原料药异丙托溴铵(ipratropium bromide), 白色结晶性粉末,CAS：66985-17-9，分子式：C20H30BrNO3，相对分子量：412，制成气雾剂用于支气管痉挛、喘息症状，并可用于防治哮喘[1-5]。在原料药合成加工过程中会有硼元素杂质的残留。目前药品中元素杂质残留的测试方法主要是电感耦合等离子体发射光谱法(Inductively Coupled Plasma-Atomic Emission Spectrometry, ICP-AES)、原子吸收光谱法(Atomic Absorption Spectrometry, AAS)、电感耦合等离子体质谱法(Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometry, ICP-MS)等[6-110]。ICP-MS法成本高，仪器测定方法复杂，对样品基体和前处理要求高，不适合于药品研发生产企业原料药中痕量催化剂残留的日常质量控制。AAS法测硼需要基体改进剂，数据稳定性差，费时费力。ICP-AES法测定限可达到mg/kg级，能满足药物中微量杂质元素测定的要求，具有简便、干扰少、稳定、快速等优点。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

ICAP 6300电感耦合等离子体发射光谱仪(美国Thermo公司)；DigiBlock EHD36电热石墨消解仪(莱伯泰科公司)；电子天平(十万分之一，赛多利斯仪器公司)。

异丙托溴铵：某药厂提供；硼标准样品：规格1000mg/L，编号GSB G 62003-90，国家钢铁材料测试中心；优级纯硝酸：MERCK公司；高氯酸：国药集团。

1.2 样品前处理

称取异丙托溴铵样品0.200 g于聚四氟乙烯消解管中，加入10 mL 优级纯硝酸，电热石墨消解仪中120 ℃加热消解至近干后，再加入2 mL优级纯高氯酸，赶酸至样品澄清透明，定容至10 mL，过滤，同时做样品空白。

1.3 实验过程

1.3.1 仪器操作条件

Michael Mauer:我们对于几乎所有事物的认知，最初都来自于它们的设计。也是通过设计，我们能分辨事物，并了解它们的功能。设计不仅仅意味着漂亮，它是一种哲学，好的设计还能将事物转化成代表了快乐、易用、具有创新精神且可持续的良好使用体验。

仪器操作参数如下：功率：1150 W；泵速：50 rpm；辅助气流量：0.5 L/min；垂直观测高度：15.0 mm；元素波长：249.773 nm。

2.2.1 仪器的精密度实验

标准曲线：将1000 mg/L的硼标准溶液逐级稀释至约10.0，5.0，2.0，1.0，0.5，0.1mg/L。标准曲线方程为y = 2583.544x-2.900；R2=0.9999。

2 实验结果与讨论

以异丙托溴铵样品做方法学研究，分别做样品精密度实验、平行性实验和回收率实验。按照中华人民共和国药典2015年版四部《药品质量标准分析方法验证指导原则》之规定如下：

计算方法得出方法检出限为45.05μg/kg，方法定量限为136.5μg/kg。

定量限计算公式：LOD=10*δ/S

检出限计算公式：LOD=3.3*δ/S

2.1 专属性实验

2.2.2 方法的精密度实验

根据各复合经营模式的综合评价值(表5)可以看出，4个农林复合经营模式的生态、经济以及社会效益均高于纯林经营模式(X5)，其中，林菜复合经营模式(X2)的综合评价值最大，为0.816；其次为林药复合经营模式(X3)，其综合评价值也达到了0.807；综合评价值较小的林农复合经营模式为林禽复合经营模式(X1)，其综合评价值为0.604，但也高出纯林经营模式的综合评价值(0.428)41.12%。

2.2 精密度实验

1.3.2 标准曲线确定

从表中的数据可以看出，机器人装甑的出酒质量明显比人工高，从尾酒上看几乎没有尾酒的存在，也就是说通过机器的撒料，使得甑内酒醅中的酒含量100%的转化为原酒，从酒产量上看，折合成的成品原酒要比人工高，这是人工无法达到的效果.从表格中还可以看出人工装甑的时间相比较机器自动装甑所花时间较短，其主要原因是人工装甑无法严格按照“见汽压汽”的要求进行撒料，而是依赖于经验进行撒料操作，容易导致盲撒和多撒，虽然可以提前完成甑桶的撒料但是易造成尾酒增多的情况.且随着软件系统算法的优化，机器的撒料获得的成品原酒还有很大的提升空间.

