β2肾上腺素受体激动剂是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的首选药物之一[1]。目前临床应用的抗哮喘药物有茚达特罗、卡莫特罗、LAS100977等，这些药物皆可用关键中间体8-(苄氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹诺酮(Ⅰ)与相应的胺缩合、脱保护基团得到[2-3]。化合物Ⅰ的合成路线有3种[3-12]：1)用8-羟基喹啉与乙酰氯进行酰基化，然后苄基化、氧化、N-O转位反应得到5-乙酰基-8-苄氧基喹诺酮(Ⅴ)，Ⅴ经溴代得到Ⅰ，总收率仅有5.0%[4]。2)8-苄氧基喹诺酮与溴乙酰溴发生酰基化反应得Ⅰ，收率77.7%[5]。该路线涉及的酰化反应选择性较差，副产物较多且不易纯化。3)以8-羟基喹啉为原料，经氧化、转位、Fries重排、苄基化、溴代得到Ⅰ，五步总收率41.3%[6]，所涉及的反应为常规反应，条件温和。本工作参考文献[6]，以8-羟基喹啉-N-氧化物(Ⅱ)为起始原料,研究了千克级Ⅰ的制备工艺，并用IR、1H NMR、LC-MS表征了各步产物的结构，HPLC分析产物的含量。在浆状条件下进行Fries反应，提高了反应速度；用氯化苄替代了溴化苄，降低了成本。改进后的工艺操作简单，无需柱层析，易于进一步放大，四步反应总收率为56.5%，相比文献[6]提高了6%。目标产物合成路线见图1。

1 实 验

1.1 试剂与仪器

8-羟基喹啉-N-氧化物(98%)，南京奥德赛化工有限公司；乙酸酐(99%)，江苏丹化醋酐有限公司；液溴(99.7%)，寿光市荣昌化工有限公司；1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇、氯仿、BF3.Et2O、碳酸钾、无水AlCl3，工业品，市售； KI、乙酰氯，分析纯，上海国药集团化学试剂有限公司。使用前均未做处理。

操！要是真能落洞就好了。管他是兽是神！红琴憋得满脸通红，许久之后呼吸才重新变得均匀，吐气若兰，絮絮的像微风穿过林间。窗外的清风如泣如诉，宛若奏着小夜曲时的和弦。她开始想风影了，算了吧，似乎是命定的，一切都是宿命，自己的青春就像树上的花蕾，开着也就开着，落下也就落下，自己的生命就像流水上的浮叶，漂到哪儿是哪儿。她笑了笑，又叹了口气，声调是幽怨的，既是命运早已经安排好的，那就认命吧。

  

图1 目标产物合成路线

SGWX-4熔点仪，上海精密仪器有限公司； Bruker AVANCE Ⅲ 500 MHz核磁共振仪，瑞士Bruker公司，TMS为内标；TENSOR 37型傅里叶红外光谱仪(KBr压片)，德国Bruker公司。

1260/6230 TOF LC-MS液质联用仪，美国安捷伦公司，ODS-C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)，进样量为10 μL，流动相为甲醇-1%冰乙酸，流速为1 mL/min，柱温30 ℃，8-乙酰氧基喹诺酮、5-乙酰基-8-羟基喹诺酮、8-苄氧基-5-乙酰基喹诺酮和8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)喹诺酮的保留时间分别为：2.988，2.856，3.169和3.122 min。

1.2 8-乙酰氧基喹诺酮(Ⅲ)的合成

你是否知道，最初，其实吕杨的父母并不愿意他转读葡萄酒专业？2003-2004年，面对天体物理这个专业，他曾一度迷茫到想转专业。因为父母不希望他放弃，他又硬着头皮再坚持了一年，结果越发感觉一事无成。失意的他，跟朋友从赌场败北而归，路过尼亚加拉瀑布，他们把车停在高速路边，当时，眼前是大片大片的葡萄园。看着阳光洒落的葡园，从小在新疆长大的他，仿佛又回到了大自然的怀抱，让他感觉舒服和安心，对大自然这样的产物多了几分亲近。

