原 发 性 肝 细 胞 癌 （hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，分别居男性、女性恶性肿瘤死亡率的第2位和第5位，预后差。根治性切除术和肝移植术是目前治愈HCC的两种主要方法，也有部分行介入治疗，但其术后复发率均较高，术后无瘤生存率低，远期疗效欠佳。HCC术后复发和无瘤生存的影响因素很多，包括肿瘤分级，肿瘤的大小、数目，是否存在血管侵犯，是否存在肝脏基础疾病和合并症等[1]。其中，血管侵犯被认为是一个重要的预测因素[2]。血管侵犯可以表现为肉眼可见的大血管侵犯，也可以表现为显微镜下的单纯微小血管侵犯。微血管侵犯 （microvascular invasion，MVI）是目前研究的热点，其术前准确诊断仍是一个较大的挑战。本文主要从临床、分子生物学、影像表现等方面对HCC微血管侵犯术前诊断的研究进展进行综述。

1 MVI的定义及与HCC预后的关系

MVI通常是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的脉管腔内见到癌细胞巢团，以门静脉分支为主（含包膜内血管），且没有肉眼可发现的肿瘤血管侵犯[3]。Cescon等[4]在研究中发现MVI是预测HCC病人预后的一个重要指标，283例HCC行肝移植的病例中MVI组术后5年无复发存活率 （73%）低于无MVI组（96%）（P＜0.01）。 Sumie 等[5]研究发现病人的复发时间和长期生存时间与MVI的分级程度密切相关，MVI越严重，时间越短。MVI根据严重程度可分为3级：M0，未发现 MVI；M1，发现≤5 个 MVI（低危组）；M2，＞5个MVI或发生于远癌旁肝组织 （高危组）[3]。MVI作为HCC发生了肝内转移的直接证据，是术后复发强有力的影响因素，其术前诊断对指导综合治疗方案的选择及预测病人预后有重要价值，已越来越受到临床医师、影像科医师的关注和重视。目前，HCC的MVI确诊只能依靠术后的组织病理学检查，不能采用术前影像资料诊断。但是很多研究者已经开始尝试使用临床数据、影像、分子生物学等相关因素来对MVI进行术前预测。

2 术前预测MVI的临床及分子生物学研究进展

2000年Tsai等[6]报道了一组322例行HCC根治性切除病人的回顾性研究，有肉眼血管侵犯的50例（15%），有 MVI的 190例（59%）；肿瘤直径≤20 mm的病人37例，其中15例（40.5%）有MVI；并进行了MVI相关因素的筛选研究，结果提示MVI和术前甲胎蛋白（AFP）、肿瘤数目、大小、有无完整包膜密切相关，肿瘤数目越多、直径越大、包膜不完整，MVI发生率越高。之后，Esnaola等[7]的一组多中心病例研究表明病人的年龄、性别、饮酒史，患乙肝、丙肝、腹水、肝硬化、合并症，以及谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素、癌胚抗原 CA19-9均与 MVI没有显著相关性；Logistic回归分析提示肿瘤大小和肿瘤分级是肝癌MVI的2个重要预测指标，MVI发生率分别为：肿瘤直径≤20 mm，25%；20～30 mm，31%；＞40 mm，50%；高分化型MVI发生率为12%，中分化型为29%，低分化型为50%。另外一些研究者[8-9]的发现也支持该观点，并认为肿瘤的数目、大小、分级及大体分类等与MVI有密切联系。但对于肿瘤大小的研究，不同研究者意见不甚一致。Shindoh等[10]认为MVI不会影响直径≤20 mm的小肝癌的术后长期生存时间，Yamashita等[11]却持相反意见。Eguchi等[12]在对229例HCC外科切除病人的研究中发现MVI组肿瘤平均直径为52 mm，无MVI组为30 mm。也有研究[13]显示肿瘤的数目、分级与MVI无关，Sumie等[5]认为这些因素与肝脏本身的基础疾病有关，比如肝硬化病人更容易出现多发HCC。也有Meta分析[14]指出合并症糖尿病是影响HCC病人无瘤生存率的独立危险因素。

