MRI已在某种程度上代替CT成为经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治疗原发性肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)疗效评估的主要影像学检查方法，然而临床治疗方面仍对早期、无创、有效的疗效评估有需求，目前影像学评估主要依靠肿瘤形态学改变来评价其疗效。功能性MRI检查如扩散加权成像(diffused-weighted imaging,DWI)可先于肿瘤形态学改变，从功能学角度对病变组织的扩散程度进行评估疗效[1-3]，而体素内不相干运动扩散加权成像(intra-voxel incoherernt motion diffused-weighted imaging,IVIM-DWI)优于DWI，可提供细胞密度或肿瘤供血血管完整程度等信息，并进行定量分析[4]，从而帮助早期判断肿瘤治疗反应。IVIM-DWI早期主要用于脑缺血性疾病、肝硬化的诊断[5]，目前已扩展至前列腺癌、肾癌、乳腺癌、肝癌的诊断、鉴别诊断及疗效评估[6-13]。本研究旨在探讨IVIM-DWI定量指标在HCC患者TACE治疗短期疗效评估中能否提高准确度或提前预测时间点。

材料与方法

1.研究对象

收集2014年9月30日-2017年9月30日期间，在我院就诊的未经任何治疗且明确诊断为肝癌(8例经穿刺病理证实为HCC，82例根据临床诊断标准确定诊断为HCC)并拟行TACE治疗的患者，肿瘤呈单结节型或巨块型，分期为T1～3N0M0。本组研究对象纳入标准：①签署知情同意书；②年龄18～80岁；③无磁共振检查禁忌症(如幽闭恐惧症、对比剂过敏、安装有心脏起搏器等)；④治疗前、后各完成一次IVIM-DWI检查。排除标准：①患者不同意IVIM-DWI序列检查；②肿瘤最大径(maximal tumor diameter，MTD)<2.0 cm；③肝功能Child-Puch分级为C级；④患者无法配合完成随访。所有入组患者需在TACE治疗前2周内行肝脏常规MRI平扫、IVIM-DWI及多期动态增强扫描，并在TACE治疗后4～6周再次行MRI检查，此后定期通过MRI或CT随访观察。本研究共招募113例患者，其中5例因在本院未行TACE治疗、12例因TACE治疗后未行IVIM-DWI检查、6例因IVIM-DWI图像伪影明显而被排除，最终入组患者为90例。本研究方案获得本院伦理委员会批准，所有患者均于检查前签署知情同意书。

2.检查方法

采用GE Discovery MR 750 3.0T MR扫描仪，8通道体部相控阵线圈。检查前患者均需禁食4 h及训练呼吸(均匀自由呼吸及呼气末屏气)。MR扫描序列包括屏气横轴面T1WI双回波、横轴面T2WI脂肪抑制及呼吸触发横轴面IVIM-DWI，扫描参数：TE 60.8 ms，TR 3529 ms，矩阵128×160，视野28 cm×34.0 cm～32.0 cm×40.0 cm，层厚5 mm，层间隔0.5 mm，共选用12个b值(0、10、20、50、100、150、200、400、600、800、1000和1200 s/mm2)，b值为0～200 s/mm2时采集次数为2次，b值为400～1000 s/mm2时采集次数为3次。横轴面屏气3D肝脏容积加速采集序列(liver acquisition with volume acceleration-extended volume，LAVA-XV)多期动态增强扫描采用高压注射器经手背静脉注入对比剂二亚乙基三胺五乙酸钆(gadolinium diethylene- trianmine pentaacetic acid，Gd-DTPA)，剂量0.2 mL/kg，流率2.0～2.5 mL/s，随后采用同样流率注入20 mL生理盐水冲管，于注射对比剂后20 s开始采集，于注射对比剂后20、60、120及180 s分别采集肝脏动脉期、门脉早期、门脉晚期及延迟期图像。

