神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤[1]。其中，胃肠道神经内分泌肿瘤(gastrointestinal neuroendocrine neoplasm，GI-NEN)所占比例最大，约占55%～75%[2]，且发病率逐年升高[3，4]。GI-NEN一般无典型的临床症状及体征，大部分依靠胃镜病理和术后病理才能发现。目前国内外研究一致认为GE-NEN的影像学特征具有一定的特异性且可以预测肿瘤的病理分级[5，6]，另有研究证实GI-NEN 的肿瘤病理分级与患者预后相关[7]。然而目前针对CT评估GE-NEN预后的研究较少，其临床应用价值尚不明确。本研究通过分析经病理证实的GI-NEN患者的CT影像资料，探讨利用CT评估GI-NEN预后的可能性，以为患者提供精准和个体化的治疗方案，改善预后。

在压缩机启动的过程中，出口阀门关闭，气体在出口截断阀和入口截断阀之间循环。直至喘振控制调节阀完全关闭，压缩机达到额定转速，出口阀门开启，上游系统开始持续进气，压缩机进入正常操作状态。在压缩机启动过程中，由于整个系统处于密闭循环状态，所有功率消耗大部分用于加热系统内的气体，出口气体过热引起压缩机的喘振是在启动过程中存在的关键问题。

材料与方法

1.病例资料

收集本院2010年1月-2015年1月经术后病理证实为GI-NEN的患者共48例，其中男28例，女20例。入组标准：①存有术后病理标本，且根据2010年的WTO标准[8]进行过KiG67或核分裂象的计数，并进行病理分级；②基本状况、检查检验结果、病程记录等临床资料完整；③接受术后随访，且有确切的随访记录；④精神状态良好，生命体征平稳，能配合研究者。排除标准：①合并其他恶性肿瘤或严重疾病；②病理特征不典型。本研究经医院伦理委员会批准，所有入选患者了解研究目的并签署知情同意书。48例患者平均年龄为(60.82±10.22)岁，有临床症状的有40例(83.33%)，主要临床表现为腹痛、腹胀、腹泻、便秘、排便习惯改变、消化道出血等消化系统症状，临床表现无特异性。

2.2.2.1 药剂拌种该病除选用上述技术原则外，还可用种子100kg，营养液5kg，溶入58%甲霜灵可湿性粉剂300g，（营养液可以用含微量元素叶面肥尿素、磷酸二氢钾各100g代替）对种子均匀喷洒翻拌，闷种3h～4h，即可播种。有预防霜霉病和壮苗的双重作用。

2.检查方法

48例患者术前均行胃肠道CT平扫和多期增强扫描(GE Light speed VCT 64排螺旋CT，层厚0.625 mm，层间距0.5 mm，矩阵256×256)，增强扫描采用非离子型对比剂优维显(370 mg I/mL)。动脉期、门脉期、延迟期分别于注射对比剂后25 s、50～60 s、120 s开始扫描。

早期GI-NEN患者的症状以无特异性的消化道症状为主，只有少数功能性的GI-NEN可能引起神经内分泌肿瘤综合征,如脸红和憋喘等[13]，本研究中患者症状均不典型，未发现有神经内分泌肿瘤综合征的病例，因此临床上仅凭症状和体征较难判定GI-NEN的分期和病程发展。

3.图像分析

获取图像后，由2位专业的影像科医生采用盲法进行阅片，当2人意见不一致时，经协商达成一致。观察指标包括强化程度、形态、肿瘤长径、肿瘤体积、是否囊变、坏死或溃疡、TNM分期等。

4.病理分析方法

对所有参与研究的48例患者进行为期2年的随访，首次随访为治疗结束后3个月，之后每隔3个月电话随访一次。终点事件定义为：患者随访期间发生不良预后事件，包括患者GI-NEN肿瘤复发、分期上升、出现其它器官转移和因肿瘤及其并发症导致死亡。患者拒绝访问、中途退出、死于其他与研究无关的原因定义为失访。终点总生存期(overall survival，OS)为患者从病理确诊到死亡日期或随访截止时间。

