神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms,NENs)是一组临床及生物学特征、预后多变的异质性肿瘤，从生长非常缓慢到具有高度侵袭性，甚至恶性程度极高[1]。WHO 2010年NENs分类将中高分化神经内分泌肿瘤命名为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)，将低分化神经内分泌肿瘤命名为神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)，目前的观点至少认为所有的NENs均具有潜在恶性。NENs可发生于全身各个部位，包括胃肠道、胰腺、胆管、肝、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经内分泌细胞。胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms,pNENs)是主要发生于胰腺和小肠上部的NENs。pNENs较为罕见，发病率约为1/100000,约占所有胰腺肿瘤的1%～2%[2]，欧美国家的发病率逐年上升。目前pNENs的分级主要依靠术后组织病理学检查，但是如果在术前就能对pNENs的分级进行评估，则更有利于治疗方案的制定。近年来，已有不少研究采用影像学方法(如CT和MRI等)对pNENs进行分级，本文对目前pNENs的影像学分级研究进展进行简要概述。

1.3 观察指标 分别对比A组、B组以及健康对照组患者的血清Hcy水平，同时比较三组患者颈动脉粥样硬化斑块形成情况。分析A组患者入院后治疗1天、3天、7天、14天、21天、30天后的血清Hcy水平，并比较斑块组与无斑块组临床资料。

pNENs的临床表现

pNENs是一组异质性肿瘤，推测其起源于肠嗜铬样细胞，如胰岛细胞[3]。pNENs在大部分病例中为散发，然而它们也可作为多种综合症的一部分而出现，如多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)、林岛综合症(Von Hippel-Lindau Syndrome，VHL)、结节性硬化、神经纤维瘤病等。根据其临床上有无功能活性激素分泌的能力，pNENs可分为功能性和无功能性肿瘤(nonfunctional pancreatic endocrine neoplasms，NF-pNEN)[4]。功能性肿瘤包括胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰多肽瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤(VIP瘤)、生长抑素瘤和5-羟色胺NET(类癌)等，其临床表现因肿瘤分泌的主要活性物质不同而异，如Whipple三联征、卓一艾综合征、糖尿病等；NF-pNEN早期常无特异性临床表现而被偶然发现，当肿瘤生长较大压迫或浸润邻近脏器时，才产生如上腹部不适和疼痛、梗阻性黄疸、黑便等表现[5]。

pNENs的诊断

1.pNENs的神经内分泌标志物诊断

pNENs标记物分为特异性和非特异性的，前者主要位于胃肠道，如胃泌素(胃泌素瘤)、胰高血糖素(胰高血糖素瘤)、胰岛素(胰岛素瘤)、血管活性肠肽(VIP瘤)、生长抑素(生长抑素瘤)、5-羟色胺和其代谢物5-HIAA(小肠类癌)等。非特异性标记物主要有嗜铬蛋白A(chromogranin A，CgA)、神经元特异烯醇化酶(neuronal specific enolase，NSE)、突触素(synaptophysin，Syn)等。

CgA是应用较多且敏感性较强的一种标记物，相关研究显示CgA水平对于NENs有诊断及预后提示价值[6]。NENs患者的CgA水平可升高300多倍，但在约75%的胰岛素瘤及分化差的NEC中CgA可不升高。要文青等[7]发现CgA在pNET中的阳性率为98.3%，pNEC中的阳性率为75%。然而在长期服用质子泵抑制剂药物、肝肾功能衰竭和慢性胃炎的患者中，CgA水平也可升高，可能会对检测结果产生干扰。

影像学检查主要用于pNENs的初步诊断和后期的病情监测,常用检查手段主要包括CT、MRI、超声、超声内镜(endoscopic ultrasonography,EUS)、PET、生长抑素受体显像(somatostatin receptor scintigraphy,SRS)、融合成像(PET/CT、SPECT/CT)等[10]。CT和MRI有助于肿瘤定位，在评价肿瘤与周围邻近器官、血管关系，发现肝脏、淋巴结转移等方面具有重要意义；EUS可发现最小5 mm的胰头肿物；18F标记氟代脱氧葡萄糖PET/CT对NEC有较好的诊断价值，且能判断患者预后[11]；111铟、123碘和99m锝等核素标记的奥曲肽广泛地应用于NET的临床显像研究中[12]，Octreoscan是最早核素标记的生长抑素类似物，可用于SRS中，在胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、VIP瘤的临床诊断中起重要作用；SRS可以用来明确那些怀疑pNENs转移的病灶[13]，并可对原发及转移病灶进行定位。由于pNENs患者往往没有特异性的临床症状，且发病隐匿，所以单一的检查方法很容易造成漏诊，一旦临床怀疑pNENs，可联合几种诊断方法进行评价。

