酰胺质子转移(amid proton transfer,APT)成像是近年来在化学交换及磁化传递理论基础上发展起来的一种新型磁共振分子成像技术，能够无创性地检测内源性、位于细胞质内的游离蛋白质及多肽分子，从而间接反映活体细胞内部的代谢变化和生理病理信息[1]。APT成像对组织的pH值变化敏感，从而能够对有pH值变化的血管性疾病进行鉴别诊断。目前，APT成像在临床上已经得到了较为广泛的应用。本文旨在介绍APT技术原理及其在临床上的应用现状，并对其应用前景进行展望。

APT技术原理

1.APT成像原理

APT成像技术是化学交换饱和转移(chemical exchange saturation transfer，CEST)的分支，其原理是利用特定的偏共振饱和脉冲，充分预饱和外源性或内源性的特定物质，这种饱和的特定物质通过化学交换，在适宜温度及酸碱度条件下，进一步影响自由水的信号强度，因此，通过检测自由水的信号，便可间接反映这种物质的化学交换的组织环境及信息。APT成像产生化学交换饱和转移的物质为细胞内蛋白质和/或多肽的酰胺质子。Zhou等[2]采集不同频率脉冲下水的信号，获得一条曲线，称为Z谱，其两侧呈不对称峰图，以水峰为中心，距水峰+3.5 ppm处为酰胺质子峰，于+3.5 ppm处施加饱和脉冲后，该处水信号明显下降，提示酰胺质子饱和后水信号下降，证明存在APT效应即酰胺质子与水的交换，通过探测水的信号，即可间接得出体内内环境的变化。APT信号强度一般通过水共振频率两侧+/-3.5 ppm处的非对称磁化转移率(magnetization transfer ratio,MTRasym)的差来求得，即：

△MTRasym(3.5 ppm)=MTRasym(+3.5 ppm)-MTRasym(-3.5 ppm)

△MTRasym(3.5 ppm)数值可通过后处理软件直接得出，数值大小反映APT信号强度的高低，因此可以作为APT信号强度的量化指标。

Table 4 shows the prevalence of each pathology included in the three categories: Acute disease, chronic diseases and cancers according to age.

但酰胺质子的共振频率在偏离水3.5 ppm处，活体检测APT时难免带来水的直接饱和效应和传统的磁化传递(magnetization transfer,MT)效应，考虑到相对于MT (+3．5 ppm)在(-3．5 ppm)偏置处可能存在的奥氏核效应(nuclear overhauser effect，NOE)，我们一般将计算得出的△MTRasym(3.5 ppm)称为APT加权(APTW)图像，即本文提到的APT图像就是APTW图像，为避免混乱，统一用APT表示。

2.影响APT成像的因素

根据APT成像原理可以发现，APT成像信号取决于酰胺质子和自由水质子的交换速率，而这种交换速率依赖于体内的pH值及蛋白质浓度[3]。在缺血缺氧性脑损伤中，疾病初始阶段蛋白浓度只有细微改变，因而信号的高低均取决于化学交换速率的变化即pH值的改变。研究显示，pH值每变化0.5个单位，交换速率变化50%～70%，因而观察到的APT信号减低可以认为是由于pH值降低所致。同理，在脑肿瘤这样很难探测到微小pH值改变的疾病中，APT信号强度的高低近似取决于细胞内蛋白质的含量。由于肿瘤组织内蛋白质水平较高，因此肿瘤部分的APT信号强度明显高于正常组织。APT的pH成像与蛋白质成像互相关联，互相影响，共同反映细胞内环境的改变，从而评估细胞活性和状态，进而明确疾病的分期和阶段，更好地指导治疗和预测预后。

轩轩的爸爸妈妈所担心的就是宝宝的性格问题。轩轩常常显得喜怒无常、自制力差，执拗起来让父母觉得在众人面前“露怯”，可是他丝毫感觉不到自己“露怯”了。父母发愁了，宝宝没有自知之明怎么行呢？