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。年龄、肿块长度、体积等计量资料以均数±标准差表示，计数资料以频数表示；计量资料的组间比较采用t检验，计数资料的组间比较采用卡方检验。通过Kaplan-Meier法生存曲线分析患者的预后情况，建立受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析各指标评估GI-NEN预后的最佳诊断值。利用log-rank和COX回归分析影响GI-NEN预后的因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

5.随访

以病理结果作为诊断GI-NEN的金标准。术中或胃、肠镜下大体可见：消化道壁内宽基底肿物，呈结节状或扁平丘状；消化道粘膜通常完整，肿瘤较大者可有溃疡；质地硬，活动度差，无包膜；多位于粘膜下层，可侵及浆膜层。肿瘤病理标本镜下可见：中等大小圆形或卵圆形细胞，轻度异形，呈巢样、腺管样或菊团样排列；细胞质丰富，核染色深，核分裂象少见；间质增生，血管丰富；免疫组织染色化学标记示细胞向上皮和神经内分泌双向分化[8]。

6.统计学分析

根据增殖指数(KiG67)和核分裂象数将GI-NEN分为G1、G2和G3共三级。G1和G2级为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)，G3级为神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)[9]。混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoendocrine carcinoma，MANEC)，病理表现为腺癌细胞与神经内分泌肿瘤细胞至少各占30%，根据其生物学特点，归为NEC[9]。

结 果

1.GI-NEN患者CT表现

48例GI-NEN患者中，3例常规轴面CT未发现异常，但三维多平面重建发现肠壁扁丘状增厚。肿瘤发生部位为胃部5例，回肠3例，结肠7例，直肠38例。病理结果为NET 23例，NEC 25例；肿瘤长径为(2.02±0.79) cm，肿瘤体积为(5.25±1.58) cm3；肿块形态有肿块型和浸润型，可伴囊变、坏死或溃疡，也可有周围组织浸润和淋巴结转移；GI-NEN血供丰富，增强扫描可见强化(图1)。

48例患者的CT分期与病理类型的相关性分析见表1。GI-NEN的影像学分期与肿瘤病理类型之间存在相关性：T分期在NEC与NET患者间差异有统计学意义(P<0.05)，而M、N分期在NEC与NET患者间差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 CT分期与病理分级的相关性

CT分期病理分级NET组NEC组χ2值P值肿瘤浸润层次27.110.000 T1120 T243 T377 T4015淋巴结转移0.1390.709 N0810 N11515远处转移0.0010.971 M01314 M11011

2.影响GE-NEN预后的因素分析

GI-NEN是一组具有显著异质性的肿瘤，具有遍布全身、惰性生长、恶性程度差异大、易侵袭和转移等生物学特性[10，11]。GI-NEN患者早期常无特殊症状[12]，临床确诊和预后评估主要依赖术后的病理学检查，给术前治疗方案的选择和患者预后评估带来困难[13]。

表4 患者预后影响因素的Cox回归分析结果

指标BSEWaldP值RR95.0%CI下限上限肿瘤长径(<2.55cm=0,≥2.55cm=1)0.4550.4630.9660.3261.5750.6363.901肿瘤体积(<4.70cm3=0,≥4.70cm3=1)0.4750.5620.7140.3981.6080.5354.834T分期(T1-2=0,T3-4=1)1.4180.6854.2840.0384.1311.07815.825M分期(M0=0,M1=1)0.8860.4483.9040.0482.4241.0075.835

表2 评估GI-NEN预后的计量资料ROC曲线分析结果

指标曲线下面积最佳诊断点敏感度特异度年龄(岁)0.557560.7270.500肿瘤长径(cm)0.5892.50.3640.923肿瘤体积(cm3)0.7434.700.7730.615T分期0.749>20.8180.577

表3 患者预后不良因素的Log-rank检验

因素2年内是否发生终点事件是(例)否(例)终点事件发生率(%)χ2值P值年龄2.3810.123 ≥57岁161355.2 <57岁61331.6性别2.7500.097 男101835.71 女12860.00症状0.0060.937 无4450.0 有182245.0病理6.9360.008 NET61727.3 NEC16964.0肿瘤形态0.2480.619 肿块型101540.0 浸润型121152.2肿瘤长径4.3750.036 ≥2.55cm8280.0 <2.55cm142436.8肿瘤体积6.4140.011 ≥4.70cm3171063.0 <4.70cm351623.8囊变、坏死或溃疡2.8220.093 无81732.00 有14960.9T分期8.3310.004 T1～241521.1 T3～4181162.1M分期4.3080.038 M091833.3 M113861.9N分期2.9620.085 N011761.1 N1111936.7

