前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，对老年男性造成严重的健康威胁[1]，随着我国人口老龄化的增加，前列腺癌的发病率呈增高趋势[2]。MRI由于其良好的组织分辨率和空间分辨率已经成为前列腺疾病最佳的影像学检查方法，近年来有研究表明磁共振动态增强扫描(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)大大提高了前列腺癌的诊断敏感度及特异度[3]，但前列腺中央区腺体癌(prostate central gland cancer，CGPCa)，特别是病灶未突破包膜时与中央区良性前列腺增生症(benign prostate hyperplasia，BPH)鉴别诊断仍然存在困难[4]。本文旨在探讨DCE-MRI的各定量参数联合ADC值及血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)对前列腺中央区腺体癌的诊断价值。

材料与方法

1.病例资料

搜集我院2016年1月-2017年5月前列腺中央区病变患者。病例纳入标准：①MRI检查前未行前列腺穿刺活检或内科治疗；②行前列腺DCE-MRI检查，图像质量满足诊断要求，前列腺中央区见可疑病灶；③MRI检查后2周内在本院行前列腺穿刺活检取得病理标本，进行病理分析及免疫组织化学检测；④临床和实验室检查资料完整。排除标准：MRI图像质量不佳，不能用于诊断者。共128例患者纳入本研究，均为男性，年龄46～91岁，平均(67±9)岁。本研究经本院伦理委员会批准通过。

从上述研究可以看出，铷可能主要在云母中富集，为此，我们对预留的原矿石样品在实体镜下进行了人工单矿物分选，主要针对云母以及矿物量较大的石英、长石以及黄铁矿，并进行铷和铌钽以及其他相关元素的化学分析，分析结果见表8。

2.检查方法

MRI检查采用德国Siemens Magnetom Trio Tim 3.0 T MR扫描仪，相控阵体线圈，常规序列包括T2WI轴面 (视野240 mm×240 mm，层厚4 mm，层间距2.0 mm，TR 4500 ms，TE 85 ms)、T1WI轴面(视野240 mm×240 mm，层厚4 mm，层间距2.0 mm，TR 700 ms，TE 11 ms)、DWI轴面(b值=0、1000 s/mm2，TR 5800 ms，TE 86 ms，视野240 mm×240 mm，矩阵192，层厚4.0 mm，层间距2.0 mm，激励次数3次)。DCE-MRI采用容积内插体部检查(volume interpolated body examination，VIBE)序列行轴面扫描，扫描参数：TR 5.0 ms，TE 1.7 ms，翻转角15°，视野260 mm×260 mm，矩阵138×192，层厚2.0 mm，层间距0 mm，激励次数1次，第一期相当于T1-mapping序列；注射对比剂后连续进行了35期的动态增强扫描，总扫描时间大约需要5分钟30秒，对比剂采用钆喷酸葡胺(Gd-DTPA，浓度0.5 mmol/mL，剂量0.2 mmol/kg)，以高压注射器经肘静脉注射，流率3 mL/s，对比剂注射结束后再推注等量生理盐水。

3.图像后处理

将DCE-MRI扫描数据传至Siemens Leonardo工作站，运用Siemens公司动态对比增强定量分析软件(Siemens Sygno Tissue 4D)进行后处理，动态增强的定量参数计算运用Tofts-Kermode模型。在DCE图像上手动勾画出包括全部前列腺的感兴趣区(regions of interests，ROI)，软件自动生成ROI内的DCE-MRI各项定量参数伪彩图。在可疑病变即伪彩图的红色区域放置面积为10～30 mm2的ROI，ROI选取方法：①完全位于前列腺各分区内，避开外周带与中央腺体交界处、前列腺与直肠相邻处；②避开尿道、射精管、精阜、精囊根部；③避开出血、囊变及钙化灶。DCE-MRI测得的定量参数包括容量转移常数(transfer rate constant，Ktrans)、速率常数(rate constant，Kep)、血管外细胞外间隙容积比(EES volume fraction，Ve)。DWI扫描完成后自动生成ADC图，在ADC图上用同样的方法放置ROI，测得相应的ADC值。图像分析由具有丰富前列腺诊断经验的两位医师独立完成，结果不一致时通过协商达成一致。