与临床相关因素相比，血清中相关指标的研究还未能取得明显进展。脱-γ-羧基凝血酶原（DCP）是一种血清标志物，可以促进癌细胞增殖和浸润转移，已用于诊断HCC。研究发现DCP与MVI可能密切相关。Yamashita等[11]在对肿瘤直径≤20 mm小肝癌的研究中发现，血清DCP＞100 mAU/mL是MVI的独立预测因子。Shirabe等[15]的研究显示有MVI组的术前血清DCP明显高于无MVI组，血清DCP＞500 mAU/mL时 MVI的发生率为 54%，DCP＜100 mAU/mL时MVI的发生率只有18%。但是Sumie等[13]提出的意见却不同，其研究显示有MVI组和无MVI组之间血清DCP水平没有差异。多个研究证实血AFP增高是MVI的危险因素，甚至是独立危险因素[8]，但AFP的临界值尚未能统一，另外HCC病人血清AFP呈阴性或低浓度者达30%～40%，乙肝、肝硬化及生殖腺肿瘤等疾病也可能造成血AFP增高，因此血AFP对MVI的预测作用尚有待进一步研究验证。

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3 术前预测MVI的影像研究进展

瘤周强化是指在增强扫描动脉期紧邻肿瘤周围的强化区，门静脉期或平衡期呈等密度/信号，多个研究[17，23-24]表明瘤周强化是HCCMVI的重要预测因素，甚至是一个显著因素[25]。2015年Banerjee等[26]报道了利用3个独立影像特征来预测HCC的MVI，即瘤内动脉（静脉期影像仍可观察到的肿瘤内持续存在的强化动脉）、低密度环（部分或完全围绕肿瘤边缘的低密度环）和肿瘤-肝组织区别带（没有低密度环时肿瘤与邻近正常肝组织之间的局灶或环形低密度影），认为用CT增强扫描来预测MVI时，当瘤内动脉征象阳性而低密度环、肿瘤-肝组织区别带征象都为阴性时存在静脉侵犯，并用此方法预测了 157例（3个中心）HCC的 MVI，准确度为 89%，敏感度为76%，特异度达94%。

临床及分子生物学、影像表现的多项因素与MVI关系密切，但各项因素均存在不同程度的不足之处，应尝试选择多项危险因素建立一个系统性的评估方法，以针对各自的不足，提供更有实际应用价值的术前预测方案。2014年Shirabe等[15]依据自身研究所获得的MVI独立危险因素设计了一个评分系统，包括肿瘤直径＞36 mm、DCP＞100 mAU/mL以及SUVmax＞4.2。在验证试验中，该评分系统预测HCCMVI的准确度、特异度和敏感度分别为94.1%、90.9%、100%。

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超声、CT、MRI等检查都能在术前很好地评估肿瘤的数目、大小、包膜、边缘等特征，早期对MVI术前预测的影像研究也主要集中在HCC的这些形态学特征上，后来越来越多的研究者开始利用DWI、血氧水平依赖（BOLD） MRI、钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）动态增强扫描、PET等技术对其功能特征进行研究。