3.图像后处理

将全部IVIM-DWI原始数据导入GE AW4.6工作站，利用Functool软件对IVIM图像进行后处理。选择单指数模型处理[14]，生成标准ADC图，计算ADC值；选择双指数模型处理[15]，生成纯扩散系数(diffusion coefficient，D)、伪扩散系数(pseudo diffusion coefficient，D*)和灌注分数(perfusion fraction，f)图，并计算其数值[4]。结合T2WI脂肪抑制和动态增强图像，将感兴趣区(region of interest，ROI)置于病灶含实性成分最多、扩散受限最明显的层面，尽量避开病变含有出血、坏死的区域；ROI手动绘制，同一病灶的所有数据均测量3次，并计算平均值。

4.治疗方法及疗效评估

所有患者均于本院行介入治疗。治疗药物包括：注射用盐酸吡柔比星(THP)，规格10 mg/支；注射用羟喜树碱(HCPT)，规格5 mg/支；碘化油注射液，规格10 mL/支(含碘480 ng/mL)；明胶海绵颗粒栓塞剂，规格>100 mg/支，颗粒直径150～350 um。所有患者影像学检查包括疗前及疗后IVIM-DWI检查。MRI图像由两位影像科高年资医师采用盲法阅片并取得一致。参考由美国肝脏病研究协会颁布的针对肝癌疗效评估的改良的实体瘤疗效评价标准(modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,mRECIST)[16]，对治疗后肿瘤缓解情况进行分组，分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。将PD定义为进展组，CR、PR、SD定义为稳定组。

5.统计学分析

f值是指在体素中毛细血管容积占整个组织容积的比值，与正常或未成熟毛细血管的微血管密度(Microvessel density,MVD)有关，某种程度上可以反映血管生成速度，与D*值一样描述的均是毛细血管微循环灌注的影响，因此，f值和D*值的变化趋势应该是相同的。本研究结果显示，f值和D*值的变化趋势一致，但治疗前和治疗后f值在稳定组与进展组间差异均无统计学意义，与马霄虹等[18]的研究结果相仿。但Shirota等[10]的研究发现索拉菲尼治疗进展期HCC中，治疗有反应的患者在服药后1周后f值显著降低，在服药2周后f值显著升高，笔者推测可能与介入治疗后肿瘤组织微血管破坏，导致血供降低有关[19]。本研究随访的时间窗不够长，f值的改变仍有待进一步研究。

结 果

1.临床基本资料

在不包税价格与包税价格下的购物策略选择趋向（见图2）。经统计，在不包税价格下，57.33%（86人/150人）的调查对象选择购买单件化妆品，而在包税价格下，56.67%（85人/150人）的调查对象选择购买套装化妆品。该结论表明，不包税价格使得消费者更趋向于选择单件化妆品，而包税价格则使得消费者更趋向于选择套装化妆品。

本研究共入组患者90例，其中男73例，女17例，年龄27～76岁，中位年龄53岁；88例患者有乙型肝炎病史，2例有丙型肝炎病史；其中70例(70/90，77.8%)甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)指标升高。TACE治疗后，根据mRECIST标准评价，90例患者中稳定组48例，进展组42例。稳定组患者平均年龄为(52.70±3.64)岁，进展组患者平均年龄为(52.40±8.94)岁。稳定组肿瘤长径为(5.95±3.64) cm，进展组肿瘤长径为(5.53±3.21) cm。对年龄、性别、肿瘤最长径、有无瘤栓进行单因素分析，这4个指标在进展组与稳定组之间差异均无统计学意义(P年龄=0.895，P性别=0.971，P病变长径=0.568，P瘤栓=0.765)。