4.组织穿刺病理活检及实验室检查

128例前列腺中央区病变患者中，中央区腺体癌72例(56.25%，图1)，平均年龄68.21岁(范围46～91岁)，Gleason评分范围为4～9分，中位数为7分；中央区良性前列腺增生症56例(43.75%)，其中3例并发轻度不典型增生，2例并发中度不典型增生，1例并发高级别上皮内瘤变。

CGPCa与BPH两组患者的Ktrans、Kep、ADC值、tPSA、fPSA差异均有统计学意义(P值均<0.001)，而年龄和Ve值差异无统计学意义(P值分别为0.312和0.615，表1)。

5.统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，采用Kolmogorov-Smirnov检验评价计量资料是否符合正态分布，符合正态分布的资料以均值±标准差表示，非正态分布的资料以中位数(范围)表示。采用独立样本t检验比较CGPCa与BPH两组患者的年龄、Ve值及ADC值差异；两组Ktrans、Kep、tPSA、fPSA值的差异采用非参数检验(Mann-Whitney U)进行比较；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评价上述各指标对良恶性病变的诊断效能；以P<0.05为差异有统计学意义。

表1 CGPCa与BPH两组患者的各指标比较结果

指标CGPCa组BPH组统计量P值年龄(岁)68.21±9.0266.73±6.91t=1.0150.312Ktrans(min-1)1.356±0.4790.898±0.214Z=-5.992<0.001Kep(min-1)1.910±0.7651.247±0.346Z=-5.877<0.001Ve0.751±0.2080.735±0.117t=0.5040.615ADC值(×10-3mm2/s)0.837±0.5671.317±0.240t=-5.928<0.001tPSA(ng/mL)49.06(1.29～1000.00)8.17(0.56～130.61)Z=-7.280<0.001fPSA(ng/mL)5.32(0.05～30.00)1.27(0.14～13.54)Z=-5.866<0.001

表2 DCE-MRI各定量参数及ADC值、PSA对CGPCa的诊断效能

指标AUC最佳阈值敏感度(%)特异度(%)Z值P值95%置信区间下限值上限值Ktrans(min-1)0.809>1.1265.2885.718.047<0.0010.7310.873Kep(min-1)0.803>1.4376.3976.397.884<0.0010.7240.868Ve0.503-87.500.000.05290.9580.4130.592定量参数0.822-75.2889.298.538<0.0010.7430.883ADC(×10-3mm2/s)0.944≤1.05491.6791.0719.583<0.0010.8880.977tPSA(ng/mL)0.876>19.4979.1794.6411.648<0.0010.8060.928fPSA(ng/mL)0.803>2.1477.7878.577.612<0.0010.7230.868PSA联合定量参数0.893-86.1182.1413.779<0.0010.8270.941

注：“定量参数”代表Ktrans和Kep联合诊断效能；“PSA联合定量参数”代表tPSA、fPSA和定量参数的联合诊断效能；“-”表示没有数据。

结 果

1.病理结果

采用经直肠超声引导下前列腺6区13针穿刺活检法，活检组织经石蜡包埋切片并行HE染色和免疫组织化学检测，诊断为前列腺癌的病变由病理科医师进行Gleason评分。

2.两组定量参数、ADC值及血清PSA比较结果

采用放射免疫法测定总前列腺特异性抗原(total prostate specific antigen，tPSA)和游离前列腺特异性抗原(free prostate specific antigen，fPSA)，测定PSA与MRI检查的时间间隔小于2周。