功能成像方面，Suh等[27]报道DWI检查的ADC值测量对于预测MVI是有帮助的，Xu等[22]对小肝癌的研究提示当ADC值<1.227×10-3 mm2/s时，诊断MVI的敏感度和特异度分别是66.7%、78.6%，也有研究提出，有、无MVI的两组间的ADC值差异没有统计学意义[25]。Witjes等[28]认为MRI动态增强扫描时HCC的对比剂减退速率与MVI有相关性。Kim等[2]在使用Gd-EOB-DTPA动态增强扫描的研究中发现，肝胆特异性期瘤周低信号与MVI有相关性，用其预测HCCMVI时特异性较高但敏感性较低，有研究却提出瘤周低信号在单因素分析时是MVI的危险因素，在多因素回归分析时却未能得到体现[25]。一些研究者[25，29]尝试使用 BOLD MRI或 T1 mapping 技术研究Gd-EOB-DTPA MRI动态增强扫描检查前后病灶T1减低值比率来预测MVI，但结果未显示有相关性。多个研究[15-16,30]均提示18F-FDGPET/CT可在很大程度上预测MVI，18F-FDGPET/CT阳性可作为MVI的独立危险因素。但对于最大标准摄取值（maximumstandardized uptakevalue，SUVmax） 的阈值确定有不同意见，有报道肿瘤的SUVmax/正常肝脏的SUV≥1.15[27]或肿瘤的 SUVmax＞4.2[15]在预测 MVI时均有统计学意义；Ahn等[16]研究认为肿瘤的平均SUV/正常肝脏的平均SUV≥1.2是MVI的独立预测因素，其特异度为86.7%，敏感度为64.3%。目前各项研究的敏感度均较低，最佳预测临界值的确定将是今后核医学研究的方向和重点。

日本HCC研究组[18]根据大体边缘的不同表现将HCC分为4型：1型为单结节型；2型为单结节伴外生型；3型为多结节融合型；4型为边界不清浸润型。利用客观影像检查对肿瘤大体边缘进行分型是可行的，但哪种类型肿瘤MVI的发生率更高尚未统一。Eguchi等[12]的研究显示2型和3型MVI的发生率较高（P＜0.01）；He 等[19]的研究却发现，4 型的 MVI发生率（63.5%）高于其他3种类型（30.3%～36%）（P＜0.05）。Chandarana 等[20]甚至认为只有肿瘤边缘呈多结节融合型这一项与MVI有相关性，其他所有的临床、影像征象均与MVI无相关性。

4 展望

肿瘤直径是预测MVI的重要指标，但不同研究者对于肿瘤直径的阈值确定存在差异。Kaibori等[8]和Shirabe等[15]的研究显示，肿瘤直径分别＞50 mm和＞36 mm是MVI的独立预测因素。在Ahn等[16]的MRI研究中，有MVI组和无MVI组的肿瘤直径分别为 （59.05±59.08）mm、（22.43±12.52） mm。 Renzulli等[17]也认为肿瘤最大直径是MVI的影响因素，但是其不同于其他研究者直接将肿瘤直径作为一个影响因素来观察，而是将其分为＜20 mm、20～50 mm、＞50 mm共3组分别进行研究，主要是基于以下这样一种理论，即：HCC直径＜20 mm时其恶性度相对较低，但是肿瘤直径＜20 mm的MVI病人，其预后依然差。

张等[21]将肿瘤包膜按照环绕肿瘤程度完整性分为 5级：80%～100%为 5级，60%～80% 为 4级，40%～60%为3级，20%～40%为2级，＜20%或没有包膜为1级；如果包膜分级＞3，视为肿瘤有包膜。研究显示肿瘤包膜不完整是MVI的危险因素，其随着包膜完整性分级降低，MVI发生率明显升高（P=0.003）。但是Xu等[22]的研究却提示HCC包膜情况与MVI无相关性。Chou等[23]的研究显示肿瘤包膜不完整是MVI的危险因素仅在单因素分析时体现，在多因素回归分析时却不再是MVI的独立危险因素。

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综上所述，MVI是预测HCC术后复发和预后的重要指标，在治疗方案的制定及疗效预测方面有重要价值。然而，在术前准确预测MVI仍然是一个较大的挑战。目前大部分研究为单中心，且多为回顾性研究，各个研究者间观点仍存在一定分歧。因此，原发性HCC的MVI术前准确诊断仍需要更多新技术、大样本、多中心、前瞻性的研究进一步评估。

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