脑膜瘤是一种常见的颅内原发性肿瘤，起源于蛛网膜粒帽细胞，成人多见，罕见于儿童，男女发病比率约2∶3[1]，发病高峰年龄为40～60岁。脑膜瘤常无明显临床症状，多在中枢神经系统影像检查或尸检中偶然发现。脑膜瘤多为良性，常可通过手术切除达到良好治疗效果，但仍有高达20%的脑膜瘤具有侵袭性、高复发倾向[2]。因此，术前通过影像检查对脑膜瘤的病理类型及亚型进行评估，对于探讨其发病机制及生物学行为具有重要临床意义。本文对脑膜瘤的病理学分型、临床表现、发病机制、MRI诊断进展等几个方面进行综述。

1 脑膜瘤病理学分型及临床表现

1.1 病理组织学分类及意义 WHO分类方案将脑膜瘤分为3级15种亚型，Ⅰ级良性、Ⅱ级非典型性及Ⅲ级恶性。约90%的脑膜瘤属Ⅰ级，包括脑膜内皮细胞型、纤维型（纤维母细胞型）、过渡型（混合型）、砂粒体型、血管瘤型、微囊型、分泌型、淋巴浆细胞富集型及化生型9型，病理上具有多形性，偶见核分裂象。Ⅱ级主要包括不典型性、透明细胞型、脊索样型3型。镜下有丝分裂活跃，至少具有以下5个特点中的3个，即细胞密集、核浆比高的小细胞、核仁明显且突出、典型结构消失而呈弥漫性或片状生长、区域性或地图样坏死。Ⅲ级包括横纹肌样型、乳头型、间变型3型。横纹肌样型脑膜瘤镜下见大量圆形肿瘤细胞与偏心核，乳头型脑膜瘤显示了假乳头状增长模式，间变型脑膜瘤镜下见细胞核退变及多数核分裂象。脑膜瘤生存率及复发率与分级有关，Ⅰ级脑膜瘤5年生存率约92%，Ⅱ级脑膜瘤5年生存率约78%，Ⅲ级脑膜瘤5年生存率约37.7%[3]。手术切除后Ⅰ级脑膜瘤复发率7%～25%，Ⅱ级复发率29%～52%，Ⅲ级复发率50%～94%[4]。肿瘤坏死或灶性坏死、出现有丝分裂象被认为是脑膜瘤复发的指标[1]。

1.2 临床表现 脑膜瘤几乎可发生于颅内任何位置，尤以上矢状窦旁、大脑镰、脑凸面、嗅沟、鞍结节、蝶骨嵴、海绵窦、小脑幕、桥小脑角等处多见。脑膜瘤多为富血供肿瘤，但其与脑脊液关系密切，某种程度上影响了其细胞增殖，从而使脑膜瘤生长缓慢[5]。脑膜瘤病人多以头痛或癫为首发症状，依部位不同，可出现视力、视野、嗅觉或听觉及肢体活动障碍等症状。极少数非典型或恶性脑膜瘤病人因发生肺、胸膜或纵隔淋巴结转移而引起呼吸短促或其他肺部症状[6]。老年病人以癫为首发症状者多见，少数可首先表现为精神方面症状。50岁以上脑膜瘤病人中约1/5可能仅表现为精神方面症状，此时可采用影像检查明确有无脑膜瘤。

2 脑膜瘤发病机制

脑膜瘤病理分类复杂，是其发病机制多样性与复杂性的必然反映。除NF2基因缺失或突变与部分脑膜瘤有关外，以下因素可能与脑膜瘤发生存在一定相关性。

由图5可知，1.2%双氧水间隔20 min投加与1.5%双氧水一次性投加的处理效果基本相同，说明在达到同样去除效果的前提下，间隔20 min投加药剂比一次性投加的药剂用量减少约20%。