3.影响GE-NEN预后的多因素分析

对单因素分析存在统计学差异的因素行进一步的多因素COX回归分析，结果显示肿瘤长径、肿瘤体积在多因素COX回归分析中对患者预后的影响不明显(P>0.05)；T分期(P=0.038)和M分期(P=0.048)是影响预后的独立影响因素(表4)。

讨 论

随访结束时，26例患者生存状况良好，22例出现了终点事件，其中肿瘤复发7例，分期上升4例，死亡11例。根据全体患者生存状况绘制生存曲线(图2)。将可能影响疾病预后的影响因素(基线资料、CT征象)逐个纳入Log-rank检验中进行单因素分析，计量资料分组的最佳诊断点通过ROC曲线确定(图3，表2)，结果显示年龄、性别、肿瘤形态、是否囊变、坏死或溃疡、N分期对GI-NEN预后无显著影响(P>0.05)；肿瘤体积、肿瘤长径、病理分级、T分期、M分期对GI-NEN预后有影响，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

工程造价自然离不开对资金的预算和估计。而一个工程项目所牵涉到对象包括了：所有的人员费用、原材料费用、设备费用等诸多的资金往来，再加之牵涉的单位和人员的众多，就使得工程款项的数额动辄以百万计算。

GI-NEN的主要CT征象为肠壁局限性增厚和肿块形成，本研究中病例的CT征象与既往研究基本相符。相关研究Meta分析结果显示GI-NEN以小肠和直肠发病多见[14]，而本研究中发病于直肠的患者最多，发病于小肠的较少，可能与样本量不足或种族差异有关[15]。肿瘤的T分期与病理分级相关，恶性程度高的肿瘤浸润层次更深；而M、N分期与病理分级无相关性，即某些偏良性的肿瘤亦可发生淋巴结转移。

除酰胺外，脂肪酸（或甘油酯）与乙二胺等还可以在氧化铝的催化下高温进一步脱水环化生成咪唑啉[11]化合物，如：

蒙珍琦等[16]对119例患者进行随访，得到GI-NEN的1年生存率为83.9%，3年生存率为64.2%。本研究随访周期为2年，随访周期内45.83%(22/48)的患者出现了终点事件，病死率为22.92%(11/48)，生存率为77.08%(37/48)，与既往较大样本的研究结果基本相符。

NEN的恶性程度主要取决于肿瘤的大小，浸润深度及组织学分化程度；当肿瘤直径≥2 cm时，50%可出现转移，当瘤体浸润至固有肌层时，转移风险明显增高，预后较差[12]。本研究通过Log-rank检验得出病理分级、肿瘤体积、肿瘤长径、T分期、M分期对GI-NEN的预后有影响。通过ROC曲线的约登指数得出肿瘤长径评估预后不良的最佳截点为2.5 cm，即肿瘤长径≥2.5 cm的患者预后不良的可能性较大；T3、T4分期也提示预后不良，即肿瘤浸透固有肌层、达粘膜下层或侵及周围器官时，预后不良。结合既往研究笔者分析不良预后可能与转移风险相关。

图1 GI-NEN患者。a) CT平扫示直肠中段局部右侧壁结节状稍增厚，大小约14mm，右侧周围见一枚直径约16mm的稍大淋巴结影； b) CT增强扫描动脉期示结节强化； c) CT增强扫描静脉期示增厚区强化不均匀； d) CT平扫冠状面图像； e) 病理示G1期GI-NEN，肿瘤细胞CKAE1/AE3()，CD56()，Syn()，CgA(-)，P53(+)，Ki67标记指数小于2%。