APT的临床应用

1.APT在中枢神经系统的应用

众所周知，人类大脑发育是一个复杂而终身的过程，其中髓鞘形成从怀孕中期到儿童出生后2周岁，并伴随着神经元突触发生，以及灰质和白质生长，所以基于蛋白质的APT成像在评估儿童脑髓鞘形成方面是有价值的。Zhang等[20]对82例正常发育的儿童进行APT成像，结果显示随着年龄增长，全脑区域(胼胝体、额、枕白质及半卵圆中心)APT信号指数曲线下降，其中最重要的变化出现在第一年，并且在成熟期在白质中发现APT值下降幅度较大，研究分析蛋白质迁移率的降低(从移动蛋白质到半固体蛋白质，如髓鞘碱性蛋白从少突神经胶质细胞质迁移到髓鞘)可以解释在脑髓鞘形成期间观察到的APT信号强度降低。

对脑膜瘤和脑胶质瘤进行分级：高、低级别脑膜瘤、胶质瘤的治疗方法及预后完全不同，脑膜瘤及胶质瘤诊断的金标准是外科穿刺病理，当肿瘤内部不均匀时，穿刺也可能出现误差，所以需要一种非侵入性影像技术对其进行准确分级；根据APT蛋白成像原理[10]，随着肿瘤级别的增高，内部蛋白浓度增高，更高级别肿瘤的固体组分细胞更加密集，导致APT信号强度越高，从而很好地对脑膜瘤[11]及胶质瘤[12，13]进行分级。

脑肿瘤：肿瘤发生时肿瘤组织的代谢水平增高，将合成更多蛋白产物，此时pH值改变很小，基本可以忽略不计，蛋白质浓度与APT效应呈正相关[9]，因此APT技术能够对脑肿瘤进行诊断及预后分析。

评价儿童脑发育：APT成像技术在成人脑病中的应用已经相对成熟，而对于儿童中枢神经系统的应用较为局限，主要集中于儿童脑发育和新生儿脑损伤。

鉴别缺血性与出血性脑梗死。Wang等[6]对大脑中动脉梗死大鼠模型(缺血性脑梗死)与诱导产生的脑内动脉出血大鼠模型(出血性脑梗死)进行APT成像，结果显示与正常脑组织相比，诱导产生的出血性梗死灶在APT上呈持续高信号，主要归因于新形成的血肿中存在丰富的红细胞和其他血浆蛋白和肽；而缺血性大鼠模型梗死灶在APT上呈持续低信号，主要归因于有氧代谢受损后组织酸中毒导致的pH值降低。由此根据所得图像信号的高低差异可很好地鉴别了缺血性与出血性脑梗死。

鉴别缺血半暗带与不需治疗可自行恢复的良性血量减少。Sun等[4]选取大脑中动脉闭塞成年大鼠模型进行实验，分别对脑梗死后3.5 h和24 h的大鼠进行APT成像，结果显示3.5 h的脑梗死区在APT上呈明显低信号，同时低信号区代表的梗死区与动物解剖判定的梗死区域显示一致。由于缺血半暗带伴随着脑血流低灌注及pH值下降，与良性血量减少的pH值无改变形成鲜明对比，因此，APT成像不仅可以在脑梗死早期对病灶进行诊断，也可鉴别缺血半暗带与良性血量减少[5]。

鉴别胶质瘤与其他肿瘤：实性转移瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤与高级别胶质瘤有时在影像图像上难以鉴别，但是三者治疗方法截然不同。Yu等[14]、Jiang等[15]对转移瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤及胶质瘤进行APT成像，由于转移瘤及原发性中枢神经系统淋巴瘤周围主要是血管源性水肿，而胶质瘤周围主要是肿瘤浸润细胞及炎症细胞，含有更多的蛋白。根据APT蛋白成像原理，胶质瘤在APT图像上有着更高的信号，从而能够很好地将胶质瘤与另外两种没有蛋白质浓度变化的肿瘤进行鉴别。

评价新生儿脑损伤：新生儿围产期各种原因造成的脑损伤(如新生儿缺血缺氧性脑病)会引起脑组织内环境的改变。脑内pH值的调节至关重要，这对于脑内蛋白质的结构及酶的作用尤为明显。因此及时了解及调控细胞内pH值对脑组织的改善是非常重要的，可以应用APT的pH成像原理加以诊断。Zheng等[21]对13例脑损伤新生儿及25例健康新生儿进行APT及MT成像，结果显示围产期缺氧缺血使全脑代谢发生变化，APT及MT成像可从内环境及分子水平评估新生儿脑损伤。

