克罗恩病（Crohn's disease，CD）是由基因、环境和感染等因素相互作用引起的终身性疾病，可累及全消化道以及消化道以外的器官，如皮肤、关节及眼等，是炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）的一个亚型 [1-2]。由于CD病因及发病机制不明确，目前尚无对因治疗。尽管近几十年来CD的药物（如免疫抑制剂、生物制剂等）治疗取得了一定进展，但是仍然无法治愈CD。虽然生物制剂治疗CD的疗效较好和不良反应较小，却只有约60%的患者有应答，而且部分对生物治疗有应答的患者还会出现失应答[3]。同时，生物制剂价格高昂。最终大部分患者需要接受手术治疗。因而，临床上亟待廉价而有效的治疗CD的药物。沙利度胺（THD）具有免疫调节作用，抑制 TNF-释放以及抗血管生成等作用 [4]，且价格低廉，研究提示THD对部分活动期CD患者有良好疗效。在临床应用中，THD常合并其他药物治疗，但合并用药对THD疗效及安全性的作用尚不明确，且缺少老年患者群体的临床研究。基于此，本研究通过探讨小剂量THD联合不同治疗药物对老年CD患者的有效性及安全性的影响，以进一步指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月—2016年12月入住南方医科大学附属南方医院消化内科使用小剂量 THD治疗且定期随访的老年CD患者进行回顾性分析。入选标准：（1）患者年龄≥60岁；（2）CD诊断标准参照《炎症性肠病诊断和治疗的共识意见 (2012年，广州)[2]。（3）患者接受THD治疗[（50～100）mg/d]且定期随访。（4）患者知情同意，医院有伦理备案。同时符合上述4项才纳入本研究。排除标准：（1）随访过程中确诊为其他疾病的患者，如肠白塞病、淋巴瘤和肠结核等。（2）治疗期间未规律服药患者。（3）治疗后未随访或随访检查项目不全患者。（4）没签署知情同意书者。具有上述4项任1项和多项者不纳入本研究。

1.2 分组 总体分为观察组和对照组，观察组（n=32）接受小剂量THD组合方案治疗，对照组只接受THD单独治疗（THD组,n=5）。观察组又分为3个亚组：THD+硫唑嘌呤（AZA）组 13例；THD+激素组 12例；THD+英夫利昔单抗（IFX）组7例。治疗观察时间为0.5～6个月。

1.3 观察指标与评价 克罗恩病疾病活动指数（CDAI)，简化内镜下克罗恩病活动度评分（SES-CD）[5]，THD用药剂量、周期及不良反应。CD临床分型参照蒙特利尔分型 [6]标准进行临床分型。THD治疗临床应答指治疗后CD活动指数CDAI下降＞100分以上。SES-CD0～2分为黏膜愈合。不良反应严重程度划分：轻度：无需更改治疗剂量，患者可耐受或自行缓解；中度：需要减少治疗剂量或经其他药物治疗后可缓解；重度：患者不可耐受，需要停药的不良反应。

1.4 统计学分析 应用SPSS21.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用独立样本t检验；计数资料以例数和百分率表示，采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2.3 各组不良反应发生率比较 不良反应最常见的是外周神经炎，其次是嗜睡、皮炎、便秘、肝功能损害、烦躁、焦虑等。与其他组比较，THD+IFX组的重度不良反应发生率明显降低。见表3。

2 结果

马连长和救护队汪队长既是老乡，又是同学，平时关系好得形同手足，只要见面便可无话不说。不少人都笑他俩是穿同一条裤裆的。

4）科学施肥。尽量多施腐熟有机肥，或种植绿肥，促进树体健壮生长，提高抗病性能。不偏施氮肥，宜增施磷、钾肥。还可结合喷药进行根外追肥，如叶喷0.3%尿素或0.3%磷酸二氢钾溶液，以增强叶片的抗病性。

阿花见我领回一支十来个人的精兵强将来，眼里放出异样的光芒，大声说，我们赢了。后来有个人告诉我他们离开大发厂的真正原因，说大发厂工价跌了，跌到了历史最低水平。

2.1 THD治疗前后CDAI和SES-CD比较 37例CD患者纳入本研究，其中男性25例，女性12例，年龄为60～72岁，平均年龄为（65.0±5.7）岁。37例 CD患者总体分析，THD治疗后CDAI明显下降。入组患者中22例患者完成内镜评估，治疗后 SES-CD评分明显低于治疗前[（2.59±1.65)vs（4.28±1.99)，t=6.09，P<0.001）]。见表 1。