1.3 5-乙酰基-8-羟基喹诺酮(Ⅳ)的合成

在0 ℃，2.5 kg Ⅲ与3.8 kg无水AlCl3和75 g乙酰氯混合在55 kg二氯乙烷中，混合物加热到75～85 ℃反应4 h，减压蒸馏除去70%～80%溶剂，然后快速地加入12 kg水，再用5 kg 30%HCl处理。冷却到10 ℃，搅拌3 h，接着用离心过滤，滤饼用冷水洗涤，接着在80～95 ℃真空下干燥。2.5 kg Ⅳ的粗品溶解在27 kg二氯甲烷中，混合物加热到回流并过滤掉不溶物。滤液冷却到0 ℃，过滤出产品并用二氯甲烷洗涤。母液再与不溶物于30 ℃时混合搅拌12 h，过滤除去不溶物，滤液再冷却，过滤出第二次产物并用二氯甲烷洗涤，合并滤饼，在80 ℃下干燥6 h，得2.4 kg黄绿色固体Ⅳ。纯度96.81%,收率94.7%。m.p.>260℃(变黑分解)。MS，m/z：204.3[M+H]+；1H NMR (500 MHz, DMSO)，δ：11.40 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.75 (d,J=10.0 Hz, 1H), 7.76 (d,J=8.3 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H)。IR，σ/cm-1：3 379，1 663，1 615，1 600，1 560，1 477，1 420，1 256，1 230，837。

1.4 5-乙酰基-8-苄氧基喹诺酮(Ⅴ)的合成

文献[5]报道Ⅳ与溴化苄反应引入苄基保护羟基，由于溴化苄价格贵且腐蚀性大，用氯化苄替代溴化苄。氯化苄的活性比溴化苄低，反应相同时间，收率低。因此加入催化剂KI提高醚化反应速率。碘化钾用量对苄基化反应的影响如表3所示。由表3可见，KI的用量1∶300(摩尔比)时，收率与使用溴化苄相当。

1.5 8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)喹诺酮(Ⅰ)的合成

为了合理控制生活领域碳排放水平的快速增长，加快形成全社会共同参与的低碳社会建设新格局，多个省市因地制宜地推行碳普惠制，逐步构建起涵盖低碳生活的广义碳交易体系。

3.1 kg Ⅴ溶解在42 kg二氯甲烷中，缓慢加入1.8 kg三氟化硼乙醚复合物，加热到30～35 ℃，慢慢滴加1.9 kg液溴和10 kg二氯甲烷的混合物，加完后回流1 h，在2 h内蒸馏出溶剂然后冷却到10～15 ℃。加入碳酸钾水溶液，过滤并用水洗涤，在低于95 ℃下干燥12 h。用12 kg甲醇与氯仿混合溶液(体积比1∶1)搅拌研磨1 h，抽滤，干燥得3.3 kg灰白色粉末Ⅰ。纯度98.40%, 收率84.6%。m.p. 195.7～196.2 ℃，用二氧六环重结晶，熔点提高到201～204 ℃(文献值[10]：203～205 ℃)。MS，m/z：372.0[M+H]+。1H NMR(500 MHz, DMSO)，δ： 11.05 (s, 1H), 8.51 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.36 (ddd, J=20.1, 13.4, 7.9 Hz, 4H), 6.69 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.93 (s, 2H)。IR,σ/cm-1：3 035，1 677，1 655，1 595，1 559，1 499，1 454，1 275，1 228，1 076，850，632。

2 结果与讨论

2.1 物料摩尔比对喹诺酮生成的影响

Ⅲ在无水AlCl3催化下发生Fries重排生成Ⅳ，文献[6]在溶液中进行此反应速度慢。溶剂用量对反应的影响如表2所示。若溶剂用量过多，体系过于分散，有效碰撞的几率减少，反应速度缓慢；若溶剂量太少或者在无溶剂状态下反应，由于AlCl3以及原料均为固体，整个反应体系的传热不好，气体和热量都不易交换出来，体系温度会迅速升高，根据Fries重排的反应机理，高温更有利于生成7-位异构体。由表2可见，Ⅲ与1,2-二氯乙烷用量为1∶45较佳，反应物料形成浆状，该状态下既有利于传热，又有利于体系分散，并且反应速率很快，反应在4 h完成，7-位异构体收率仅有1.7%。Fries重排对位选择性好，未反应的原料和7-位异构体易于在二氯甲烷中用研磨的方法除去。

 

