逐渐降低，而且下降速度较CA125快；在卵巢癌复发的患者中，相对于CA125，HE4水平有更早的上升趋势。表明HE4对术后转归的预测有重要意义[23]。李娟等及印度学者Innao P等人也做了相关临床研究得出了相似的结论[24-25]。

2.超声评分在治疗方案选择中的应用

术前的超声评分还可用于评估卵巢癌的良恶性，对指导临床选择最佳的治疗方案有重要价值。早在2002年，Berlanda N等对215例附件包块患者应用Ferrazzi的超声形态学评分选择最佳治疗方案，此方法预测卵巢肿物良恶性的敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值及准确性分别为 90%、97%、82%、99% 和 96%[34]。Alcázar JL等做了一项前瞻性研究，通过超声评分标准对189例无症状附件包块患者分为高、中、低风险组，高、中风险组选择剖腹手术，低风险组选择腹腔镜手术。研究发现低风险组均为良性肿瘤，中风险组中仅8.7%为恶性肿瘤，高风险组中82.9%的病例为恶性肿瘤。表明术前的超声评分对术式的选择有指导意义[35]。近年，孙丽娟等对超声评分在卵巢肿瘤术前辅助术式选择上进行研究，研究对287例病例进行超声检查并评分，并与术后病理进行对比。研究发现超声评分系统将2例早期卵巢癌及4例卵巢交界性肿瘤误评为良性，而将8例卵巢良性肿瘤误评为恶性。超声评分系统评价卵巢肿物良恶性的敏感性、特异性和准确性分别为88.2%、97.0%、及95.6%。超声评分系统术前评价卵巢肿物良恶性准确性较高，但少数早期卵巢癌和卵巢交界性肿瘤评为良性[36]。以二维超声与彩色多普勒超声为基础的超声评分系统可为卵巢肿瘤患者手术方式的选择提供相关的影像学诊断依据。

3.超声评分对卵巢癌预后及预测复发中的价值

在国内外，较少有应用超声评分在预后评估及预测复发上的相关研究。这可能与卵巢癌术后复发灶、淋巴囊肿等病变直径较术前明显缩小有关。既往的超声积分方法计算会偏低，从而导致部分病例漏诊。2017年，沈志勇等为了适应术后复发病变的特点调整了SMS的评分标准，优化结构积分。包括在体积积分中下调体积积分计算门槛值，结构积分中去掉乳头状回声诊断标准，增加血流信号参数。通过体格检查、血清CA125、CA199检测、MRI检查、病理检查等结果，判断患者肿瘤术后化疗后的复发诊断结果。以5为截断值，SMS诊断肿瘤复发的敏感度、特异性、阳性预期值和阴性预期值分别为75.86%，91.43%，88.00%和82.05%。发现改良后的超声评分标准在卵巢癌复发的判断中有意义[37]。

三、HE4与超声评分的联合应用

目前HE4与超声评分的临床上联合应用仅仅局限于早期诊断卵巢癌及卵巢良恶性肿瘤的鉴别诊断上。杜薇等应用Finkler超声评分联合HE4的方法对34例卵巢癌患者，34例卵巢良性疾病患者及34例健康体检者进行分析。结果显示超声评分联合HE4诊断的敏感性及准确度显著高于HE4、超声评分单项检测[38]。相似的，潘琦文等联合改良Lerner评分系统和HE4、辜卫红等也联合了Finkler超声评分和HE4对卵巢肿瘤病例进行分析，均得出了类似的研究结果[39-40]。因超声评分系统的不统一及缺乏大样本的临床研究，HE4联合超声评分在诊断方面的价值仍需进一步的研究分析。血清HE4及超声检查常作为卵巢癌术后或放、化疗后的随访常规检查，但关于二者联合应用判断患者预后及治疗后复发的相关研究文献较少。鉴于两者联合在卵巢癌早期诊断中有较高的应用价值，考虑是否有在判断预后及复发的应用价值，应进一步开展大样本的研究予以验证。

四、小结与展望

卵巢癌是目前死亡率居妇科恶性肿瘤之首，严重影响女性健康。虽然近年研究中对卵巢癌的早期诊断有了很大的进展，各种肿瘤标志物、血清学指标及影像学诊断对早期发现卵巢癌有了更多的方向。但是患者的五年生存率较差，复发率高。HE4不仅仅在卵巢癌早期诊断方面，且在监测病情、预后评估、治疗效果预测、判断复发等方面也有重要的价值。尤其是联合超声评分在早期诊断方面的应用有重要的意义。但目前，HE4与超声评分的联合应用也仅仅局限于早期诊断方面。对于HE4联合超声评分在诊断疾病和判断预后方面的价值，仍需进一步研究。进一步提高HE4联合超声评分在卵巢恶性肿瘤诊断方面的敏感性和特异性。不断优化超声评分的内容，寻找更科学算法及更有价值的联合应用组合。不仅是肿瘤标志物及超声评分，同时还可加入其他相关指标等因素，如年龄，体征指数等。为卵巢癌的早期预测、疗效评估及预后等提供更加有价值、更加科学的方法。

参 考 文 献

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