2.2 各组临床应答率、诱导缓解率和黏膜愈合率比较THD+IFX组和 THD+激素组的临床应答率和诱导缓解率均显著高于对照组（P<0.05），THD+AZA组的临床应答率却低于对照组，THD+AZA组的诱导缓解率高于对照组，但差异无统计学意义；THD+IFX组的黏膜愈合率明显高于对照组（P<0.05），THD+AZA组的黏膜愈合率高于对照组，但差异无统计学意义，而THD+激素的黏膜愈合率低于对照组。见表2。

 

表1 THD治疗前后CDAI比较

  

指标 治疗前 治疗后CDAI<150 150～220 220～450 SES-CD 173.6±87.4 87.6±41.5 183.5±20.0 227.3±37.8 4.28±1.99 114.1±68.0 71.3±25.1 115.5±63.1 168.8±73.4 2.59±1.65 6.311 2.138 4.214 5.992=6.09<0.001 0.045 0.010<0.001<0.001

 

表2 各组临床应答率、诱导缓解率和黏膜愈合率比较

  

分组 临床应答率(%)诱导缓解率(%)黏膜愈合率(%)THD THD+AZA THD+激素THD+IFX 60(3/5)53.8(7/13)80(10/12)85.7(6/7)40(2/5)53.8(7/13)66.7(8/12)71.4(5/7)20.0（1/5）23.1（3/13）16.7（2/12）28.6（2/7）

1.2.5 系统稳定性评估。Panther稳定运行后，抽取其1年时间内的运行数据，统计无效工作列表率和无效检测率，评估其在较长时间内的系统稳定性。

 

表3 各组不良反应发生率比较

  

分组 不良反应发生率(%) 重度不良反应发生率(%)THD THD+AZA THD+激素THD+IFX 60.0（3/5）92.3（12/13）83.3（10/12）71.4（5/7）20.0（1/5）38.5（5/13）25.0（3/12）14.3（1/7）

3 讨论

研究发现，THD具有免疫调节、抗炎、抑制血管生成作用，且价格低廉，为治疗CD提供另一个选择。然而，THD的不良反应发生率较高，且随着治疗剂量的增加、治疗时间的延长，不良反应发生率和严重性越大，限制其临床应用[3]。现有对THD的临床研究主要集中于THD治疗激素、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗治疗失败的患者。但是，在临床应用中，THD时常联合其他药物进行治疗，其合并用药的影响因素尚不明确。为此，本研究选取不良反应较低和耐受性较好的低剂量THD，探究不同联合治疗方案的疗效及安全性，为优化THD治疗提供依据。

小剂量THD联合治疗CD的效果优于单独治疗。研究发现，THD对部分活动性CD有良好疗效，包括对激素治、硫唑嘌呤和英夫利昔单抗治疗失败的 CD[7]。近期1项荟萃分析结果显示，THD治疗活动性CD的临床应答率为69.3%（296/427），临床缓解率为51.5%（220/427）。同时，THD对于英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗失败的 CD患者仍有64.4%（47/73）临床应答率和50.7%（37/73）的临床缓解率。这从一定程度上反映了THD治疗CD与激素、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗无明显叉耐药性，可能提示THD与这三类药物的治疗靶点并不完全一致 [8]。但是，其联合治疗是否会增加疗效，目前尚无定论。本研究发现，小剂量THD联合激素、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗治疗轻中度活动性CD的临床缓解率均优于单独应用小剂量THD的效果。由此可见，激素等传统治疗药物可提高THD的疗效。此外，不同的联合治疗组间诱导缓解率存在差异，表现为英夫利昔单抗+THD>激素+THD>硫唑嘌呤，这一疗效梯度与合并药物单独用于治疗活动性CD的有效性相似。这提示THD可能与硫唑嘌呤、激素、英夫利昔单抗存在协同治疗作用，但具体机制仍有待进一步研究。