表1 物料摩尔比对收率的影响

  

n(化合物Ⅱ)∶n(乙酸酐)收率，%n(化合物Ⅱ)∶n(乙酸酐)收率，%1∶2．060．71∶8．078．21∶4．073．21∶1077．01∶6．075．7

2.2 溶剂用量反应的影响

Ⅱ和醋酐在回流下，发生N-O转位反应生成8-乙酰氧基喹诺酮(Ⅲ)，该反应使喹啉环转化为喹诺酮，同时又在羟基上引入了乙酰基，为Fries反应提供了重排基团。表1为物料摩尔比对喹诺酮收率的影响。由表1可见，Ⅱ和醋酐摩尔比为1∶8时，Ⅲ的收率达到78.2%，再提高乙酸酐用量，由于Ⅲ在乙酸酐有一定的溶解度，收率反而降低。

2.50 kg Ⅱ与12 kg乙酰酐加到50升搪瓷反应釜中搅拌、加热至122 ℃回流反应4 h后冷却。反应完全后夹套通冷却水降温。物料放入离心机甩干，并用乙酸酐浇洗后再甩干，滤液回收备用，得湿料2.8 kg，在80 ℃下烘干，得2.5 kg白色固体Ⅲ。含量(HPLC)98.5%，收率78.2%，m.p. 243.2～245.0℃(文献值[9]：240～241 ℃)。MS,m/z：204.1[M+H]+；1H NMR (500 MHz, DMSO),δ:11.55 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)。IR,σ/cm-1：3 001，1 769，1 667，1 604，1 474，1 427，1 275，1 246，1 043，790。

 

表2 溶剂用量对Fries反应的影响

  

n(化合物Ⅲ)∶n(二氯乙烷)反应时间/h7⁃位异构体收率，%1∶1012．03．41∶306．82．61∶454．01．71∶505．81．11∶658．50．7

2.3 碘化钾用量对苄基化反应的影响

在-2 ℃，将2.4 kg Ⅳ与2.0 kg碳酸钾和10 g KI混合在20 kg DMF中，在6 h内把1.5 kg氯化苄滴加到反应釜中，混合物在15～20 ℃搅拌直到反应完成，减压蒸出80%的DMF，用2×30 kg的饱和食盐水洗涤。抽滤，滤饼溶于二氯甲烷，无水硫酸镁干燥，硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干得3.1 kg淡黄褐色粉末Ⅴ。纯度97.63%，收率90.1%。m.p.169.8～171.5℃。MS，m/z：294.0[M+H]+；1H NMR (500 Mz, CDCl3)，δ：9.28 (s, 1H), 8.93 (d,J=10.1 Hz, 1H), 7.70(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)。IR,σ/cm-1：3 006，1 656，1 595，1 557，1 500，1 454，1 265，1 234，1 081，806。

 

表3 物料摩尔比对苄基化收率的影响

  

n(KI)∶n(化合物Ⅳ)收率，%n(KI)∶n(化合物Ⅳ)收率，%1∶10092．61∶35086．31∶15091．01∶40083．41∶30090．1

2.4 催化剂BF3/Et2O用量对溴化反应的影响

在无催化剂存在下，Ⅴ与不过量的液溴反应，也生成相当量的二溴代产物。选择在催化剂BF3/Et2O或者溴化吡啶催化，与稍过量的Br2溴化，单溴代产物高。催化剂BF3/Et2O用量对溴化反应的影响如表4所示。由表4可见，当BF3/Et2O与化合物Ⅴ摩尔比为1∶0.8时，目标产物Ⅰ的收率可达80%以上，二溴代物很少。

从短花针茅、阿氏旋花根系及根际土中分离出32株菌株。采用平板对峙法筛选出18个对菌核病有明显拮抗作用的菌株。

 

表4 催化剂用量对溴化反应的影响

  

n(BF3Et2O)∶n(化合物Ⅴ)收率，%二溴代物收率，%1∶1．270．411．41∶1．078．26．81∶0．883．74．31∶0．685．54．01∶0．486．33．7

3 结 论

研究了抗哮喘药物的关键中间体8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)喹诺酮的千克级合成工艺。以8-羟基喹啉-N-氧化物为起始原料，经多步合成反应得到了目标产物，总收率56.5%(以8-羟基喹啉-N-氧化物计)，含量98.4%。该工艺使用价廉易得的原料和溶剂，选用常规催化剂，成本低，操作简便，易于工业化。对基于该中间体的药物制备以及新药研究有较大的参考价值。

参 考 文 献

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[3] Komiyama M, Itoh T, Takeyasu T. Correction to scalable ruthenium-catalyzed asymmetric synthesis of a key intermediate for the β2-adrenergic receptor agonist[J]. Org Process Res Dev, 2016, 20(2): 325-325.

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