表1 专属性结果表

序号强度值1242020224176132420204241245524047062409867241245824098692391781023969511238920

表2 硼溶液精密度实验表

序号强度值1239773223954032395154239308523977362389207238481824036792399281023951511240264122391271323904914239230152393081624041917238378182392301924016020239489

连续进11针空白溶液，得出结果如表1。

称取异丙托溴铵样品0.200g于消解管中，消解定容过滤后进样测试，做样品中硼元素的含量的精密度实验，结果如表3所示。计算出RSD为0.330%。

取溶液浓度约1.000mg/L的硼溶液，连续测定20次强度值，做硼元素的精密度实验结果，计算出RSD为0.237%，(表2)。

表3 异丙托溴铵样品精密度实验表

样品名称称取质量(g)硼含量(mg/L)结果(mg/kg)异丙托溴铵⁃10257401714666异丙托溴铵⁃20192101283668异丙托溴铵⁃30230601529663异丙托溴铵⁃40224401490664异丙托溴铵⁃50230301536667异丙托溴铵⁃60209601396666异丙托溴铵⁃70201601381662

2.3 回收率实验

称取异丙托溴铵样品0.200g左右，分别加入0.800、1.000、1.200mg硼(分别做3个平行)，对其进行回收率实验，回收率结果见表4。

在我们发现这一批李树化的钢琴曲手稿之前，我们只知道李树化的钢琴曲共有四首，都是他到杭州之后在西湖边上的创作。它们的标题和创作时间具体如下：《湖上春梦》（1928，题赠蔡威廉）、《艺术运动》（1929，后来曾改名为《胜利进行曲》）、《林间》（1930）、《感旧》（1932）。

表4 回收率测定结果(n=9)

样品名称加入量(mg)回收量(mg)回收率(%)异丙托溴铵⁃108000776970异丙托溴铵⁃208000781976异丙托溴铵⁃308000783979异丙托溴铵⁃410000979979异丙托溴铵⁃510000977977异丙托溴铵⁃610000970970异丙托溴铵⁃712001188990异丙托溴铵⁃812001185988异丙托溴铵⁃912001187989

2.4 样品测定与实验结果

通过上述对异丙托溴铵进行平行性和回收率实验，结果表明：该测试方法可以用于硼元素的测定。利用所建立的方法分别测试3个批次原料药中硼元素，结果见表5，表明不同批次样品结果稳定。

综上所述，出土材料的真实性固然可贵，但与传世文献相较，数量仍非常有限。因此在利用出土材料研究语音现象时，除了重视出土材料的本体研究外，仍要与已有的简帛研究、传世文献研究成果比勘互证才能得出有说服力的结论。

北欧和我国钼矿床相对比，矿床的主要矿石建造及其成因特点，反映在有关岩浆活动、矿床形成的地质构造部位、矿化作用特点及矿化与岩浆活动的相互关系等几个方面[1]。

表5 3个批次样品中硼含量测定结果

样品名称硼含量(mg/kg)异丙托溴铵批次1592异丙托溴铵批次2231异丙托溴铵批次3349

3 结论

采用电感耦合等离子体发射光谱仪测定异丙托溴铵中硼的含量，进行了原料药(异丙托溴铵)中硼杂质检验方法开发的研究。通过配制硼系列标准溶液，验证标准曲线方程和相关系数，确定该方法的相关系数r均为0.9999。利用该检测方法，硼回收率较好，在97%～99%之间。方法检出限为45.05μg/kg，方法定量限为136.5μg/kg。精密度实验RSD在2%以内。本实验所建立的方法可以用于原料药(异丙托溴铵)中硼杂质残留的测定，为药品的质量控制提供了依据。

参考文献

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