此外，本研究发现小剂量THD联合英夫利昔单抗治疗瘘管型CD有良好疗效。CD累及消化道的全层，瘘管是其常见并发症之一，可引起腹腔脓肿、腹膜炎等，常提示病情严重，治疗难度增加。美国学者Ehrenpreis等[9]进行的1项开放性研究纳入13例并发窦道的难治性CD患者，给予200～300 mg THD治疗12周后76.9%（10/13）的患者窦道症状改善，46.2%（6/13）的患者治愈。最近1项荟萃分析纳入了10个报道THD对存在窦道的CD患者疗效的研究，结果显示 60.5%（49/81）的患者症状得到改善，34.6%（28/81）的患者窦道治愈。而英夫利昔单抗单抗单独治疗瘘管型CD的愈合率约为55%[3]。本研究发现，小剂量THD联合英夫利昔单抗治疗4例存在瘘管的CD患者，其中4例均有症状改善，3例患者瘘管愈合，愈合率为75.0%，高于 THD及英夫利昔单抗单独治疗的疗效。

硫唑嘌呤增加小剂量THD的不良反应发生率。THD治疗炎症性肠病的临床研究发现，其不良反应发生率较高，呈剂量依赖性，大部分为轻中度，但长期使用停药风险增加，限制了THD的应用。本研究发现，小剂量THD联合治疗CD治疗的不良反应发生率为 74.2%，大部分为轻度，停药后可恢复或缓解，患者对治疗的耐受性较好。可见小剂量THD治疗难治性CD的安全性和难受性较好。THD的药代动力学研究发现，其在体内的清除主要依靠非酶的水解作用，分解过程中肾排泄与酶代谢参与很少，平均半衰期为5 h。因此，药物相互作用的危险性可能较小。然而，对不同联合治疗方案的对比发现，在联合硫唑嘌呤治疗组THD的不良反应发生率增加，且重度不良反应比例增加，其机理仍需进一步研究。可见，在临床上应用THD联合激素或硫唑嘌呤治疗时需要密切观察，及早发现和处理。

本研究发现小剂量THD组合方案在治疗老年性CD患者中，THD+IFX组疗效最佳，同时未明显增加THD不良反应；激素及AZA可提高THD疗效，但同时增加不良反应。然而，本研究属于单中心研究，样本量较小，可能存在偏倚，需要进行多中心和大样本研究，以进一步验证本研究的结论。

参考文献

[1]GomollónF,DignassA,AnneseV,etal.3rdEuropeanevidencebasedconsensus onthediagnosis andmanagementofcrohn's Disease 2016:part 1:diagnosis and medical management[J].J Crohns Colitis,2017,11(1):3-25.

[2]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 (2012年·广州)[J].胃肠病学，2012，17（12）：763-781.

[3]FordAC,Sandborn WJ,Khan KJ,et al.Efficacy of biological therapies in inflammatory bowel disease:systematic review and meta-analysis[J].Am JGastroenterol,2011,106(4):644-659.

[4]Rafiee P,Stein DJ,Nelson VM,et al.Thalidomide inhibits inflammatory and angiogenic activation of human intestinal microvascularendothelialcells(HIMEC)[J].AmJPhysiol Gastrointest Liver Physiol,2010,298(2):G167-176.

[5]Daperno M,D'Haens G,Van Assche G,et al.Development and validation of a new,simplified endoscopic activity score for Crohn's disease:the SES-CD[J].Gastrointest Endosc,2004,60(4):505-512.

[6]Satsangi J,Silverberg MS,Vermeire S,et al.The Montreal classificationof inflammatoryboweldisease:controversies,consensus,and implications[J].Gut,2006,55(6):749-753.

[7]Plamondon S,Ng SC,Kamm MA.Thalidomide in luminal and fistulizingCrohn'sdiseaseresistant tostandardtherapies[J].Aliment Pharmacol Ther,2007,25(5):557-567.

[8]PlamondonS,Ng SC,KammMA.Thalidomideinluminal and fistulizingCrohn'sdiseaseresistant tostandardtherapies[J].Aliment Pharmacol Ther,2007,25(5):557-567.

[9]EhrenpreisED,KaneSV,CohenLB,et al.Thalidomidetherapy for patients with refractory Crohn's disease:an open-label trial[J].Gastroenterology,1999,117(6):1271-1277.