NF2基因即人类22号染色体长臂上的神经纤维瘤病蛋白2基因，是一种肿瘤抑制基因，其编码的Merlin蛋白与细胞的活动及增殖有着密切的关系。NF2基因突变造成Merlin蛋白缺失或失活，引起细胞生长失控而导致肿瘤发生，主要包括脑膜瘤与听神经瘤。因此，根据NF2肿瘤抑制基因有无分子改变，将脑膜瘤分为NF2相关脑膜瘤与非NF2相关脑膜瘤，NF2相关脑膜瘤存在一定的家族聚集现象。载脂蛋白BmRNA编辑酶（APOBEC）家族与癌症中的体细胞突变有关，所有胎儿软脑膜中均可见APOBEC3B表达，并见于88%的Ⅰ级脑膜瘤、100%的Ⅱ级脑膜瘤及83%的Ⅲ级脑膜瘤，可见，APOBEC家族可能使脑膜瘤具有一定的遗传倾向[19]。多发性脑膜瘤常见于Proteus综合征病人，而孤立性脑膜瘤更常见于一般人群[20]。Pain等[21]研究发现，Cowden综合征病人患多发性脑膜瘤的概率较高。

图6所示胶粘修复结构示意图，金属裂纹母板两端施加100MPa均匀的拉伸载荷；表1所示为上述材料的材料力学性能列表。

学了《铁杵磨针》课文后，一个小学生问老师：“铁杵真的可以磨成针吗？”老师回答：“是的，只要功夫深，铁杵磨成针。”小学生又问：“那需要多长时间？”老师拍了拍脑门，说：“可能需要几个月，也可能需要几年。”小学生不解：“如果把那铁杵卖了，不是可以买好多根针吗？何必自己天天在那里磨。又费工，又费力，还浪费资源。”老师无语。

2.1 物理化学因素 Neta等[7]对脑膜瘤与职业暴露于氯化物溶剂间的相关性进行了研究，发现两者无明显相关性。Elbabaa等[8]指出，颅骨的放射性照射可诱发脑膜瘤，且该类脑膜瘤多具有侵袭性、恶性、多发、复发率高等特点。Chen等[9]发现1例孕12周龄的多发性脑膜瘤病人，除既往接受过子宫内膜低剂量X线照射外，无脑膜瘤易发的其他危险因素，且照射发生于子宫内膜，与脑膜无直接关联，具体发病机制不详。Banerjee等[10]研究发现，儿童期罹患白血病的病人接受头颅放射治疗后脑膜瘤发生的概率超过22%。当首次暴露于头颅CT的脑膜瘤病例被排除后，暴露的受试者与未接触的对照组相比，脑膜瘤发生的危险性没有显著增加[11]。手机的使用也似乎与脑膜瘤的发病无直接关联[12]。

2.2 基因因素 NF2基因相关性脑膜瘤是NF2基因缺失或突变的结果[13]。此外，其他内在基因突变亦见于脑膜瘤病例中。王等[14]研究指出，中国人群Werner（WRN）基因多态性可能与脑膜瘤的发病风险存在相关性，rs3024239位点等位基因C能降低内皮细胞型脑膜瘤的发病风险，如该等位基因C异常则内皮细胞型脑膜瘤发病风险提高。宫等[15]研究发现TIMP-3及THBS1基因甲基化率在单发性和多发性脑膜瘤中差异不明显，但在Ⅰ和Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤间差异明显，Ⅱ级和Ⅲ级间差异不明显，而全部正常组织中均无此异常基因甲基化表达，提示TIMP-3及THBS1基因异常甲基化可能与脑膜瘤发生及恶性程度有关。Tate等[16]对发生于椎管内非NF2型脑膜瘤研究后发现，该类脑膜瘤中存在FAT2体细胞突变基因，同时指出Hpo信号转导通路在非NF2型脑膜瘤中可能发挥重要作用。Hattermann等[17]研究发现，CXCL16反向信号转导机制同样发生在体外培养的人原发性脑膜瘤细胞中，表明CXCL16反向信号转导机制与脑膜瘤细胞的增殖活性有关。Sharma等[18]研究发现，Wnt信号转导通路在脑膜瘤的发生发展及预后中可能发挥着重要作用。

