心房颤动的发病率随着年龄的增加而增加，80岁以上人群中约35%发作过房颤[1],且年龄与房颤患者脑血管意外的发生率密切相关，50～59岁组占脑卒中总数的6.7%，而在80～89岁组占36.2%，抗凝治疗是预防脑卒中的关键 [2-3]。CHA2DS2-VASc评分 [4]和HAS-BLED评分[5]用于评估房颤患者的血栓风险及抗凝出血风险，出血风险高的患者发生血栓栓塞事件的风险也高，而这类患者从抗凝治疗中的净获益可能更大 [6]。RE-LY 试验 [7]证实了达比加群酯抗凝疗效及安全性优于华法林，目前多数观点认为服用达比加群酯无需常规监测凝血指标[8-10]，但临床中对存在肾功能不全、合并使用其他抗血小板药物或需要急诊外科手术的患者需行抗凝效果的评估，尤其老年人群由于肾功能的减退可以影响药物的代谢和排泄，因此服用达比加群酯的患者仍需定期监测肝肾功能及评估抗凝效果。目前研究证实校准稀释的凝血酶时间（dTT）和蛇静脉酶凝血时间（ECT）是监测抗凝效果的可靠指标[11-12]，但dTT、ECT多用于科研试验，无法在临床中普遍使用。临床中常用的凝血酶时间（TT）因过度敏感，导致临床医师对老年房颤患者出血的担忧，不合理的减量或停用反而造成了患者栓塞风险的增加，因此通过常用凝血指标来合理反应抗凝强度显得尤为重要。本研究通过分析老年患者治疗前后凝血指标的变化来探索如何监测抗凝程度。

y=-0.57×rdaccu2+0.47×rdcont1+0.25×rhmean1+0.22×sdcont1+0.3×sunday1-0.33×tndf041+0.32×tndf071+0.02

1 资料和方法

1.1 研究对象 选择于2014年1月—2016年12月在复旦大学附属华东医院就诊的非瓣膜性房颤患者，入选标准：符合2006年 ACC/AHA房颤指南对 NVAF诊断标准；年龄≥65岁；无抗凝禁忌症，凝血功能正常；CHA2DS2-VASC评分≥2分；自愿服用达比加群脂；肌酐清除率≥50 mL/min。排除标准：近2周内使用过肝素、低分子肝素、华法林、利伐沙班的患者；精神障碍者。

1.2 研究方法

运用丰富的案例进行教学，让学生通过独立思考和相互讨论的方式，加深对知识的理解、技能的掌握，进而找到解决问题的最佳方法，并分享所得。例如，在“接待礼仪”教学过程中，引入“接待规格令合作泡汤”的案例，让学生能更好地了解接待礼仪知识，处理接待过程中的突发问题。在“馈赠礼仪”教学过程中，引入“伤心的手帕”案例，让学生了解不同国家的风俗禁忌，提升国际交往中跨文化交际能力。

2.2 凝血指标治疗前后比较 患者服用达比加群酯后与服药前比较，PT、INR、APTT、TT差异均达到统计学意义（P=0.000），FIB差异未达到统计学差异（P=0.109）。见表 1。

1.2.2 观察指标 用药前常规行血常规、肝功能、肾功能、凝血指标（凝血酶原时间 PT、国际标准化比值INR、活化部分凝血活酶时间APTT、纤维蛋白原FIB、血浆凝血酶时间TT）检测；用药1周～3月的回访中行凝血指标的检测，同时收集患者的出血事件。大出血定义为需要住院手术治疗或需要输血治疗。

2.4 用药前与用药后APTT的比较 服用达比加群酯后 APTT是基础值的平均倍数为（1.47±0.40），最小值为0.73，最大值为2.81。有2例患者服药后APTT延长超过正常高值的2倍，1例患者药物减量为110mg 1次/日，1例患者改为华法林抗凝治疗。见图1。

2.1 入选病例的基本资料 按照入选及排除标准共纳入56例患者，年龄65～89岁，平均（78.0±6.6）岁，其中男性 36例，女性 20例，平均肌酐清除率（70.88±15.78）mL/min。

2 结果

(4)加强房地产交易税收和服务规范管理。持续落实好《房地产交易税收服务和管理指引》，防范管理风险，构建服务优化、执法规范、内控健全、信息共享、部门协同的房地产交易税收征管长效机制，切实做到应收尽收。

1.2.1 药品及标本采集 入选患者服用由德国勃林格殷格翰公司生产的达比加群酯（商品名：泰毕全）110 mg每日2次（8 am，8 pm），采集清晨空腹静脉血。

2.5 特殊事件 随访期间未发生严重的栓塞及大出血事件，1例患者因出现腹泻无法耐受药物而停用。

 

表1 患者服用达比加群前后各项凝血指标的比较

  

项目 服药前 服药后值PT（s）INR APTT(s)FIB(g/L)TT(s)13.45±1.50 1.05±0.15 36.65±7.71 3.80±0.99 17.35±1.59 15.23±2.19 1.23±0.21 52.15±14.17 3.60±0.86 168.12±68.55 0.000 0.000 0.000 0.109 0.000

 

表2 用药后TT轻度延长组与明显延长组的比较

  

注：与TT<200 s组相比，*P<0.05

 