定量DCE-MRI动态监测对比剂在体内的吸收、代谢等过程，从而获得定量的血流动力学参数，反映组织血管分布、密度及血流灌注等生理信息[5]。对比剂进入肿瘤组织并在血管内外扩散的过程受组织的血流、微血管通透性和微血管表面积的影响[6]，本研究的定量分析采用的是Tofts模型[7]，该模型中Ktrans表示单位时间内单位体积组织中从血液进入血管外细胞外间隙(extravascular extracellular space，EES)的对比剂量，它由血流量、毛细血管渗透性及表面积决定；Kep表示单位时间内由EES进入血管的对比剂量；Ve代表单位体积的组织内EES体积所占的百分比。CGPCa与BPH的鉴别存在困难，特别是病灶比较局限时MRI常规扫描信号特点缺乏特异性，有研究发现前列腺癌区的Ktrans、Kep及Ve值均高于非癌区[8]，而且随着肿瘤恶性程度的增高，Ktrans、Kep值均相应增高[9]。本研究结果表明定量参数对于CGPCa的诊断也具有重要价值，与BPH相比，CGPCa病变区域的Ktrans、Kep值明显升高，本组病例Ktrans的诊断阈值为1.12 min-1，诊断敏感度和特异度分别为65.28%、85.71%，AUC为0.809；Kep的诊断阈值为1.43 min-1，诊断敏感度和特异度分别为76.39%、76.39%，AUC为0.803；单独采用这两个定量参数具有较高的诊断效能，而Ktrans、Kep值联合诊断的敏感度、特异度及诊断效能会进一步提高，联合诊断的敏感度、特异度分别为75.28%、89.29，AUC为0.822。本组病例CGPCa的Gleason评分与Ktrans、Kep值均呈中度正相关(r值分别为0.558、0.424，P<0.01)，与Ve值无相关性(r值为0.095，P>0.05)，提示Ktrans和Kep值均随着肿瘤分化程度的减低、Gleason评分的增高而呈上升趋势，两者在术前无创性评价前列腺癌的分级和预后中有良好的应用前景，而且在指导穿刺活检(红色热结节区域)的应用方面，可能会提高阳性率。

3.诊断效能

式中:mw为热水器的进水流量，L/min；Cw为水的比热容，kJ/(kg·K)；T为t时刻管内热水的实际温度(数值上应等于出口温度Tout)，℃；Ct为热水器系统的热容，kJ/K；Gw为稳定状态下的燃气进气流量，m3/s；H为燃气高热值，H=39.82 MJ/m3；ξss为稳定状态下的热效率，取热水器1级能效标准，ξss=98%。

讨 论

1.DCE-MRI定量参数对CGPCa的诊断价值

绝大多数风险投资公司不满足于利用资金置换股权，通常在协议中会要求参与公司日常经营。一般情况下，投资公司会指派旗下员工参与公司监事会。这种行为并不是要削弱初创团队的领导地位，而是投资公司利用自身丰富经验指导创业公司的发展。投资公司甚至会聘请相关的金融、营销、生产专家，担任创业公司顾问，以帮助其实现更好发展。如果创业公司发展顺利，在3～7年内投资公司会按照最初协议中约定的方式逐步退出。初创团队也可以在此阶段将手中的股份卖出，结束自己的创业过程，并获得回报。Dormi创始团队也有一些成员因学业选择退出项目，将所持股份卖给团队其他成员。

以病理结果为金标准，绘制Ktrans、Kep及两者联合的ROC曲线(图2)，同时绘制ADC值、tPSA、fPSA的ROC曲线。Ktrans、Kep的诊断阈值分别为1.12 min-1和1.43 min-1，诊断敏感度分别为65.28%、76.39%，特异度分别为85.71%、76.39%，曲线下面积(area under curve，AUC)分别为0.809、0.803；Ktrans和Kep值联合诊断的敏感度和特异度分别为75.28%、89.29，AUC为0.822(表2)；ADC值的诊断阈值为1.054×10-3mm2/s，诊断敏感度为89.0%，特异度为98.0%，AUC为0.944(图3)；tPSA、fPSA的诊断阈值分别为19.49 ng/mL和2.1 ng/mL，诊断敏感度分别为79.17%、77.78%，特异度分别为94.64%、78.57%， AUC分别为0.876、0.803，两者联合诊断的敏感度和特异度分别为79.17%、94.64，AUC为0.885(图4)；Ve值无诊断效能，不能作为鉴别诊断的指标(P=0.958)。