2.4.2 “肿瘤至肿瘤转移”现象 “肿瘤至肿瘤转移”现象即一种肿瘤转移至另一种肿瘤上生长，脑膜瘤被认为是颅内原发性肿瘤中最常见的“肿瘤至肿瘤转移”的受体[28]。肺癌是“肿瘤至肿瘤转移”中脑膜瘤的常见供体[29]。脑膜瘤一般发生于颅内，尚可发生于视神经鞘及肺等部位，肺内脑膜瘤尤为罕见。肺内发生的原发性脑膜瘤常表现为明显强化的结节，极易误诊为其他肿瘤[30]。肺癌与脑膜瘤间发生的“肿瘤至肿瘤转移”及肺内发生的原发性脑膜瘤的现象是否提示脑膜与支气管内膜之间存在着某种信息传导尚不明确。

2.3 雌激素因素 Sadetzki等[24]指出，职业暴露于金属者，尤其是中青年女性，脑膜瘤发病率较高，由此推论脑膜瘤可能是一种激素依赖性肿瘤，铁和雌激素代谢之间相互作用可能是脑膜瘤的一种潜在发病机制。

2.4.1 颅骨内板骨瘤或骨性突起下并存脑膜瘤 Shi等[25]发现，少数脑膜瘤紧邻颅骨内板骨瘤或骨性突起下生长，该类脑膜瘤几乎均见于中老年女性，体积较小，瘤周水肿不明显，多需通过增强MRI才能发现。这种并存现象可用“颅内碰撞瘤”理论进行解释，即颅内某一区域同时存在2种或2种以上不同组织学类型肿瘤，这些肿瘤彼此相邻甚或彼此侵入，脑膜瘤在“颅内碰撞瘤”中发生率最高[26]。有研究者把“颅内碰撞瘤”现象归因为先发生的肿瘤刺激邻近组织而诱发了后发生的肿瘤[27]。

这晚，青瓷和李光北请王金贵在镇上最好的饭店吃饭，李光北上洗手间时，王金贵一把就抓住了青瓷的手，两人久久凝望，却什么都没有说。

2.4 其他相关因素

颅底骨侵袭性脑膜瘤是脑膜瘤的一种特殊类型，其骨侵袭机制不明。Salehi等[22]对骨桥蛋白（OPN）、金属蛋白酶-2（MMP2）、整合素 B1（ITGB1）等可能与脑膜瘤骨侵袭有关的因素进行了研究，并对不同解剖位置的脑膜瘤进行了比较，结果发现颅底骨侵袭性脑膜瘤的OPN与ITGB1表达水平高于其他部位非侵袭性脑膜瘤；相对于骨侵袭性脑膜瘤而言，无骨侵袭性颅底脑膜瘤中血管内皮细胞MMP2表达水平较高。Abedalthaqafi等[23]研究发现，部分非NF2型脑膜瘤中可检测到PIK3CA突变，这些存在PIK3CA突变的脑膜瘤主要位于颅底，多数不伴颅底骨质破坏。推测PIK3CA突变在某种程度上抑制了颅底脑膜瘤的骨侵袭特性。

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2.4.3 其他 Seliger等[31]指出肥胖、动脉高压等可能是脑膜瘤发病的潜在因素。此外，头颅外伤、乳腺癌等也可能与脑膜瘤发生存在一定相关性。