随着高等教育信息技术的快速发展，在线学习变得越来越重要。尽管资源丰富，交流方便，不受环境条件限制，但在线学习不能完全取代教师的课堂教学。在这种背景下，混合学习的概念出现在历史性时刻。所谓的混合式教学结合了传统的学习方法与数字或在线学习的优点。因此，如何利用混合教学法来弥补教学资源的不足，提高超声医学的教学水平。希望通过探索超声医学混合教学模式，能够更好地理解和应用这一新的教学方法。

神经退行性疾病：帕金森病(Parkinson's disease，PD)和阿尔兹海默病(Alzheimer's disease，AD)是中老年人常见的中枢神经系统退行性疾病。神经病理学研究显示，大多数神经退行性疾病，包括PD和AD，均伴有中枢神经系统异常蛋白的沉积。因此，APT成像为PD和AD的早期诊断提供了新的技术手段。

评价阿尔茨海默病：AD患者病变首先累及颞叶内侧，以海马区为著。Wang等[18]选取AD患者与正常对照者进行头部APT成像，并对海马区的影像进行对比分析。结果显示，AD患者海马区APT信号强度与正常人存在差异，在APT图像上呈高信号。说明APT成像能够将AD患者与正常对照者进行鉴别。

评价帕金森病：黑质内多巴胺能神经元的选择性变性缺失和残余神经元内Le、Ⅳy小体的形成是PD的特征性病理改变。Li等[19]选取PD患者与正常对照者进行头部APT成像，研究结果表明与正常对照者相比，PD患者黑质的APT信号强度显著减低，推测这可能是由于PD患者黑质神经元的缺失导致可与自由水进行饱和交换的化学物质减少，引起APT信号强度下降；同时研究结果显示，PD患者苍白球、壳核和尾状核的APT信号强度均显著高于正常对照者，推测可能与PD患者脑内游离蛋白的异常增加有关。

对脑出血进行分期。脑出血原因有很多，从良性的血管病变到恶性的肿瘤都可导致脑出血。并且，出血的分期不同，临床治疗及预后也不尽相同，所以通过APT技术对不同原因(肿瘤、非肿瘤)导致的脑出血的鉴别及对出血进行分期很有必要。相关研究证明，APT信号强度与脑出血原因并没有明确的相关性；但与亚急性脑出血相比，急性脑出血有更高的MTRasym，即脑出血的分期越早，APT信号强度越高[7，8]。

脑梗死：又称为缺血性脑卒中，是由动脉粥样硬化、血栓形成等各种原因导致的局部脑组织区域血液供应障碍，以致脑组织缺血缺氧性病变坏死，从而导致脑内pH值发生较大的变化，根据APT的pH成像原理，可以将正常脑组织与有pH值改变的脑血管疾病进行鉴别。

鉴别胶质瘤复发与治疗后反应：对于脑胶质瘤患者，外科手术治疗后还要进行相应的术后放疗和化疗，因而会产生治疗后相关的效应，在 MRI上难以将肿瘤浸润与复发相鉴别。肿瘤复发时细胞异常活跃，细胞内的蛋白质合成迅速，浓度增加，在基于探测细胞内蛋白浓度的APT成像上显示为高信号，有别于蛋白质浓度并没有发生明显变化的治疗后相关效应[16]。同时，由于其对细胞内蛋白浓度改变的高度敏感性[17]，可以在肿瘤复发早期做出诊断；因而可对疾病治疗的干预手段进行正确评估，为进一步的治疗提供指导方向。

这是我在伞底下伴送着走的少女的声音！奇怪，她何以又会在我家里？……门开了。堂中灯火通明，背着灯光立在开着一半的大门边的，倒并不是那个少女。朦胧里，我认出她是那个倚在柜台上用嫉妒的眼光看着我和那个同行的少女的女子。我惝怳（现在写作“惝恍”），这里是迷迷糊糊的意思。地走进门。在灯下，我很奇怪，为什么从我妻的脸色上再也找不出那个女子的幻影来。

2.APT在其他系统中的应用

APT成像在中枢神经系统的应用价值较为肯定。影像学者也尝试将此技术应用在其他系统，但由于研究较少且结果不尽统一，因此笔者仅对其他系统的APT应用进展进行简单概括。

