前 言

吲哚类生物碱来源于色氨酸，是迄今为止被发现的数量为生物碱中最多的一类，是一类重要的天然产物。吲哚类生物碱的临床应用十分广泛,其生物学活性多种多样,因其抗肿瘤作疗效明显，使之成为研究者关注的热点[1～3]。吲哚类生物碱大多具有较强的抗肿瘤活性及其他重要的生物活性[4,5]。通过对吲哚生物碱的合成以及相关活性的研究，不仅拓展了此类化合物的化学空间和生物学空间，还可以通过引入药效团来设计和合成一系列活性吲哚生物碱类似物，希望在保持活性和减少毒性的基础上，得到一些具有较好理化性质和代谢稳定性的药物作为先导化合物[6,7]。

菲啶作为重要的杂环骨架结构广泛存在于一些化合物中，由于其显著的生物活性,在医药化学中引起了人们极大的兴趣，如有抗肿瘤作用的石蒜碱，抗细胞毒素、抗菌等作用的白屈菜赤碱都属于菲啶生物碱[8,9]。这个家族中的一些成员还显示出光电特性，并在材料科学领域得到越来越多的关注[10]。因此，将吲哚与菲啶核合并的合成方法在医药化学和材料科学领域中具有重要意义。

因此，一些高效且有选择性的菲啶合成方法被不断提出。合成菲啶衍生物的分子内环化方法中，功能化的邻芳基前体通过C-C或C-N键的形成来构造中心环为较普遍方式。Zhang[11]等人以邻氰基联苯为原料，先合成N-H亚胺化合物，之后以Cu（OAc）2为催化剂，形成C-N键进而环化，从而得到目标产物。此外，由芳烃基的均裂芳香取代反应也是合成芳基序列的有效方法。Candito[12]等人报道了卤代芳烃与N-取代亚胺在Pd（OAc）2催化下发生C-H活化/交叉偶联的反应合成多取代菲啶衍生物。然而，这些方法存在一定的局限性：如反应原料不易获得，反应条件苛刻，步骤较多，收率不高，不具有普遍应用性等。因此,探索高效、简便、条件温和的合成菲啶及其衍生物的新方法仍具有重要的意义。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

丙烯酸甲脂、醋酸铜、醋酸钯、对甲氧基苯甲醛、氰基硼氢化钠、吲哚和丙烯酰氯均为优级纯，N,N-二甲基甲酰胺、氯化钠、乙酸乙酯和甲醇为分析纯。

据北京电视台2014年4月2日报道，北京一名女学生在不幸感染艾滋病后开始了报复男人的行动，在3个多月的时间里，她疯狂与100多名男子发生性关系，导致他们感染了艾滋病。该女学生起初是受害者，她在一家夜店邂逅一位陌生男子，并在没有任何措施的情况下与对方发生了性关系，两个月后发现自己感染了艾滋病，起初想到过自杀，但后来采取此种方式故意传播艾滋病，目前警方已介入调查。这是艾滋病患者或是艾滋病病毒携带者故意传播艾滋病的典型案子之一。

DF-101S集热式恒温磁力搅拌器，JA2003A型电子天平，SolariX7.0T质谱仪、AVANCE1H-NMR。

1.2 合成方法

（1）文中所采用的现代多功能CPTU测试技术是对传统勘察方法的补充，经过本次勘察的实际应用，为路基拼宽设计提供了合理的地质依据，取得了较好的效果。

  

图1 目标化合物的合成路线Fig.1 The synthesis route of the target compound

1.2.1 化合物2的合成

由表1可得，最佳反应时间为16h。

将化合物 4（0.07g，0.20mmol）和吲哚（0.028mg，0.24mmol）溶于10 mL混合溶剂（DMF∶DMSO=9∶1），搅拌，再加入醋酸钯（4.47mg，0.02mmol）和醋酸铜（65.13mg，0.36mmol），70℃反应 16h。反应液用硅胶过滤，用乙酸乙酯把醋酸钯和醋酸铜洗脱掉，得到的溶液进行旋蒸。然后用乙酸乙酯和水萃取3次，再用饱和食盐水洗一次，再浓缩。用硅胶柱层析分离，洗脱溶剂（PE∶EA=20∶1-15∶1-10∶1）。将洗脱剂旋蒸除去，得浓缩样品，再用（PE∶EA=10∶1）进行重结晶。得白色固体，收率67.6%，Rf=0.25。1H NMR（600MHz，CDCl3）δ11.97（s，1H），11.8911.83（m，1H），10.67（s，1H），10.25 10.19（m，1H），9.99（s，3H），9.90 9.83（m，2H），9.77 9.74（m，2H），9.65 9.55（m，1H），9.32 9.26（m，1H），8.10（s，1H），6.24（s，2H），4.66（s，3H），4.25（s，3H）。13CNMR（600 MHz,CDCl3）δ 169.97（s），162.12 161.29（m），158.69（s），142.93（s），140.92（s），137.48（s）,132.05（s），129.73 127.26（m），124.96（s），124.41（s），122.84（s），115.73（s），114.16（s），111.14（s），107.42（s），78.31 74.78（m）,55.20（s）,52.23（s）,46.22（s）。分子式：C29H22N2O4，[M+H+]=463.16与预测相对分子质量462.50一致。证明成功的合成了以吲哚并[3,2-j]菲啶为母核的衍生物。