3 脑膜瘤MRI诊断进展

脑膜瘤是常见的颅内原发性肿瘤，常规MRI是诊断脑膜瘤的有效手段，典型脑膜瘤呈等/稍长T1、等/稍长T2信号，常可显示完整的包膜，并可明确病变向邻近脑实质侵犯的程度和范围，但难以准确反映脑膜瘤的级别及所属亚型。Oya等[32]指出，60岁以下脑膜瘤病人，如果脑膜瘤在T2WI上表现信号较高、无钙化、直径超过2.5 cm、瘤周水肿明显者建议随访，提示该类脑膜瘤可能具有高侵袭性及术后高复发倾向。脑膜瘤属轴外肿瘤，不含神经元，一般1H-MRS成像中检测不到N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰，表现为相应位移处不存在升高或降低的NAA峰，而其特征性谱线丙氨酸（Ala）峰在1.47ppm（ppm表示10-6）处出现。苏等[33]研究发现，脑膜瘤的动态增强 MRI（DCE-MRI）中，容积转移常数（K trans）、反流速率常数 （k ep）、血管外细胞外间隙容积分数（v e）、血浆容积分数（v p）等 4 项参数值均显著高于对侧镜像区，而瘤区血容量（blood volume，BV）、血流量（blood flow,BF）增高，平均通过时间（mean transit time，MTT）和达峰时间（time to peak，TTP）较镜像脑区延迟，反映脑膜瘤血供丰富、肿瘤血管生成明显的特点。DCE-MRI能有效地将低级别胶质瘤与脑膜瘤定量区分开，同时也提高了脑胶质瘤和侵袭性脑膜瘤诊断的准确率[34]。白等[35]研究发现，微囊型脑膜瘤呈长T1、长T2信号，信号均匀或欠均匀，DWI呈明显高信号，ADC值较低，明显强化；砂砾体型脑膜瘤DWI呈低信号，其他常见类型脑膜瘤DWI可呈等、稍高或中等强度高信号。Pond等[36]研究发现，脊索样脑膜瘤在病灶大小、位置、信号特征及强化方式等方面与其他类型脑膜瘤无明显差异，但ADC值（1.62±0.33）×10-3 mm2/s却明显高于其他类型脑膜瘤，Ⅰ级、Ⅱ级中除脊索样型外的其他两型、Ⅲ级脑膜瘤 ADC 值分别为 （0.88±0.13）×10-3 mm2/s、（0.84±0.11）×10-3 mm2/s、0.57×10-3 mm2/s。 Surov 等[37]采用ADC值对不同类型脑膜瘤的DWI进行比较，以此预测脑膜瘤的分级和增殖潜能，并将ADC值＜0.85×10-3 mm2/s确定为区别Ⅰ级和Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤的阈值。MRI多b值体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）双指数模型可为鉴别诊断良、恶性脑膜瘤提供重要依据，并能够更准确地描述脑膜瘤的扩散信息，同时可无创获得脑膜瘤的灌注信息[38]。DTI直方图分析有助于确定脑膜瘤的等级及亚型，有助于指导手术方案的制定[39]。MR脑白质成像对脑膜瘤的“脑白质塌陷征”显示尤为明显，且脑白质成像增强扫描显示脑膜瘤是否浸润周围脑组织的效果明显优于一般的T1WI增强[40]。血氧水平依赖功能MR成像（BOLD-fMRI）是一种融解剖、功能于一体的无创性检查手段，Fragade Abreu等[41]研究发现，多形性胶质母细胞瘤周围初级运动区的BOLD-fMRI激活量明显减少，并在肿瘤区被截断，而在脑膜瘤及转移瘤中表现不明显，常规MRI则难以显示这些特征。由此可见，BOLD-fMRI对指导脑膜瘤的手术方案及术前风险评估具有重要作用。其他影像检查技术，如18F-PET/CT，可在一定程度上提示脑膜瘤的级别及所属亚型，对浸润性生长脑膜瘤而言，18FPET/CT对脑膜瘤浸润邻近颅骨的诊断价值优于MRI检查，对于准备手术切除的该类脑膜瘤而言，术前进行18F-PET/CT评估具有重要意义[42]。就极少数发生于颅外的脑膜瘤而言，影像诊断难以确诊，此时，最佳诊断手段为细针抽吸活检细胞学检查。

4 展望

脑膜瘤病理分类复杂，是其发病机制多样性及复杂性的必然反映。随着各种蛋白分析技术、基因检测技术的进步及影像诊断学的发展，阐明脑膜瘤的发病机制及脑膜瘤的术前影像分级分型将成为可能。儿童脑膜瘤的基因表达和临床特征尚不明确，其流行病学、发病机制、预后、治疗特点及MRI诊断等方面的研究多来自小样本及参照成人研究的结果[43]，其结论有待于进一步大样本研究证实。

参考文献：

[1] Srikanth S.Histopath ological analysis of meningioma and its variants:astudy of fifty cases[J].Indian JCancer,2017,54:313-315.

[2] Domingues PH,Teodósio C,Otero Á,et al.The protein expression profile of meningioma cells is associated with distinct cytogenetic tumour subgroups[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2015,41:319-332.