2.pNENs的病理组织学诊断

Takumi等[16]在对G1、G2 pNENs的对比研究中发现G2肿瘤明显大于G1肿瘤，所有出现肝脏转移的病灶均为G2pNENs，G2pNENs增强扫描门脉期密度低于或等于周围胰腺实质；联合肿瘤大小(≥20 mm)、M1分期、门脉期病灶密度低于或等于周围胰腺实质等影像表现，G2 pNENs的诊断准确率为82%。Horiguchi等[17]采用CT定量方法对pNENs进行评价，将动脉期病灶CT值与周围胰腺实质CT值的比值定义为CT比，研究发现G3 pNEC的CT比显著低于G1、G2 pNENs，利用CT比诊断pNEC的敏感度、特异度、准确率分别为100%、94%、95%。Kim等[18]对161例经手术证实的pNENs进行回顾性分析，首先对组织切片进行病理学分级，然后对患者术前CT图像进行分析，发现当门脉期CT比<1.1时，鉴别诊断G3 pNEC与G1、G2 pNENs的敏感度、特异度分别为92.3%、80.5%，pNEC有时还会出现边界不清、病灶直径>3 cm、伴发胰胆管扩张及血管侵犯等征象。

表1 WHO 2010胰腺神经内分泌肿瘤病理分类标准

WHO分级核分裂象(10HPF)Ki67指数(%)G1<2≤2G22～203～20NEC(G3)>20>20

3.pNENs的影像学诊断

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影像学手段对pNENs分级的评估

对于pNENs患者，术前准确诊断和分期对患者的预后尤为重要，而目前该肿瘤术前正确诊断主要依靠影像学方法[14]。随着影像技术的快速发展，采用影像定量技术对pNENs进行评价，更有助于对其进行准确分级，如动态增强CT的CT比、MRI的ADC值及PET的最大标准化摄取值(Standardized Uptake Value,SUVmax)等参数。

增强CT是一种被广泛认可的诊断pNENs并对其进行分期的影像检查方法。典型pNENs在增强CT动、门脉期表现为体积较小、实性、富血供的病灶。在每一期CT图像上，通常对肿瘤的以下特征进行描述：肿瘤的位置、数目、最大径、边界，门脉期肿瘤强化程度(是否均质)，肿瘤是否伴有钙化、囊变坏死、胰管扩张，增强各期中肿瘤的强化模式等。此外，通常还会对肿瘤的T分期及淋巴结转移进行评价。低级别肿瘤中，肿瘤通常边界清晰、均一强化、富血供；高级别肿瘤中，肿瘤通常边界不清、强化不均、血供差并伴胰管扩张[15]。

1.CT对pNENs分级的评估

图7为不同输入电压时变换电路输出电流曲线,图7中Iout为电压变换电路输出电流,t为仿真时间。该曲线均为选择最优占空比情况下,不同输入电压的电压变换情况,最终所有电压经过电压变换电路电流稳定在1.2 A,且输出特性相对稳定。整流电路输出带有的波纹得以消除,完全可以满足供电需求。

根据WHO 2010分类标准，pNENs的分级建立在核分裂象和Ki-67增殖指数的基础上，肿瘤级别与其预后明显相关。1级(G1)pNENs定义为核分裂象<2个/10HPF或Ki-67增殖指数≤2；2级(G2)pNENs定义为核分裂象为2～20个/10HPF或Ki-67增殖指数在3%～20%之间；3级(G3)pNEC定义为核分裂象>20个/10HPF或Ki-67增殖指数>20%[8](表1)。pNENs镜下形态多样，呈小梁状、条索状、巢状、菊形团等器官样结构，也可呈实性排列；间质可多可少，可有淀粉样物质沉积。此外，pNENs偶尔可见混杂有增生的腺管或小导管[9]。大多数pNENs分化较好，分化差者较为少见，因此，pNENs多为G1级和G2级。

2.MRI对pNENs分级的评估

同CT图像分析相似，在MRI图像上通常也是对病灶本身信号的变化及其周围伴发的征象进行分析描述[24]。Guo等[25]发现,病灶体积较大、边界不清、强化较弱，伴发坏死、胰管扩张及远处转移在G3 pNEC中更常见；与组织病理结果相对照，还发现Ki-67增殖指数和有丝分裂计数与病灶大小、胰管扩张及远处转移呈正相关，与ADC值呈负相关，这与前面报道相吻合。Lotfalizadeh等[21]发现， G1、G2 PNENs在MRI增强扫描动静脉期通常表现为稍高信号，而G3 pNEC一般为低信号。