项目 TT<200 s（=29）TT≥200 s（=27）值年龄(岁)男性(例)血小板计数(×109/L)谷丙转氨酶(U/L)血清肌酐(mol/L)肌酐清除率(mL/min)服药前PT(s)服药前INR服药前APTT(s)服药前FIB(g/L)服药前TT(s)PT变化值(△s)INR变化值APTT变化值(△s)FIB变化值(△g/L)76.9±6.1 18 190.69±61.24 16.0（11.0,23.5）83.52±16.48 72.29±14.44 13.35±1.70 1.04±0.17 36.36±7.03 3.99±1.13 17.33±1.32 1.33±2.82 0.14±0.27 10.53±10.47-0.42±1.69 79.1±7.0 18 201.11±115.26 16.0（12.0,22.0）88.32±21.45 69.37±17.25 13.55±1.27 1.05±0.14 36.96±8.51 3.74±0.95 17.37±1.87 2.27±2.20 0.22±0.21 22.13±16.05-0.64±1.57 0.227 0.785 0.671 0.883 0.35 0.495 0.621 0.824 0.773 0.377 0.914 0.174 0.210 0.002*0.612

1.3 统计学分析 以SPSS19.0软件进行处理，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，不符合正态分布的计量资料以M（P25,P75）表示，符合正态分布的计量资料组间比较采用t检验，非参数检验采用Mann-Whitney U检验，计数资料比较采用2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2.3 用药后TT轻度延长组与明显延长组的比较 各项凝血指标中血浆凝血酶时间（TT）服药前后变化最明显，56例患者中有27例用药后TT≥200 s，其中22例TT超过了本院实验室检测的高限（TT>240s）。根据服药后TT值分组，分为TT明显延长组（TT≥200s）与轻度延长组（TT<200 s），2组患者用药前性别、年龄、血小板计数、肝功能、肾功能、及各项凝血指标（PT、INR、APTT、FIB、TT）差异均无统计学意义，用药后2组间PT、INR、FIB变化的差异无统计学意义，APTT变化的差异有统计学意义（P=0.002）。见表2。

  

图1 用药前与用药后APIT的比较

3 讨论

本研究中显示服用达比加群酯后PT、INR、TT、APTT均较用药前延长，差异均达到统计学意义（P=0.000），而根据用药后TT值进行分组，分为TT轻度延长组（TT<200 s）与 TT明显延长组（TT≥200 s），发现2组间 PT、INR 变化值无差异，因而认为在服用达比加群酯后 TT出现明显延长时，PT、INR不能作为评估出血风险及调整用药的依据。Stangier研究亦指出虽然服药后PT延长，但由于变化值非常小，服药后PT值基本仍在正常值范围内，不能用于达比加群酯抗凝效果的监测[13]。Dager等[14]研究发现，大多数研究中心在达比加群药物浓度达到50 ng/mL时，TT值即检测不出，而研究中有一家中心在药物浓度达到25ng/mL时，TT值即超出检测范围。本中心实验室能检测的TT值最高值为240s，研究中有22例患者服用常规剂量达比加群酯后TT值超出了检测范围。因而TT由于过高的敏感性，低浓度的达比加群即可使TT值超出临床的检测范围，并不能用于达比加群抗凝效果的监测，更不能以此作为抗凝药物减量的依据，否则将造成血栓风险的增加。

在本研究中，根据抗凝治疗后的TT值进行了分组，分为轻度延长组（TT<200 s）和明显延长组（TT≥200s），2组间患者的基础资料的差异无统计学意义，2组间治疗前后PT、INR、FIB变化值的差异亦无统计学意义，APTT变化值在TT明显延长组大于TT轻度延长组，差异达到统计学意义（P=0.002）。长期以来APTT值用来作为肝素的抗凝监测指标，也被推荐可用于多种直接凝血酶抑制剂的抗凝监测指标 [15-17]。Hapgood等 [18]的研究显示 APTT与达比加群药物浓度之间呈曲线关系，APTT可随着药物浓度的增加逐渐延长，当达比加群药物浓度达到200～300 ng/mL之后，APTT增长曲线才出现拐点。RE-LY研究的一项亚临床分析显示，达比加群酯110mg 2次/d的平均血药谷浓度为64.7 ng/mL，平均血药峰浓度为126ng/mL[19]，因而服用常规剂量的达比加群酯，APTT变化可有效反应达比加群药物浓度。张玉静等[20]通过ROC曲线分析比较得出，APTT较INR、TT更适合用于达比加群酯的抗凝监测，服药后APTT需控制在治疗前对照值的2倍以内。2013年欧洲心律学会建议紧急时可监测 APTT来评估出血风险，当APTT>2倍正常高值时提示高出血风险[21]。本研究患者治疗后平均APTT是治疗前的1.47倍。有2例患者用药后 APTT值大于2.5倍，虽无出血事件发生，1例患者达比加群药物剂量减量为每日1次，随访APTT值为用药前的2倍以内，另1例患者停用达比加群改为华法林抗凝。

企业是社会生产力的创造者，是现代经济发展的推动力量。企业间不可避免相互竞争，最初的竞争是以较低的价格取胜；然后企业开始在产品质量、品种上比拼；现在随着信息化的发展，企业越来越讲求效率，时间成为在竞争中获胜的法宝。基于时间的竞争是一种通过缩短产品研发、生产和销售的生产运作时间，获取竞争优势的战略，这些都是生产成本控制的重要环节，因此现代企业必须将时间作为成本控制的一个重要因素进行科学管理。

综上所述，在目前临床常规的凝血指标中，由于TT过高的敏感性，并不能将TT值作为调整达比加群酯药物剂量的依据。因而临床上亟待在特殊情况下能够用于监测达比加群酯抗凝效果及出血风险的指标，本研究显示APTT可作为较准确反应抗凝效果及出血风险的评价指标，然而其发挥常规抗凝作用的合理界值目前仍不明确，尚需大规模临床研究。

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