[3] Champeaux C,Wilson E,Brandner S,et al.World health organization gradeⅢmeningiomas.A retrospective study for outcome and prognostic factorsassessment[J].Br JNeurosurg,2015,29:693-698.

[4] Louis DN,Ohgaki H,Wiestler OD,et al.The 2007 WHOclassification of tumors of the central nervous system[J].Acta Neuropathol,2007,114:97-109.

[5] Johnson MD,O'Connell M,Facik M,et al.Cerebrospinal fluid stimulates leptomeningeal and meningioma cell proliferation and activation of STAT3[J].JNeurooncol,2012,107:121-131.

[6] Honda Y,Shirayama R,Morita H,et al.Pulmonary and pleural metastasis of intracranial anaplastic meningioma in a 3-year-old boy:acasereport[J].Mol Clin Oncol,2017,7:633-636.

[7] Neta G,Stewart PA,Rajaraman P,et al.Occupational exposure to chlorinated solventsand risksof gliomaand meningiomain adults[J].Occup Environ Med,2012,69:793-801.

[8] Elbabaa SK,Gokden M,Crawford JR,et al.Radiation-associated meningiomas in children:clinical,pathological,and cytogenetic characteristics with a critical review of the literature[J].JNeurosurg Pediatr,2012,10:281-290.

[9] Chen AS,Drummond KJ,Jallad MM,et al.Multiple meningiomas in a woman irradiated in utero[J].JClin Neurosci,2016,33:225-227.

[10]Banerjee J,PääkköE,Harila M,et al.Radiation-induced meningiomas:ashadowin thesuccessstory of childhood leukemia[J].Neuro Oncol,2009,1:543-549.

[11]Nordenskjöld AC,Bujila R,Aspelin P,et al.Risk of meningioma after CTof thehead[J].Radiology,2017,285:568-575.

[12]Shibuya M.Pathology and molecular genetics of meningioma:recent advances[J].Neurol Med Chir,2015,55:14-27.

[13]Brastianos PK,Horowitz PM,Santagata S,et al.Genomic sequencingof meningiomas identifes oncogenic SMO and AKT1 mutations[J].Nat Genet,2013,45:285 289.

[14]王科,郝淑煜,黄冠又,等.中国人群WRN基因多态性与脑膜瘤的关联研究[J].中国微侵袭神经外科杂志,2012,17：248-251.

[15] 宫杰,朱树干,吴承远,等.脑膜瘤中 NF2、TIMP-3、THBS1 基因异常甲基化的临床意义[J].中华医学杂志，2012,92：2889-2892.

[16]Tate G,Kishimoto K,Mitsuya T.A novel mutation of the FAT2 genein spinal meningioma[J].Oncol Lett,2016,12:3393-3396.

[17]Hattermann K,Bartsch K,Gebhardt HH,et al.“Inverse signaling” of the transmembrane chemokine CXCL16 contributes to proliferative and anti-apoptotic effects in cultured human meningioma cells[J].Cell Commun Signal,2016,14:26-36.

[18]Sharma S,Ray S,Mukherjee S,et al.Multipronged quantitative proteomic analyses indicate modulation of various signal transduction pathwaysin human meningiomas[J].Proteomics,2015,15:394-407.

[19]Johnson MD,Reeder JE,O'Connell M.APOBEC3B expression in human leptomeninges and meningiomas[J].Oncol Lett,2016,12:5344-5348.

[20]Keppler-Noreuil KM,Baker EH,Sapp JC,et al.Somatic AKT1 mutationscause meningiomas colocalizing with acharacteristic pattern of cranial hyperostosis[J].Am JMed Genet A,2016,170:2605-2610.

[21]Pain M,Darbinyan A,Fowkes M,et al.Multiple meningiomas in a patient with Cowden syndrome[J].JNeurol Surg Rep,2016,77:e128-133.

[22]Salehi F,Jalali S,Alkins R,et al.Proteins involved in regulating bone invasion in skull base meningiomas[J].Acta Neurochir,2013,155:421-427.