2.不同疗效组IVIM参数比较

将性别、年龄、病变长径、瘤栓有无、治疗前ADC值、D值、D*值、f值及治疗后ADC值、D值、D*值、f值共12个指标纳入Logistics多因素回归分析模型，计算得出治疗前D值、D*值、f值及治疗后D*值4个指标在TACE短期疗效预测时为独立影响因素(P疗前D=0.038，P疗前D*=0.000，P疗前f值=0.002，P疗后D*=0.000，表2)，将此4个指标绘制ROC曲线，计算AUC，判断其疗效预测的诊断效能。治疗前D*值、治疗前f值、治疗后D*值及治疗前D值的AUC依次降低，分别为0.694、0.502、0.499、0.398，其P值依次为0.002、0.968、0.987、0.097。其中以治疗前D*值的诊断效能最佳，绘制ROC曲线，计算治疗前D*值预测疗效的AUC，并计算约登指数(Youden Index，YI)，取其最大值的治疗前D*值为诊断界值，高于此值判断为疗效差(进展组)。结果显示当治疗前D*值>12.319×10-3mm2/s时疗效差，其敏感度和特异度分别为76.2%和64.6%(图1)，准确度为70%。

表1 不同疗效组IVIM参数比较结果

指标稳定组进展组t值P值治疗前 ADC值1.13±0.400.95±0.402.0960.039 D值1.19±0.371.07±0.361.5780.118 D*值16.10±18.4923.44±19.38-1.8360.070 f值27.20±17.3528.79±20.31-0.4020.689治疗后 ADC值1.27±0.471.04±0.392.4910.015 D值1.41±0.401.25±0.372.0050.048 D*值16.71±16.9816.97±17.59-0.0720.943 f值27.55±21.1619.24±19.821.9150.059

注：ADC值、D值和D*值单位：×10-3mm2/s；f 值单位：%。

3.不同疗效Logistic多因素回归分析

治疗前稳定组ADC值、D值略高于进展组，稳定组D*值、f值略低于进展组，其中仅治疗前ADC值在两组间差异有统计学意义(P=0.039)。治疗后稳定组ADC值、D值、f值均高于进展组，稳定组D*值略低于进展组，其中治疗后ADC值、D值在两组间差异有统计学意义(P疗后ADC=0.015；P疗后D=0.048，表1)。

图1 治疗前D值、D*值、f值及治疗后D*值预测肝癌TACE短期疗效的ROC曲线。

表2 影响肝癌TACE治疗预后的多因素分析结果

变量B(回归系数)SE(标准误)WaldP值OR(相对危险度)性别0.4680.8160.3280.5671.596年龄0.0100.0320.0940.7591.010病变长径-0.1050.1130.8540.3550.900瘤栓0.0211.0260.0000.9841.021治疗前 ADC值-1.8341.1762.4340.1190.160 D值-2.3361.1254.3100.0380.097 D*值0.2060.05116.0940.0001.229 f值7.1732.2699.9940.0021303.480治疗后 ADC值-0.5601.1720.2280.6330.571 D值-1.1110.9111.2560.2620.329 D*值-0.1990.05612.6590.0000.819 f值-2.8142.2061.6280.2020.060

讨 论

IVIM-DWI基于双指数模型[4]，包括3个定量参数：纯扩散系数D、伪扩散系数D*和灌注分数f[17]。D*值与毛细血管网的微循环灌注相关[4]，主要反映组织毛细血管流速，可以反映肿瘤的灌注情况，并为临床治疗提供定量信息。肿瘤分化程度越差，恶性程度越高，肿瘤具有更多的血供。Park等[9]发现TACE治疗前D*值较高的肝癌，预后较差。马霄虹等[18]的研究亦显示治疗前D*值高的预后差。本研究结果亦显示治疗前进展组的D*值高于稳定组，可能D*值较高与肿瘤的侵袭性和细胞膜不完整性有关。同时，本研究通过多因素分析找出独立影响因素，发现治疗前D*值的诊断效能最佳，当治疗前D*值>12.319×10-3mm2/s时，预测疗效差，其敏感度和特异度最佳。因此，治疗前D*值可以预测肝癌介入治疗疗效。同时，本研究发现治疗后D*值亦在肝癌短期疗效预测中有统计学意义，但鉴于其为治疗后测量数值且AUC值低于治疗前D*值，如果能在治疗前即预测不同患者的治疗效果，则对临床具有更大的指导治疗价值。