视察讲话振人心，改革开放方向明。习近平总书记在改革开放40周年、粤港澳大湾区建设全面推进的关键时刻，再次亲临广东视察，及时为广东工作把舵定向，充分体现了习近平总书记对广东工作的高度重视和大力支持，以及对广东人民的亲切关怀，为广东新时代改革开放再出发进一步指明了前进方向、提供了根本遵循。习近平总书记的重要讲话，也是对全国高举新时代改革开放旗帜、把改革开放不断推向深入发出的动员令和宣言书，具有重大的政治意义、现实意义和深远历史意义。

中高职实行分段管理，培养过程各自为政，中高职衔接尚未结合市场对人才的需求及区域社会经济发展的要求，确定有层次性的定位清晰连贯的人才培养目标。

有学者将APT技术应用在胸部疾病诊断上 ，结果显示胸部恶性病变的APT信号强度明显高于良性病变[22]；肺癌外的胸部其他恶性病变(如纵膈来源的肿瘤)的APT信号强度高于肺癌；肺癌中的腺癌的APT信号高于鳞癌。说明APT对于胸部疾病有一定的诊断价值。Togao等[23]的研究也证实APT对肺癌分级有很好的应用前景。此外，有研究将APT技术应用于前列腺癌的诊断上，结果显示病变位置的APT信号强度明显高于周围未患病区域[24]，证实了APT对于判断前列腺癌的位置及分级是有应用价值的；同时也有研究证实APT信号强度与Gleason评分有很好的相关性[25]。另有研究将APT技术应用于乳腺，结果证实了APT评估健康乳房中的纤维组织的可靠性[26]。与之相应，有研究应用APT技术评估乳癌治疗后淋巴水肿，特别是双侧上肢的累及情况，结果显示乳癌治疗后淋巴水肿累及的上肢的APT信号强度明显高于对侧未累及的上肢，并且随着淋巴水肿程度加重，APT信号强度增高，即APT技术提供了一种新的淋巴管成像方法[27]。也有研究证实APT技术可以用来评估餐后及过夜未餐的肝脏某些物质的输出量，并发现与餐后相比，禁食12h的APT信号强度明显下降[28-30]，这也符合人体肝脏组织的储备功能与代谢过程特点[31]。

SD大鼠幽门结扎约8 h，胃液分泌量为（7.3±1.9）mL，胃液酸度为（131.5±16.7）mmol/L，胃酸分泌量为（0.96±0.29）mmol；幽门结扎之后立即给予注射用雷贝拉唑钠，胃液分泌量、胃液酸度以及胃酸分泌量与模型组比较均有一定程度的降低，其中8mg/kg组胃液分泌量，0.5、4.0、8.0 mg/kg剂量组胃液酸度，2、4、8 mg/kg剂量组胃酸分泌量差异显著（P＜0.05、0.01），对大鼠胃酸分泌的ED50为6mg/kg。结果见表2。

APT技术的优缺点

APT成像的优势不仅在于无电离辐射，无需注射外源性对比剂，最重要的是它能无创检测内源性、位于细胞质内的游离蛋白质及多肽分子，从而间接反映活体细胞内部的代谢变化和生理病理信息；APT成像对组织的pH值变化高度敏感，对有pH值变化的血管性病变诊断准确。然而APT技术也存在一定的局限性，APT图像伪影较重，分辨率不高，所以需要优化脉冲频率、翻转角以及提高对比度，使其提高对病变的识别能力。另外随着射频激发脉冲功率的增加，射频激发脉冲所负载的能量部分以热量形式释放出来，可被人体局部吸收，导致体温升高，因此高场核磁扫描中，为不引起局部热损伤，还需选择合适的脉冲能量及脉冲时间。

展望

APT技术在中枢神经系统疾病，包括对脑肿瘤分级、帕金森病、急性期脑梗死、儿童脑发育及损伤的评价价值被广为肯定；但影像学家并没有止步于此，而是把APT技术应用于更多部位疾病，如胸部肿瘤鉴别、前列腺癌分级及乳腺癌治疗后淋巴水肿的评价；APT技术不仅可用于具体疾病的诊断，还对人体内微量物质的探测具有重要的应用价值，如糖原，乳酸[32]等。

综上所述，APT从细胞分子水平探测细胞内蛋白质[33]及pH值[34]，对中枢神经系统疾病有较为肯定的应用价值，对其他部位疾病的诊治亦可提供更详尽的信息。

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