图1 前列腺中央区腺体癌患者，男，47岁。a) T1WI示病灶呈等信号(箭)； b) T2WI示左侧中央区结节状稍高信号(箭)； c) DWI(b值为1000 s/mm2)图像示左侧中央区病变呈弥散受限高信号(箭)； d) ADC图示病变区域呈低信号(箭)，ADC值为0.69×10-3mm2/s； e) 动态增强后处理图像，测得病变(箭)对应红色热结节的Ktrans、Kep值分别为1.47 min-1、3.14 min-1，Ve值为0.481； f) 病理图示中-低分化腺体癌，Gleason评分为7分(×100，HE)。

图2 Ktrans、Kep值及两者联合对CGPCa诊断效能的ROC曲线。Ktrans、Kep值均有较高的诊断效能，两者联合能进一步提高诊断敏感度及特异度。 图3 ADC值对CGPCa诊断效能的ROC曲线。ADC值的诊断效能较高，诊断敏感度为91.67%，特异度为91.67%，AUC为0.944。 图4 血清PSA及PSA联合定量参数对CGPCa诊断效能的ROC曲线。tPSA和fPSA单独诊断时诊断效能均低于PSA联合定量参数，联合诊断能提高诊断敏感度。

2.ADC值对CGPCa的诊断价值

DWI是观察活体内水分子微观扩散运动的一种成像方法，ADC是成像体素内所有不规则运动的综合，通过ADC值的定量分析，可以对病变性质进行推测，恶性肿瘤增殖速度快，细胞密实，细胞间隙小，从而导致水分子活动受限，ADC值降低[10]。本研究发现CGPCa的ADC值明显低于BPH，本组病例ADC值的诊断阈值为1.054×103mm2/s，诊断敏感度为91.67%，特异度为91.67%，AUC为0.944，说明ADC值对于中央区腺体癌具有较高的诊断价值。本组病例CGPCa的Gleason评分与ADC值呈低度负相关(r=-3.11，P<0.05)，说明随着肿瘤分化程度的减低，ADC值呈降低趋势。

3.血清PSA对CGPCa的诊断价值

血清PSA是前列腺癌诊断、治疗及随访过程中最重要的生物学标记物，但是除了前列腺癌之外引起血清PSA升高的原因较多，如前列腺炎或前列腺增生症的部分患者血清PSA也可以升高[11]。本组CGPCa患者中有9例(12.5%)血清tPSA≤10.0 ng/mL，而BPH患者中有23例(41.1%)血清tPSA>10.0 ng/mL，说明单凭血清PSA诊断效能较低，tPSA诊断阈值为19.49 ng/mL时特异度较高(94.64%)，但敏感度相对较低(79.17%)，本研究发现血清tPSA联合DCE-MRI定量参数可明显提高诊断敏感度(86.11%)和诊断效能(AUC为0.893)。

综上所述，Ktrans、Kep及ADC值对于CGPCa有重要的诊断价值，血清PSA升高具有较高的诊断特异度，而血清tPSA联合定量参数则可以明显提高诊断敏感度及诊断效能。本研究存在样本量较少等不足，有待扩大样本量并进一步探讨DCE-MRI各定量参数在不同病变中的参考值范围，使其在前列腺病变的诊断、治疗和随访过程中具有更好的应用前景。

对于第二个问题，现有理论文献的研究较少也很难界定，本文所采用的Horn et al 的条款覆盖率和法定承诺率指标[9]也只是在一定程度上对区域贸易协定质量进行量化研究，目前只是针对贸易协定原文粗略地进行比对和计算，比如，协定中只要有条款涉及WTO+或WTO-X的领域就算在内，未来研究还需要对条款进一步细化或寻找更全面客观的指标来衡量区域贸易协定的质量。但是现有研究中从区域贸易协定数量和质量两个不同层面进行机制探讨的研究比较匮乏，本文在此做了一定的尝试。

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