本研究ROI置于病灶含实性成分最多、扩散受限最明显的层面，尽量避开病变含有出血、坏死的区域。亦有不同研究测量病变实性成分最多的最大截面的ROI，避开病变含有出血区的层面[18,20]；但笔者仍认为实性成分区域最能代表肿瘤情况，同时本研究b值的选取较其他研究[18,20]多，为12个b值。

采用SPSS 13.0(version13.0；IBM SPSS；Chicago，IL)软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，所有计量资料均采用Kolomogorov-Smirnov法进行正态性检验，采用独立样本t检验、配对样本t检验进行组间比较。多因素分析采用Logistic回归分析，找出独立影响因素。绘制受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析疗效的独立影响因素。计算曲线下面积(Area under the curve，AUC)及其95%置信区间，确定诊断阈值，并计算对应的敏感度和特异度。以P<0.05为差异有统计学意义。

供给情况：国产钾方面，盐湖装置正常运作，厂家库存维持低位；青海盐湖上调11月报价，基准产品60%晶粉到站价上调50元/吨至2400元/吨，恢复返利政策50元/吨。进口钾方面，到船量仍较少，大合同货源预计11月中下旬开始到货；港口钾库存降至160万吨左右，62%俄白钾主流报价降至2480-2500元/吨。边贸钾方面，库存一般，到货量略增，但可售现货仍较少，62%俄白钾报价维持在2250-2300元/吨。

D值较单指数模型ADC值而言，可相对较真实地反映组织中水分子的扩散状态，代表了真正的水分子扩散状态。介入治疗后，肿瘤细胞密度和水分子运动受限降低，ADC值、D值升高。本研究中，介入治疗稳定组的患者治疗前具有较高的ADC值、D值，治疗后亦具有较高的ADC值、D值。这些研究结论与肿瘤增生活跃对介入治疗敏感的理论基础是一致的。马霄虹等[18]的研究亦显示治疗后D值较治疗前升高(P<0.05)，以上理论及研究均与本研究结果一致。而Shirota等[10]对索拉菲尼在肝癌治疗疗效的研究中显示治疗有效组的ADC值、D值、f值较治疗前降低，而治疗无效组的ADC值、D值、f值较治疗前略升高，与本研究结果相反；分析原因，可能与其病例数较少(9例)且在1.5T磁共振扫描仪进行检查、治疗方法不相同有关。

阿里是老巴的长子。东亭的路边是他玩耍的场地。以前这里只有土路，不走汽车。家里也从不担心他会被车撞着。搬来东亭的新户最先认识的人差不多就是阿里。阿里见到陌生人，总是先打招呼。阿里说：“我叫阿里。”

（2）提高相关工作人员的职业素质水品，在坚持中国共产党领导的基础上，创新理论知识。如，相关人员可以充分运用网络信息平台，打造“梦想课堂”系列活动，通过统一规划设计，完善规章制度，落实专人负责，实现形势政策教育、核心价值观宣传、爱国主义教育、党史国史教育等活动的常态化，以引导企业职工坚定理想信念，自觉抵御非主流意识形态的侵蚀。

本研究有以下局限性：①样本量较小，且为短期疗效的评价，未能测量治疗超早期(治疗后1～7天)的IVIM-DWI定量指标，有待于进一步研究；②IVIM成像b值的选择与优化仍需进一步研究；③未对治疗前与治疗后IVIM相关参数数值变化的△值进行研究；④如果能在下一步研究中将不同病理分级的肝癌类型与IVIM-DWI定量参数结合起来分析疗效预测，可能会有更高的临床价值。

综上所述，IVIM-DWI参数尤其是治疗前D*值可作为一种有效的影像标记物来预测肝癌介入治疗疗效，可为后续疗效及预后的评估提供定量的客观依据。

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