1.2.4 化合物5的合成

1.2.3 化合物4的合成

圆底反应瓶中加入化合物 3（1.50g，0.01mol），加入5mL二氯甲烷溶解，滴加1.05mL三乙胺，冰浴，搅拌加入0.49mL丙烯酰氯，反应30min。旋蒸除去溶剂，将反应液加入约10mL乙酸乙酯，分别用水、饱和氯化钠溶液萃取，减压旋蒸除去乙酸乙酯。用硅胶柱层析分离，用 （PE∶EA=10∶1～8∶1～5∶1），得到化合物4，黄色固体，Rf=0.20。[M+H+]=352.40，与预测值351.15一致。

将化合物 2（0.10g，0.56mmol）和0.067mL对甲氧基苯甲醛加入15mL甲醇搅拌溶解，滴加0.048mL乙酸,室温反应2h后，转入冰浴中，30min内分两次搅拌加入氰基硼氢化钠（53mg，0.84mmol），室温反应16h。将反应液冷却至室温，旋蒸除去甲醇，加入约10mL乙酸乙酯，分别用水、饱和氯化钠溶液萃取，减压旋蒸除去乙酸乙酯。得化合物3粗品,黄色油状液体，Rf=0.22。[M+H+]=298.28，与预测相对分子质量297.35一致。

1.2.2 化合物3的合成

面对这种情况，他俩毫不犹豫地蹲下身子，两只手齐下，用手指抠土。重新填沟的泥土并不太坚硬，但由于翻填时把地表面的碎石子、碎玻璃等杂物掺入土中，不大一会儿，手指就划破了，渗出了血。划破的指头又搅在湿潮、冰冷的泥土里，十指连心，直痛得额头滴下汗珠。他俩却咬紧牙关，不肯停手，直到找出没有缠绕胶带的管线，把它缠绕好，并经检查合格，方才罢手。

2 结果与讨论

2.1 温度对产物收率的影响

在整个实验过程中，温度对每一步反应都有影响，温度的控制对反应速率和产品收率都有影响，而反应时间也是影响产物收率的重要因素。通过不断的试验探索发现反应温度在70℃，反应时间为16h时，所得产物收率较为理想。合成产物的纯化为合成过程中遇到的主要问题，反应第一步生成的中间产物的纯化为重要步骤。中间产物用水和饱和氯化钠溶液的洗涤，可去掉一部分杂质，未反应的产物也随之洗去，最后一步硅胶柱过滤使得产物纯化，也可以除去副产物，进一步纯化最终产物。实验所选用的原料便宜可得，反应条件温和、易控制，比以往的方法安全可靠，简洁可行。

  

图2 反应温度对化合物5收率的影响Fig.2 The effect of reaction temperature on the yield of compound 5

2.2 反应时间对产物收率的影响

此次实验同样受到反应时间的影响：若反应时间不够，则会导致反应不充分，使化合物5的收率降低，适量的延长反应时间，会使化合物5的收率增大，但若反应时间过长，则会影响整个实验的反应进程，且会浪费资源，因此，对于反应时间的控制同样重要。反应温度应控制在70℃条件下反应，结果如表1所示。

 

表1 反应时间对化合物5收率的影响Table 1 The effect of reaction time on the yield of compound 5

  

时间/h 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2收率/%5 0.6 6 1.4 6 7.6 6 6.4 6 8.4 6 5.7

向圆底烧瓶中加入邻碘苯胺（2.5g，0.01mol）、2mL丙烯酸甲脂、碳酸氢钠（2.38g，0.03mol）和醋酸钯（0.13g，0.0005mol），加入 20.00mL N,N- 二甲基甲酰胺溶解，通入氮气保护，70℃油浴反应16h。将反应液冷却至室温，加入约10mL乙酸乙酯，分别用水、饱和氯化钠溶液萃取，减压旋蒸除去乙酸乙酯。用硅胶柱层析分离 （PE∶EA=8∶1），得到化合物2，黄色油状液体，收率81.3%，Rf=0.27。

如图1为合成路线。

“阿衡你也知道，姨妈家也不富裕，你两个哥哥都在上大学……”姨妈说：“阿衡，女孩子读这么多书也没用，不如早点出去打工吧。”

此次实验中多处需要控制温度，因此，温度的控制是影响此次反应的一个重要因素。固定物料比和反应时间，不同的温度下反应，得化合物5的收率。结果如图2。反应温度低时，达不到活化中间态，反应不彻底，产物收率低，而温度过高则会加剧副反应的发生，不利于后期的分离提取。故反应温度应控制在70℃。