图2 GI-NEN患者的生存曲线。 图3 多种因素对GI-NEN预后的ROC曲线。

通过COX回归分析进一步得出CT征象中的肿瘤T分期和M分期是患者预后的独立危险因素，而肿瘤体积及肿瘤长径对患者预后的影响不明显。结合病理结果进行分析，T分期对预后的预测价值可能与GI-NEN的病理分级有关，即存在部分恶性程度低的 NET，虽然仅侵及浅表层次，但受累面积广；同样存在恶性程度高的NEC，虽然浸润层次深，且侵及周围组织，但受累面积小[17]。因此，通过CT获得的肿瘤T、M分期能更好地评估GI-NEN的预后。这提示临床和影像科医生应及时发现CT提示可能存在的危险因素，及时制定相应的治疗方案，以延长患者生存期，提高生存质量。

本研究存在以下不足：由于GI-NEN的发病率较低，本研究搜集的病例数较少，且缺乏功能性GI-NEN的病例资料；另外，CT作为一种放射性的检查方法，是医用电离辐射增加的主要原因，可能增加了肿瘤发生的风险，而低剂量CT扫描的应用可能弥补这一缺陷[18]。

垃圾渗沥液分别采集于北京市的某垃圾填埋场、垃圾转运站、综合处理厂未处理的原液。2016—2017年每月的上半月进行采集样品，连续采集24个月，样品4℃保存。

参考文献：

[1] Niederle B，Pape UF，Costa F，et al.ENETS consensus guidelines update for neuroendocrine neoplasm of the jejunum and ileum[J].Neuroendocrinology，2016，103(2):125-138.

[2] Yao JC，Hassan M，Phan A，et al.One hundred years after "carcinoid":epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35825 cases in the united states[J].J Clin Oncol，2008，26(18):3063-3072.

[3] Hallet J，Law CH，Cukier M，et al.Exploring the rising incidence of neuroendocrine tumors:a population-based analysis of epidemiology,metastatic presentation，and outcomes[J].Cancer，2015，121(4):589-597.

[4] Mocellin S，Nitti D.Gastrointestinal carcinoid:epidemiological and survival evidence from a large population-based study (n=25531)[J].Ann Oncol，2013，24(12):3040-3044.

[5] 梁振威.胃肠道神经内分泌肿瘤影像学特点分析[D].北京：北京协和医学院中国医学科学院、北京协和医学院、中国医学科学院、清华大学医学部，2015.

[6] Feng ST，Luo Y，Chan T，et al.CT evaluation of gastroenteric neuroendocrine tumors:relationship between CT features and the pathologic classification[J].AJR，2014，203(3):260-266.

[7] Garciacarbonero R，Capdevila J，Crespoherrero G，et al.Incidence，patterns of care and prognostic factors for outcome of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs):results from the national cancer registry of spain (RGETNE)[J].Ann Oncol，2010，21(9):1794-1803.

[8] 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识[J].中华病理学杂志，2011，40(4):257-262.

[9] 盛伟琪.胃肠胰神经内分泌肿瘤胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识与争议[J].中国实用外科杂志，2014，34(6):493-496.

[10] Fraenkel M，Faggiano A，Valk GD.Epidemiology of neuroendocrine tumors[J].Front Horm Res，2015，44(1):1-23.

[11] Vinik AI，Chaya C.Clinical presentation and diagnosis of neuroendocrine tumors[J].Hematol Oncol Clin North Am，2016，30(1):21-48.

[12] 柴亚如，高剑波，梁盼.胃神经内分泌肿瘤的CT表现与临床病理特征[J].中华临床医师杂志(电子版)，2015，(13):2611-2615.

[13] O'Toole D，Kianmanesh R，Caplin M.ENETS 2016 consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumors:an update[J].Neuroendocrinology，2016，103(2):117-118.

[14] Leoncini E，Carioli G，La VC，et al.Risk factors for neuroendocrine neoplasms:a systematic review and meta-analysis[J].Ann Oncol，2015，27(1):68-81.

[15] Yao JC，Hassan M，Phan A，et al.One hundred years after "carcinoid":epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States[J].J Clin Oncol，2008，26(18):3063.

[16] 蒙珍琦.胃肠道神经内分泌肿瘤临床特征及预后分析[D].济南：山东大学，2017.

[17] Schott M，Klöppel G，Raffel A，et al.Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract[J].Dtsch Arztebl Int，2011，108(18):305-312.

[18] 王新莲.腹盆部低剂量CT扫描的临床应用进展[J].放射学实践，2017，32(7):761-766.