[23]Abedalthaqafi M,Bi WL,Aizer AA,et al.Oncogenic PI3K mutations areascommon as AKT1 and SMOmutationsin meningioma[J].Neuro Oncol,2016,18:649-655.

[24]Sadetzki S,Chetrit A,Turner MC,et al.Occupational exposure to metalsand risk of meningioma:amultinational case-control study[J].JNeurooncol,2016,130:505-515.

[25]Shi SK.Hypothesis on the pathogenesis of meningiomas based on coexistingmeningiomaunder thebony prominenceof theinner table of theskull[J].Neuroradiol J,2016,29:198-200.

[26]Verma SK,Kumar S,Deb P,et al.Rare case of radiologically distinct but pathologically admixed vestibular schwannoma and meningioma in the cerebellopontine angle:a case report[J].J Cancer Res Ther,2015,11:1029.

[27]Yan H,Luo K,Liu B,et al.A solitary fibrous tumor with concurrent meningioma at the same site:a case report and review of the literature[J].Oncol Lett,2016,11:3655-3659.

[28]Moody P,Murtagh K,Piduru S,et al.Tumor-to tumor metastasis:pathology and neuroimaging considerations[J].Int JClin Exp Pathol,2012,5:367-373.

[29]Hamperl M,Goehre F,Schwan S,et al.Tumor-to-tumor metastasis—bronchial carcinoma in meningioma[J].Clin Neuropathol,2015,34:302-306.

[30]Kim YY,Honq YK,Kie JH,et al.Primary pulmonary meningioma:an unusual cause of a nodule with strong and homogeneous enhancement[J].Clin Imaging,2016,40:170-173.

[31]Seliger C,Meier CR,Becker C,et al.Metabolic syndrome in relation to risk of meningioma[J].Oncotarget,2017,8:2284-2292.

[32]Oya S,Kim SH,Sade B,et al.The natural history of intracranial meningiomas[J].JNeurosurg,2011,114:1250-1256.

[33]苏晟,朱建国,徐杰,等.磁共振灌注加权成像对脑膜瘤的诊断：不同灌注模式的对比分析[J].医学影像学杂志,2016,26:949-957.

[34]张薇,牛蕾,马敏阁,等.DCE-MRI在高、低级别脑胶质瘤及脑膜瘤中的鉴别诊断[J].磁共振成像,2015,6:566-570.

[35]白玉贞,牛广明,高阳.常规磁共振成像及DWI对微囊型脑膜瘤的诊断价值[J].临床放射学杂志,2016,35:184-188.

[36]Pond JB,Morqan TG,Hatanpaa KJ,et al.Chordoid meningioma:differentiating a rare world health organization gradeⅡtumor from other meningioma histologic subtypes using MRI[J].AJNR,2015,37:1253-1258.

[37]Surov A,Ginat DT,Sanverdi E,et al.Useof diffusion weighted imaging in differentiating between malignant and benign meningiomas.A multicenter analysis[J].World Neurosurg,2016,88:598-602.

[38]杨磊,张凤翔,陈少林,等.高场MRI多b值DWI在良恶性脑膜瘤诊断中的应用[J].中国中西医结合影像学杂志,2017,15:4-8.

[39]Wang SM,Kim S,Zhang Y,et al.Determination of Grade and Subtype of Meningiomas by using histogram analysis[J].Radiology,2012,262:584-592.

[40]杨超,游彦莉,韩福刚.磁共振脑白质成像诊断脑膜瘤的临床价值探讨[J].实用医院临床杂志,2016,13:40-41.

[41]Fraga de Abreu VH,Peck KK,Petrovich-Brennan NM,et al.Brain tumors:the influence of tumor type and routine MR imaging characteristics at BOLD funcitional MR imaging in the primary motor gyrus[J].Radiology,2016,281:876-883.

[42]Hou W,Ma Y,Xing H,et al.Imaging characteristics and surgical treatmentof invasivemeningioma[J].Oncol Lett,2017,13:2965-2970.

[43]Kotecha RS,Pascoe EM,Rushing EJ,et al.Meningioma in children and adolescents:a meta-analysis of individual patient data[J].Lancet Oncol,2011,12:1229-1239.