《绿野仙踪》中神魔部分的情节受到《西游记》等神魔小说的影响，我们在许多情节中都可以找出两者之间的联系。比如，《绿野仙踪》第十二回，冷于冰收服袁不邪部分与《西游记》中收服猪八戒的情节有几分类似。《绿野仙踪》第八十七回至九十回讲述的周琏被鱼妖摄走匹配婚姻的故事，与《西游记》中唐僧被摄去强逼着成婚虽结局不同但有着千丝万缕的联系。

2.3 物料比对产物收率的影响

化合物5的收率与化合物4和吲哚加入的比例有关，为保证反应的充分进行，需要对物料比w（吲哚和化合物4的物质的量比值）进行优化。结果如图3所示，随着吲哚加入量的增加，收率也大幅增加，而当w在1.2及以上时，收率基本恒定，因而选择w=1.2为投料比。

“白立方”展示空间彻底摒弃了将艺术史展示为国家成果庆祝史的一部分的传统，是对艺术“本体性”的重视和博物馆“神圣性”的消解，建立了一种人与脱离外界的艺术品的直接对话关系。开启了20世纪美术馆与观众关系的新形态。

  

图3 物料比对产物5收率的影响Fig.3 The effect of molecular ratio on the yield of compound 5

2.4 催化剂用量对产物收率的影响

浪费。

在化合物为4 0.20mmol，物料比w为1.2，醋酸钯0.02mmol，70℃反应16h的反应条件下，催化剂醋酸铜的用量对反应收率的影响结果如图4。当催化剂用量从10%增加到45%时，产物收率明显增加，继续加大至50%，收率基本恒定。因此45%的催化剂用量最为适宜，既能保证高收率，又可以避免

  

图4 催化剂用量对产物5收率的影响Fig.4 The effect of catalyst dosage on the yield of compound 5

3 结论

以邻碘苯胺为起始原料，合成新型吲哚并[3,2-j]菲啶母核，最佳反应条件：反应温度为70℃，反应时间为16h时，物料比为1.2，催化剂用量为45%时，得最佳收率67.6%。该方法反应条件温和,操作简便,收率较好,提供了一种合成吲哚并[3,2-j]菲啶衍生物的新方法。

参考文献:

［1］ 曹静.吲哚类化合物抗肿瘤作用研究进展［J］.齐鲁药事,2006,9（25）:546～547.

［2］ 陈苏婷，尤启冬.吲哚咔唑类化合物及其衍生物的抗肿瘤活性［J］.化学进展,2008,20（2）:368～374.

［3］ 韩爽,李东风,吴从梅,等.吲哚喹唑啉衍生物的合成与表征［J］.化学试剂,2011,33（10）:883～886.

［4］ 闵真立,姜凤超,张奇.3-取代吲哚酮类化合物的合成及抗肿瘤活性［J］.中国药物化学杂志,2005,15（3）:129～132.

［5］ CINELLI M A,NARASIMHA P V,LV P C,et al.Identification,synthesis,and biological evaluation of metabolites of the experimental cancer treatment drugs indotecan（LMP400） and indimitecan （LMP776）and investigation of isomerically hydroxylated indenoquinoline analogues as topoisomerase I poisons［J］.J.Med.Chem.，2012，55（24）：10844～10862.

［6］ 翟帆,麻纪斌,胡碧荣.6-溴-2-溴甲基-5-羟基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯的合成工艺研究［J］.应用化工,2013,42（6）,1068～1074.

［7］ 李铮铮,龙飞飞,施海风,等.5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺研究［J］.应用化工,2014,43（8）：1470～1472.

［8］ ZHU S J,RUCHELMAN A L,ZHOU N,et al.Esters and amides of 2,3-dimethoxy-8,9-methylenedioxybenzo［i］phenanthridine-12-carboxylic acid:Potent cytotoxic and topoisomerase I-targeting agents［J］.J.Bioorg.Med.Chem.，2005,13：6782～6794.

［9］ BONDAREV S L,KNYUKSHTO V N,TIKHOMIROV S A,et al.Picosecond dynamics of singlet excited states of oxotetrahydrobenzo ［c］phenanthridine in protic and aprotic solvents［J］.Opt.Spectrosc.2006,100：386～393.

［10］ INTRIERI D,MARIANI M,CASELLI a,et al.［Ru（TPP）CO］-Catalysed Intramolecular Benzylic C-H Bond Amination,Affording Phenanthridine and Dihydrophenanthridine Derivatives［J］.Chem.Eur.J.2012,18：10487～10490.

［11］ ZHANG L,ANG G Y,CHIBA S.Copper-Catalyzed Synthesis of Phenanthridine Derivatives under an Oxygen Atmosphere Starting from Biaryl-2-carbonitriles and Grignard Reagents［J］.Org.Lett.，2010,12：3682～3685.

［12］ CANDITO D A,LAUTENS M.Palladium-Catalyzed Domino Direct Arylation/N-Arylation:Convenient Synthesis of Phenanthridines［J］.Angew.Chem.Int.Ed.，2009,48：6713～6716.