良好的软组织分辨率与多参数、多方位成像使MRI已经成为一种有效的胰腺成像方式。pNENs的典型MRI表现包括T1WI上呈低信号，T2WI上呈高信号，增强扫描病灶快速强化。DWI是目前唯一能从微观方面反映水分子扩散运动的成像技术，而ADC值是反映水分子扩散能力的量化指标，通过对ADC值进行定量分析可提高对pNENs分级的准确性[19-20]，对于肿瘤的良恶性及治疗后反应评价有重要价值。Lotfalizadeh等[21]在研究中发现，随着pNENs级别升高，其对应ADC值明显下降，鉴别G3 pNEC的敏感度、特异度分别为100%、92%，这可能与病灶中细胞密度及纤维化程度相关。Kim等[22]对G1、G2 pNENs进行比较，发现尽管70%的G1与90%的G2 pNENs均表现为扩散受限，但其ADC值仍有差异，区分两者的敏感度和特异度可达70%和86%。此外，联合高b值的DWI和T2WI也有助于提高pNENs的检出率[23]。

3.PET/CT对pNENs分级的评估

PET/CT结合解剖成像与功能成像，可提高肿瘤的检测能力。一般来说，分化较好的pNENs生长缓慢，糖代谢水平较低，18F-FDG作用有限，而G3 pNEC糖代谢水平较高，PET能显示其较高的FDG摄取。Tomimaru等[26]在研究中发现SUVmax与pNENs肿瘤分级明显相关，随着SUVmax的增高，pNENs表现为恶性的特点也随之增多，G3 pNEC的SUVmax明显高于G1、G2级肿瘤；当满足肿瘤大小≥25 mm及SUVmax≥2.5时，诊断G3 PNEC的敏感度、特异度、准确度分别为100%、71.9%、75%。此外，通过PET/CT测得的容积参数如肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume,MTV)、总病灶糖酵解值(total lesion glycolysis,TLG)等几种新的预后指标，提供了整个肿瘤的全面评价信息，同时这些参数也可用来预测胰腺的治疗反应[27]。已有国外文献报道[28]，18F-FDG PET/CT可用来评价VHL综合症相关性pNENs的分级及转移，如Satoh等[28]在研究中发现对于发生转移的pNENs，其TLG值显著高于未发生转移者；对G2 pNENs而言，其MTV和TLG值明显高于G1pNENs。以上研究证实可借助 PET/CT来预测pNENs的转移并对其进行分级诊断。

4.超声对pNENs分级的评估

超声诊断pNENs有多种途径，如传统的经腹超声、EUS、超声造影及内镜下细针穿刺。新的超声技术如弹性成像、对比增强及多普勒超声扩大了其使用范围[29]。此外，超声可以对感兴趣器官进行实时动态检查，被检组织特性可以通过静脉注射的超声微泡的流入与流出模式而展现。EUS检测pNENs的敏感度、特异度分别为87.2%、98%[30]。pNENs的常见超声表现为低回声肿块周围伴高回声晕。管海涛等[31]对NF-pNEN的超声表现与病理分级进行对照分析，发现不同级别肿瘤间具有差异性；G1级肿瘤多为圆形、卵圆形，边界清楚，直径<2 cm，多数内部回声均匀；G2、G3级肿瘤多为分叶状或不规则状，边界模糊，直径>3 cm，内部回声常不均匀；肝脏淋巴结转移及邻近组织血管侵犯均出现于G2、G3级NF-pNEN。

陈少平：广东农垦是中央直属垦区，农业农村部、财政部和广东省委、省政府对垦区的改革发展寄予很高期望。广东农垦必须牢牢按照习近平总书记要求，认真贯彻落实中央和省委、省政府关于推进农垦改革发展的决策部署，大力弘扬“艰苦奋斗、勇于开拓”的农垦精神，立足新时期农垦定位、使命，充分发挥广东农垦的优势，紧抓机遇，励精图治，深化改革，加快发展，扎实工作，砥砺前行，以新担当和新作为，进一步提升改革发展质量和水平，努力在贯彻落实中央农垦改革发展文件上走在全国农垦前列。

综上所述，尽管目前pNENs的分级主要依靠术后组织病理学活检，但术前采用影像学方法进行诊断及分级对患者治疗方式的选择及预后评估具有重要意义。影像定量技术中，如CT、MRI上病灶本身强化特点、病灶与周围胰腺实质密度或信号的比值，DWI的ADC值及PET/CT的SUVmax、MTV、TLG等参数的测量对pNENs分级具有重要指导价值。随着影像技术的不断发展，联合CT、MRI、PET/CT、超声等多模态影像技术对PNENs分级评价有待于进一步研究与推广。

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